Представляют собой гетерогенную группу опухолевых заболеваний системы крови гемобластозов, которые характеризуются первичным поражением костного мозга морфол
|
|
Скачать 187.98 Kb.
|
|
Острые лейкозы представляют собой гетерогенную группу опухолевых заболеваний системы крови - гемобластозов, которые характеризуются первичным поражением костного мозга морфологически незрелыми кроветворными (бластными) клетками с вытеснением нормальных элементов и инфильтрацией бластами различных тканей и органов. Острый лейкоз довольно редкое заболевание и составляет лишь 3% злокачественных опухолей человека. Однако среди гемобластозов он занимает одно из первых мест по частоте встречаемости. Заболеваемость составляет в среднем 5 случаев на 100 000 населения в год. В 75% случаев острый лейкоз диагностируется у взрослых. Дебют этого заболевания может быть острым, однако нередко диагноз устанавливают случайно при профилактических осмотрах или при госпитализации по другой причине. У пожилых пациентов часто на фоне анемизации появляется или усугубляется стенокардия, возникают нарушения ритма сердца, в связи с чем их госпитализируют в кардиологическое отделение. В дебюте острого лейкоза может быть гиперплазия десен, по поводу которой пациенты длительно лечатся у стоматологов. Возможно, и развитие неврологической симптоматики. В связи с вышесказанным изучение этой темы актуально для врачей любой специальности. Патогенез. Острый лейкоз является следствием повреждения (мутации) в генетическом материале стволовой клетки - предшественницы всех ростков гемопоэза. В настоящее время обнаружена взаимосвязь между аберрациями хромосом, наблюдаемыми с большой частотой и постоянством при некоторых формах опухолей у человека, и онкогенными эффектами. Сделаны важные открытия, свидетельствующие о том, что специфические транслокации хромосом могут привести к злокачественному росту в результате активации нормальных клеточных генов. У человека определена хромосомная локализация свыше двух десятков генов, которые можно назвать онкогенами, так как их активация является причиной развития специфических опухолей, связанных с мутациями и перестройками хромосом. Наблюдается четкое совпадение между локализацией онкогенов в хромосомах и точками разрывов хромосом, вовлеченных в перестройки при некоторых типах лейкозов. Хромосомные повреждения гемопоэтических стволовых клеток вызывают клональный рост, означающий, что потомство одной мутировавшей клетки несет в себе все признаки ее мутации. Бластные клетки самовозобновляются, но не дифференцируются до зрелых форм как в норме, что приводит к быстрой замене нормальных гемопоэтических элементов костного мозга. Гемобластозы объединяет ряд общих черт, относящихся к категории первичных механизмов патогенеза:
^ острых лекозов обусловлена замещением нормальной гемопоэтической ткани опухолевыми клетками, что проявляется угнетением трех ростков кроветворения – эритроидного, тромбоцитарного и лейкоцитарного, инфильтрацией бластами различных органов и продукцией различных цитокинов.
