Генетический мониторинг таргетной терапии хронического миелоидного лейкоза 03. 00. 15 генетика 14. 00. 29 гематология и переливание крови
|
|
Скачать 0.68 Mb.
|
|
Фармакокинетический мониторинг терапии ХМЛ Алгоритм мониторинга терапии ХМЛ ингибиторами тирозинкиназ. Работы, опубликованные по теме диссертации Список сокращений |
^ В связи с тем, что терапевтический уровень концентрации иматиниба может оказывать влияние на достижение цитогенетического и молекулярного ответа, было предпринято исследование концентрации иматиниба у 188 пациентов с ХМЛ из 298. Концентрация препарата в плазме крови измерялась у всех пациентов, давших информированное согласие на проведение этого исследования. Из исследования были исключены 9 (4,8%) пациентов с ХМЛ, у которых выявлено нарушение режима приема препарата. У этих больных ХМЛ концентрация иматиниба в плазме составила 0-197 нг/мл, что в соответствии с данными I фазы клинических испытаний свидетельствует о нарушении режима приема препарата по меньшей мере в течение нескольких дней. В исследовании определялась остаточная концентрация иматиниба в плазме через 24±3 часа после последнего приема (Сtrough ), то есть перед очередным приемом иматиниба. В связи с этим из исследования исключены пациенты, принявшие иматиниб менее чем за 21 час и более чем за 27 часов до забора образцов крови. В результате анализировались фармакокинетические данные, полученные для 76 пациентов с ХМЛ. Результаты измерения концентрации иматиниба в плазме крови были разбиты на квартили. Вероятность достижения БЦГО и ПЦГО оценивалась в зависимости от отношения пациента к 1 квартилю (25% пациентов с минимальной концентрацией иматиниба) или 4 квартилю(25% пациентов с максимальной концентрацией иматиниба). Анализ вероятности достижения БЦГО и ПЦГО не выявил статистически достоверных различий между уровнем достижения БЦГО и ПЦГО у пациентов с низкой (1 квартиль) и высокой (4 квартиль) концентрацией иматиниба в плазме (р=0,43719 и p=0,71240). В исследование влияния концентрации иматиниба в плазме на достижение БМО были включены 49 пациентов. Все пациенты находились в хронической фазе заболевания и получали терапию иматинибом в дозе 400 мг/сутки в течение 18–36 месяцев. Среди 49 пациентов, получавших терапию иматинибом в дозе 400 мг/сутки в течение 18-36 месяцев и включенных в наше исследование, 18 больных ХМЛ (36,7%) достигли большого молекулярного ответа (Δ lg BCR-ABL > 3) и 31 пациент с ХМЛ (63,3%) не достиг большого молекулярного ответа (Δ lg BCR-ABL < 3). В группе пациентов с ХМЛ (n=18), достигших большого молекулярного ответа, средний возраст составил 54 года, соотношение мужчин и женщин 8/10, средняя длительность терапии иматинибом – 29 месяцев. Среднее значение Сmin иматиниба в плазме крови в этой группе пациентов составило 1729,2 ± 215,0 нг/мл, медиана - 1558,5 нг/мл, минимальное значение – 447,0 нг/мл, максимальное значение – 3394,0 нг/мл. Отмечена значительная вариабельность данного показателя, поскольку стандартное отклонение (s) в этой группе пациентов составило 916,2. В группе пациентов с ХМЛ (n=31), не достигших большого молекулярно ответа, средний возраст составил 51 год, соотношение мужчин и женщин – 16/15, средняя длительность терапии иматинибом – 24 месяца. Среднее значение Сmin в плазме крови в этой группе пациентов составило 962,1 ± 77,2 нг/мл, медиана - 922,0 нг/мл, минимальное значение – 263,0 нг/мл, максимальное значение – 2472,0 нг/мл. В этой группе пациентов также выявлена значительная вариабельность Сmin – стандартное отклонение (s) составило 430,1. Проведенный статистический анализ с использованием критерия Манна-Уитни (U – тест) показал, что между группами пациентов с ХМЛ, достигших большого молекулярного ответа и не достигших его, средние значения Сmin иматиниба в плазме различаются статистически достоверно (р=0,0007). Использование критерия Спирмена показало, что уровень экспрессии гена BCR-ABL, а следовательно и объем опухолевого клона клеток, коррелирует с уровнем Сmin иматиниба (выявлена отрицательная корреляционная связь r=-0,4) c достоверностью р=0,006. Распределение этих же групп пациентов по квартилям в зависимости от Сtrough иматиниба показало, что 75% больных ХМЛ с молекулярной ремиссией имели концентрацию иматиниба выше 992 нг/мл (рис.12).  