увеличение периферических лимфатических узлов, печени, селезенки, гиперплазия десен
Особого внимания заслуживают внекостномозговые проявления острого лейкоза: 1. Нейролейкемия
Отсутствие клинических проявлений нейролейкемии не означает отсутствие лейкозного поражения оболочек. 2. Поражение кожи – лейкемиды - розовые или светло-коричневые уплотнения, возвышающиеся над кожей. 3. Десен – гиперемированы с участками кровоизлияний, нависают над зубами 4. Инфильтрация печени – увеличенная, безболезненная 4. Яичек – увеличение, уплотнение 6.Почек – признаки почечной недостаточности 7.Миокарда – признаки сердечной недостаточности 8.Пневмонит – сухой кашель, повышение температуры, одышка Анамнез. В большинстве случаев конкретная причина возникновения острого лейкоза остается неизвестной. Однако существует несколько предрасполагающих факторов, которые значительно увеличивают риск развития этого заболевания:
В связи с тем, что при мутации стволовой клетки могут повреждаться как миелоидный, так и лимфоидный ростки кроветворения, согласно иммунологической классификации, выделяют: 1. Острые лимфобластные лейкозы: а) В-клеточный б) Т-клеточный в) Недифференцируемый или ни Т, ни В-ОЛЛ 2. Острые нелимфобластные лейкозы, согласно франко-американско-британской (FAB) классификации, делятся на: М0 – острый миелобластный недифференцированный лейкоз М1 – острый миелобластный лейкоз без созревания М2 – острый миелобластный лейкоз с созреванием М3 – острый проимелоцитарный лейкоз М4 – острый миеломонобластный лейкоз М5 – острый монобластный лейкоз М6 – острый эритробластный лейкоз (эритромиелоз) М7 – острый мегакариобластный лейкоз Среднее соотношение миелоидных и лимфоидных лейкозов составляет 6:1. Тем не менее в детском возрасте в 80-90% случаев отмечаются лимфобластные формы, а после 40 лет наблюдается обратное соотношение – у 80% больных выявляется миелоидный вариант заболевания. ^
^
На поверхности и в цитоплазме гемопоэтических клеток определено более 150 специфических белков-антигенов, сгруппированных в так называемые кластеры дифференцировки, к которым созданы моноклональные антитела, что дало возможность с достаточной точностью выявлять их на поверхности или внутри клеток. Следовательно, иммунологическая диагностика гемобластозов заключается в подробном изучении антигенов мембраны и цитоплазмы злокачественных клеток. При этом проводится сопоставление иммунофенотипа (т.е. набора маркеров) клеток гемопоэтической опухоли с иммунофенотипом клеток нормальной кроветворной ткани. К задачам иммунофенотипирования можно отнести:
Бластные клетки считаются позитивными по экспрессии того или иного антигена, если 20% и более из них экспрессируют его.
Данные этого исследования позволяют уточнить вариант заболевания, проводить динамическое наблюдение за больным в период ремиссии или рецидива, оценивать прогноз. Как указано в практических рекомендациях Комитета по острым лейкозам США «цитогенетическое исследование обязательно следует проводить у всех первичных больных острыми лейкозами». Практически у 90% больных находят генетические поломки, характеризующиеся различными дефектами хромосом (транслокации, делеции, инверсии и т.д.). Например, инверсия 16 хромосомы часто определяется у больных миеломонобластным лейкозом с высокой эозинофилией костного мозга, транслокация (15;17) – типичный маркер острого промиелоцитарного лейкоза, транслокация (8;21) отмечается у 40% больных с М2-вариантом ОМЛ. Три описанные транслокации характеризуют группу благопрятного прогноза при ОМЛ, причем для ОМЛ с этими транслокациями созданы программы дифференцированного лечения, которые позволяют более чем 70% больным, у которых достигнута полная ремиссия, длительное время прожить без признаков рецидива. Клоны клеток с анеуплоидным числом хромосом исчезают во время ремиссии и вновь появляются при рецидиве. Иногда в период обострения присоединяются дополнительные нарушения кариотипа. Прогностически крайне неблагоприятным является наличие t (9;22), т.е. обнаружение филадельфийской хромосомы при остром лимфобластном лейкозе. Клинически иногда трудно установить, идет ли речь о хроническом миелолейкозе, дебютировавшем с лимфоидного варианта бластного криза, или об ОЛЛ. Однако, если удается добиться ремиссии, диагностические трудности исчезают, так как при ХМЛ филадельфийская хромосома продолжает определяться практически во всех клетках костного мозга в любой фазе болезни, включая ремиссию бластного криза, в то время как при ОЛЛ костный мозг даже до начала лечения, обычно содержит какое-то количество клеток без этой хромосомы, а наступление ремиссии сопровождается уменьшением или полным исчезновением клона этих клеток.
^ проста, поскольку, если в костном мозге обнаруживается более 30% бластов – диагноз очевиден. В случае наличие менее 30% бластов проводят весь спектр вышеперечисленных иследований для установления диагноза. ^ Острый плазмобластный лейкоз Представляет собой редкое заболевание и чаще всего диагностируется в качестве последнего этапа опухолевой прогрессии у больных множественной миеломой. В костном мозге определяется большое количество плазмобластов и уродливых плазматических клеток ^ Встречается в 10% случаев миелоидных лейкозов. Для него характерна особая морфология бластных клеток, содержащих обильную крупную зернистость, тяжелый геморрагический синдром и быстрота течения. Название промиелоцитарный лейкоз получил из-за внешнего сходства опухолевых клеток с промиелоцитами. Именно с промиелоцитарным лейкозом связано одно из самых принципиальных и значительных открытий в области биологии лейкозов в последние 10 лет: обнаружение эффекта дифференцировки бластных клеток промиелоцитарного лейкоза под воздействием дериватов ретиноевой кислоты – 13-цис-ретиноевой, полностью трансретиноевой (ATRA), 9-цис ретиноевой кислот. Было доказано, что без химиотерапии, только при использовании ATRA достигается полная ремиссия, быстро купируются геморрагический и ДВС-синдром. ^ В анамнезе больных этих лейкозом нередко лучевая или химиотерапия: эта форма острого лейкоза чаще других описывается в качестве вторичного у лиц, больных лимфогранулематозом, миеломной болезнью, эритремией. В отличие от предыдущих форм острого лейкоза, где диагностика основывается на обнаружении в пунктате костного мозга атипических бластных клеток, при остром эритромиелозе пунктат часто сам по себе становится загадкой. Для этого заболевания характерно резкое увеличение содержания клеток красного ряда в костном мозге. Такая картина встречается при гемолитических и В-12-дефицитной анемии, при неэффективном эритропоэзе любой природы (т.е. гемолизе эритрокариоцитов). В отличие от других форм острого лейкоза, при остром эритромиелозе дифференцировка опухолевых клеток красного ряда происходит нередко до стадии полихроматофильных и оксифильных эритрокариоцитов или до эритроцитов. Однако наряду с клетками красного ряда, иногда атипичными, многоядерными, в костном мозге, а позже и в крови появляются бластные элементы. Если наблюдается выраженное угнетение нормальных ростков кроветворения, а в костном мозге – обилие уродливых эритрокариоцитов и много атипичных недифференцированных бластных клеток или миелобластов, то диагноз острого эритромиелоза становится очевидным. Исследование хромосомного аппарата клеток костного мозга может оказать существенную помощь в диагностике эритромиелоза: при обнаружении в клетках красного ряда анеуплоидного клона. Цитохимической особенностью эритромиелоза служит PAS-положительная субстанция в цитоплазме ядросодержащих клеток красного ряда, в частности эритрокариоцитов, хотя этот признак неспецифичен для лейкозного процесса. ^ В крови и костном мозге при этой форме часто встречаются уродливые мегакариоциты, осколки ядер мегакариоцитов и скопления тромбоцитов. Уровень тромбоцитов, как правило, превышает нормальный. Клиническая картина этого лейкоза большей частью лишена специфических особенностей, однако в ряде случаев острый мегакариобластный лейкоз может иметь клинико-гематологическую картину острого малопроцентного лейкоза, а по гистологии костного мозга – картину миелофиброза. Лечение Никогда не следует начинать лечения до окончательного установления диагноза, в т.ч. его морфологического подтипа. Основными целями лечения ОЛ являются эрадикация лейкемического клона, восстановление нормального кроветворения и в результате этого достижение длительной безрецидивной выживаемости больных. Это достигается за счет использования миелотоксических противоопухолевых препаратов, которые быстро уменьшают объем опухолевой массы, вызывая глубокую аплазию костного мозга. Именно в период аплазии возникает так называемое состояние клональной конкуренции, когда пролиферативное преимущество получают клетки нормального кроветворного клона, которые и репопулируют костный мозг, восстанавливая здоровое поликлональное кроветворение. Основополагающими принципами химиотерапии злокачественных опухолей человека, в т.ч. и острых лейкозов являются:
Как в эксперименте, так и в клинической практике было доказано, что снижение дозы препаратов на 20% в программах химиотерапии ведет к уменьшению эффективности лечения на 50%. Известно также, что увеличение дозы в 2 раза при лечении опухолей с высокой фракцией роста сопровождается 10-кратным увеличением количества погибающих опухолевых клеток. Использование сочетаний цитостатических препаратов еще более повышает процент гибели опухолевых клеток. В связи с этим в настоящее время принцип дозы-интенсивности дополнен таким понятием, как «суммация интенсивности дозы», что отражает влияние множества эффективных и дозоадекватных воздействий на исход терапии злокачественных опухолей.