Рис.12. Дисперсия медианы значения Сtrough иматиниба у больных ХМЛ с большим молекулярным ответом (БМО) и без большого молекулярного ответа (нет БМО). По оси ординат - Сtrough иматиниба в нг/мл. Горизонтальные линии внутри прямоугольников соответствуют медиане Сtrough иматиниба в каждой группе. Верхняя и нижняя границы прямоугольников соответствуют третьему и первому квартилям Сtrough иматиниба, а горизонтальные линии на концах пунктирных линий – минимальное и максимальное значения Сtrough иматиниба в каждой группе. В нашей работе впервые было выполнено исследование концентрации иматиниба в межклеточной жидкости костного мозга, полученного в результате стернальной пункции у пациентов с ХМЛ. Измерение концентрации иматиниба в костном мозге с одновременным определением концентрации препарата в плазме крови выполнено у 144 пациентов с ХМЛ. Концентрация препарата в костном мозге была выше в среднем в 1, 4 раза, чем в плазме. Медиана отношения концентрации иматиниба в костном мозге к концентрации иматиниба в плазме составила 1,4 (минимум – 0,5, максимум – 3,6). Корреляционный анализ выявил связь умеренной силы (r=0,6464, p=0,0000) между концентрацией препарата в плазме и костном мозге (рис.13)  Рис. 13. Корреляционная связь концентрации иматиниба в плазме и межклеточной жидкости костного мозга. Так же, как и в случае с анализом влияния концентрации иматиниба в плазме, нами не обнаружено статистически достоверной разницы вероятности достижения БЦГО и ПЦГО в зависимости от концентрации иматиниба в костном мозге (р=0,67321 и р=0,76678 соответственно). Таким образом, достижение терапевтической концентрации иматиниба в плазме крови является вариабельным показателем. Однако у пациентов с ХМЛ, достигших большого молекулярного ответа, концентрация иматиниба в плазме значительно выше, чем у больных ХМЛ, не достигших большого молекулярного ответа на терапии иматинибом в дозе 400 мг/сутки. Для пациентов с ХМЛ с низким уровнем иматиниба в плазме крови, получавших иматиниб в дозе 400 мг/сутки и не достигших в рекомендованные ELN сроки большого молекулярного ответа, может быть рекомендовано повышение суточной дозы иматиниба до 600-800 мг. Концентрация иматиниба в плазме коррелирует с концентрацией препарата в межклеточной жидкости костного мозга. Концентрация иматиниба в костном мозге незначительно зависит от “разбавленности” костного мозга периферической кровью и может быть в дальнейшем использована для анализа эффективности терапии иматинибом. ^ Анализ впечатляющих результатов терапии иматинибом с одной стороны, как и понимание механизмов резистентности к иматинибу и путей ее преодоления с другой стороны, являются основой для разработки принципов эффективного применения ингибиторов тирозинкиназ второго поколения и других таргетных препаратов в гематологии и онкологии. В связи с этим, актуальна разработка четких методических подходов к мониторингу терапии ХМЛ и, как следствие, изменения тактики терапии ХМЛ. В нашем исследовании выявлена высокая эффективность стандартного цитогенетического исследования, молекулярно-цитогенетического и молекулярного исследований для генетической диагностики ХМЛ. Однако, алгоритм мониторинга терапии ХМЛ ингибиторами тирозикиназ (рис.14) до достижения полного ЦГО непременно должен включать СЦИ. Использование молекулярно-генетического мониторинга до достижения полного цитогенетического ответа сомнительно, поскольку динамика снижения экспрессии гена BCR-ABL не всегда отражает в полной мере редукцию клона опухолевых клеток. Напротив, после достижения полного ЦГО молекулярно-генетический метод является единственно возможным и довольно чувствительным подходом для оценки минимальной остаточной болезни.  Рис.14. Алгоритм генетического мониторинга терапии ХМЛ При отсутствии ответа на проводимую терапию или утрате достигнутого ответа необходимо проведение цитогенетического мониторинга с целью поиска клонов Ph-позитивных клеток с дополнительными хромосомными аномалиями. Появление таких клонов является неблагоприятным фактором, достоверно снижающим вероятность достижения цитогенетического и молекулярного ответов на проводимую терапию. Проведение фармакокинетического мониторинга необходимо прежде всего для исследования соблюдения пациентом режима приема препарата. Низкая концентрация иматиниба или его отсутствие в плазме и костном мозге свидетельствуют о перерывах в терапии, значительно снижающих вероятность достижения ответа на лечение. Кроме того, концентрация иматиниба в плазме более 1000 нг/мл необходима для достижения большого молекулярного ответа. Также в случаях резистентности к ингибиторам тирозинкиназ показано исследование мутационного статуса в гене BCR-ABL, поскольку мутации в нем приводят как к первичной, так и вторичной резистентности к терапии ингибиторами тирозинкиназ. Выявленные изменения являются основанием для изменения тактики терапии пациентов с ХМЛ: повышение дозы препарата первой линии – иматиниба, переход на терапию ингибиторами тирозинкиназ второй линии, перевод пациента на программу трансплантации костного мозга. В нашем исследовании проанализировано несколько генетических факторов, обусловливающих эффективность терапии иматинибом. На основании известных на момент обследования клинико-генетических параметров нами была предпринята попытка прогнозирования важнейшего критерия эффективности терапии иматинибом и другими ингибиторами тирозинкиназ – цитогенетического ответа методом множественной линейной регрессии. Из массива данных были выделены сведения о пациентах, результаты лечения которых были прослежены не менее 24 месяцев. Эта когорта больных была разделена на 2 группы: обучающую и контрольную. Имеющийся массив данных позволил провести корреляционный и регрессионный анализы, на основе которых сделана попытка прогнозирования цитогенетического ответа через заданный (с интервалом 6 месяцев) промежуток времени. Анализ выявленных корреляций позволил выделить показатели, связанные хотя бы умеренной силы связью. Таким образом, линейное регрессионное уравнение, позволяющее прогнозировать вариант цитогенетического ответа через 24 месяца терапии иматинибом имеет вид: Y = - 0,52 +0,198 x A + 0,640 x B + 0,855 x C – 0,176 x D Где Y – прогнозируемый вариант через 24 месяца терапии иматинибом (0- ПЦГО, 1- БЦГО, 2-МЦГО, 3-МинЦГО, 4 – нет ЦГО) А – цитогенетический ответ после 6 месяцев терапии (0- ПЦГО, 1- БЦГО, 2-МЦГО, 3-МинЦГО, 4 – нет ЦГО) В – цитогенетический ответ после 12 месяцев терапии (0- ПЦГО, 1- БЦГО, 2-МЦГО, 3-МинЦГО, 4 – нет ЦГО) С – наличие дополнительных хромосомных аномалий (1- нет ДХА, 2 – есть ДХА) D - наличие мутаций гена BCR-ABL(1-нет мутаций, 2-есть мутации) Проверка регрессионного уравнения показала 80% вероятность совпадения результатов. Графическое представление соответствия прогнозируемых и фактических данных в обучающей группе приведено ниже Очевидно, что линейная модель не является идеальной, однако она дает возможность выделить группу пациентов, требующих мониторирования и, возможно, изменения тактики терапии. Регрессионное уравнение в виде удобного для использования интерфейса размещено в сети Интернет на сайте http://www.ortho-dove.com/cytgen/. ВЫВОДЫ 1. Цитогенетические и FISH исследования показали высокую эффективность терапии иматинибом в изученной когорте пациентов с ХМЛ: при медиане терапии 24 месяца 66,1% пациентов, получавших терапию иматинибом 6 и более месяцев, достигли большого ЦГО, 59,7% больных ХМЛ, находившихся на терапии иматинибом 12 и более месяцев, достигли полного ЦГО. 2. Эффективность стандартного цитогенетического исследования кариотипа костного мозга на этапе цитогенетической диагностики ХМЛ составила 91,9%. Дополнительные хромосомные аномалии, выявляемые в Ph-позитивных клетках костного мозга при диагностическом цитогенетическом исследовании, не влияют на вероятность достижения большого ЦГО, полного ЦГО и большого МО. 3. Дополнительные хромосомные аномалии, обнаруживаемые в Ph-позитивных клетках костного мозга на фоне терапии иматинибом, обладают статистически достоверным неблагоприятным прогностическим влиянием на достижение большого ЦГО, полного ЦГО и большого МО. Дополнительные хромосомные аномалии, обнаруживаемые в Ph-негативных клетках, не обладают аналогичным прогностическим значением 4. Наиболее частой дополнительной хромосомной аномалией в Ph-позитивных клетках является дополнительная Ph-хромосома. В случае отсутствия дополнительной Ph-хромосомы при стандартном цитогенетическом исследовании у пациентов с резистентностью к иматинибу необходимо проведение FISH исследований с ДНК зондом к слитному гену BCR-ABL для выявления малопроцентных клонов опухолевых клеток с дупликацией Ph-хромосомы. 