Современная химиотерапия острых лейкозов создавалась эмпирическим путем, по мере появления новых цитостатических препаратов и исследования эффективности их сочетаний, а также основываясь на законах, разработанных на экспериментальных моделях. - Во-первых, мышиная модель лейкоза, позволила найти закономерность между временными интервалами, способом введения цитостатических препаратов и появлением клонов лейкемических клеток, устойчивых к воздействиям данных препаратов. Иными словами, было доказано, что вероятность появления резистентности опухолевых клеток повышается при длительном применении лекарственных средств в низких концентрациях и может быть снижена, если повторно использовать импульсные более высокодозные программы. - Во-вторых, появление устойчивости к химиотерапевтическим воздействиям напрямую связано с объемом опухолевой массы. Следовательно, инициальное химиотерапевтическое воздействие должно быть достаточно мощным, чтобы максимально уменьшить объем опухолевой массы, и заключаться в применении различных по механизму действия лекарственных препаратов с целью влияния на различные по чувствительности лейкемические клетки.
При всех ОЛ существует несколько этапов терапии: - индукция ремиссии – период начального лечения, целями которого являются максимально быстрое и существенное сокращение опухолевой массы и достижение полной ремисии. - консолидация ремиссии – закрепление достигнутого противоопухолевого эффекта. В настоящее время в большинстве случаев консолидация является наиболее агрессивным и высокодозным этапом при лечении ОЛ. Задачей этого периода является по возможности еще большее уменьшение числа остающихся после индукции лейкемических клеток. - поддерживающая терапия - использование полноценной вспомогательной терапии, а именно профилактику осложнений и их лечение. К основным профилактическим мерам относят:
Лечение осложнений, возникающих в период миелотоксической депрессии кроветворения, требует гораздо больше затрат, нежели их профилактика. К наиболее опасным осложнениям у 80-90% пациентов относятся различной тяжести инфекции. Главный принцип лечения всех инфекций – эмпирическая поэтапная антибиотикотерапия с обязательным предварительным бактериологическим исследованием для дальнейшего изменения спектра используемых антибиотиков в соответствии с результатами посева. В качестве вспомогательных средств в начале 90-х годов в исследовательские программы химиотерапии острых лейкозов стали включать ростовые гемопоэтические факторы. Доказано, что применение этих факторов никоим образом не влияет на пролиферацию лейкемических клеток (показатели безрецидивной выживаемости и продолжительности полной ремиссии не ухудшаются). Кроме того, они существенно сокращают период миелотоксического агранулоцитоза, что в свою очередь приводит к уменьшению числа инфекционных осложнений, а также количества дней применения антибиотиков и противогрибковых средств. Помимо этого ростовые гемопоэтические факторы применяют в качестве прайминга – усиления чувствительности лейкемических клеток к последующему цитостатическому воздействию.
Геморрагический синдром представлял угрозу лишь на первых этапах химиотерапии ОЛ. С появлением заместительной терапии тромбоцитами он занимает скромное место (10-15%) в перечне наиболее тяжелых осложнений.
Этот этап охватывает все периоды программного лечения – индукцию ремиссии, консолидацию и поддерживающее лечение. В период индукции выполняют контрольно-диагностическую пункцию с введением одного или двух препаратов, а затем профилактически вводят интратекально три цитостатических препарата 1-2 раза в неделю. При лечении нейролейкемии цитостатические препарата вводят до достижения нормализации показателей ликвора и получения минимум трех нормальных люмбальных пункций. Обязательным этапом лечения является облучение головы, которое выполняется в дозе 2400 рад уже после достижения нормальных показателе ликвора.
Лечение должно приводить к развитию полной клинико-гематологической ремиссии:
Неполная клинико-гематологическая ремиссия
Если у больного после двух курсов индукционной терапии ремиссия не достигнута, то констатируется резистентная форма ОЛ. Различают резистентность первичную и вторичную. Первичная – это отсутствие ремиссии после первичного адекватного цитостатического воздействия или ранний рецидив в течение 6 месяцев с момента достижения первой ремиссии. ^
В зависимости от механизма развития различают резистентность лекарственную – обусловленную изменением метаболизма цитостатиков, цитокинетическую – обусловленную пролиферативными характеристиками лейкемических клеток: временем их деления или продолжительностью клеточного цикла, и фармакокинетическую – естественные барьеры (гематоэнцефалический), куда не проникают цитостатикки, резистентность. При помощи цитогенетического метода можно отслеживать в динамике судьбу лейкемического клона. В связи с этим появились понятия минимальная остаточная, или резидуальная, болезнь, «клональная ремиссия» и «молекулярная ремиссия». ^ принято называть остаточную популяцию лейкемических клеток, которая может быть выявлена лишь с помощью новых высокочувствительных методов (молекулярная диагностика, цитогенетика и др.) при условии, что при световой микроскопии в костном мозге у пациента определяется не более 5% бластных клеток при нормальных показателях периферической крови и отсутствуют экстрамедуллярные очаги. По данным современных исследований в большинстве случаев, когда в период ремиссии острого лейкоза удается обнаружить в костном мозге минимальную популяцию лейкемических клеток – минимальную резидуальную болезнь, наступает рецидив болезни. Рецидив острого лейкоза принципиально отличается от дебюта заболевания и должен рассматриваться как появление и пролиферация нового, чаще всего устойчивого к проводимой терапии клона лейкемических клеток, т.е. вследствие опухолевой прогрессии развивается вторичная резистентность. Если констатирован изолированный внекостномозговой рецидив, то кроме локальной терапии (лечение нейролейкемии, облучние яичка и т.д.), обязательно проведение системной индукционной терапии. ^ Противоречивой и до сих пор нерешенной остается проблема использования трансплантации костного мозга у больных острым лимфобластным лейкозом. Трансплантация аллогенного костного мозга может быть однозначна рекомендована больным ОЛЛ при второй и более поздней ремиссии, а также при первой ремиссии из группы с плохим прогнозом. Аутологичная трансплантация может рассматриваться в качестве целесообразного терапевтического подхода лишь при второй и более поздней ремиссии. Больным ОМЛ из группы стандартного риска может быть рекомендовано проведение аллогенной трансплантации. Однозначных рекомендаций по выполнению аутологичной трансплантации у больных ОМЛ в первой ремиссии быть не может. Только при условии минимальной летальности (не более 8-10%) вследствие самой трансплантации аутологичная ТКМ может быть включена в программы лечения ОМЛ. Для группы ОМЛ с неблагоприятным прогнозом выполнение трансплантации не улучшает результаты лечения. Данную процедуру следует выполнять в специализированных центарх, в которых выполняется не менее 10 аллогенных и 10 аутологичных ТКМ в год. Это условие представляется важным, иначе леталльность при осложнениях самой процедуры будет слишком высока, что скажется на общей выживаемости больных. ^ Положение о прогностических факторах при острых лейкозах было разработано сравнительно недавно – с момента появления адекватной химиотерапии, так как только при использовании стандартных программ можно выявить больных с определенными характеристиками заболевания, у которых удается или не удается добиться эффекта.
В зависимости от наличия или отсутствия неблагоприятных прогностических факторов все пациенты делятся на две группы: стандартного риска и высокого риска. Это необходимо для назначения дифференцированного лечения. |
Ваша оценка этого документа будет первой.
Ваша оценка:
Похожие:
База данных защищена авторским правом ©MedZnate 2000-2016
allo, dekanat, ansya, kenam
обратиться к администрации | правообладателям | пользователям
allo, dekanat, ansya, kenam
обратиться к администрации | правообладателям | пользователям