5. Результаты молекулярно-генетических исследований методом ПЦР в режиме реального времени, выполняемых в процессе мониторинга терапии ХМЛ, достоверно коррелируют с результатами стандартных цитогенетических исследований. Проведение молекулярно-генетического мониторинга уровня экспрессии гена BCR-ABL наиболее оправдано у пациентов с полным ЦГО, когда Ph-хромосома не обнаруживается стандартным цитогенетическим методом. 6. Наибольшей информативностью обладает оценка минимальной остаточной болезни, определяемая как снижение десятичного логарифма экспрессии гена BCR-ABL относительно базового уровня экспрессии, рассчитанного для 30 впервые диагностированных пациентов с ХМЛ. Наличие данных об уровне экспрессии гена BCR-ABL до начала терапии иматинибом не является необходимым для оценки редукции опухолевого клона. 7. Мутации гена BCR-ABL, обусловливающие резистентность к проводимой терапии иматинибом, обнаружены в 25,0% случаев рефрактерности к проводимой терапии. Появление мутаций в гене BCR-ABL обладает неблагоприятным прогностическим влиянием на достижение большого ЦГО, полного ЦГО и большого МО. 8. Концентрация иматиниба в межклеточной жидкости костного мозга коррелирует с концентрацией препарата в плазме крови – соотношение этих двух показателей в среднем 1,5:1. 9. Уровень концентрации иматиниба прямо коррелирует с вероятностью достижения большого МО и не коррелирует с вероятностью достижения большого и полного ЦГО. Практические рекомендации 1. Для оптимизации терапии ХМЛ ингибиторами тирозинкиназ предложен алгоритм мониторинга эффективности терапии в зависимости от выявляемых цитогенетических, молекулярно-генетических и фармакокинетических факторов. 2. Проведение молекулярно-генетического мониторинга терапии ХМЛ методом ПЦР в реальном времени целесообразно после достижения полного цитогенетического ответа. 3. Исследование рефрактерности к терапии ингибиторами тирозинкиназ должно включать молекулярно-цитогенетический анализ для выявления низкоуровневых клонов клеток с амплификацией гена BCR-ABL 4. Выявление клонов Ph-позитивных клеток с дополнительными хромосомными аномалиями и мутациями гена BCR-ABL является фактором неблагоприятным прогноза цитогенетического и молекулярного ответов на лечение и предполагает изменения тактики терапии ХМЛ. 5. Фармакокинетический мониторинг необходимо проводить у резистентных к иматинибу больных ХМЛ для оценки соблюдения пациентом режима приема препарата и коррекции дозы иматиниба при отсутствии большого молекулярного ответа. ^ 1. Kutsev, S.I. Our experience with FISH and conventional cytogenetics in oncohematology/ S.I. Kutsev, Y.A.Boumber, L.I. Petrenko, N.M. Moussonova// Cytogenetics and Cell Genetics. – 1999. – V.85, № 1-2. – P. 77. 2. Бурнашева, Е.В.Особенности нарушения функции тромбоцитов у больных с хроническими лейкозами / Е.В.Бурнашева, С.И. Куцев, Н.П.Плескачева, В.С.Отливщикова, Ю.В. Шатохин // Материалы I cъезда терапевтов Юга России. – Ростов-на-Дону, 2000. – С. 49-50. 3. Шатохин, Ю.В. Цитохимическая характеристика клеток грануляторного ряда костного мозга у пациентов, страдающих миелопролиферативными заболеваниями / Ю.В.Шатохин, С.И. Куцев, В.С. Отливщикова // III Научная сессия Ростовского государственного медицинского университета. – Ростов-на-Дону, 2000. – С. 265-266. 4. Куцев, С.И. Мультиплексная флуоресцентная in situ гибридизация хромосом (mFISH) в анализе хромосомных аберраций при онкогематологических заболеваниях /С.И.Куцев, В.Н.Чернышов, Н.М.Мусонова, Ю.В. Шатохин, Л.И. Петренко // Детская онкология. – 2001, №1. – C.112-113. 5. Koutsev, S.I. Fluorescence in situ hybridization (FISH) in the diagnosis and follow up of chronic myeloid leukaemia / S.I. Koutsev, Y.V. Shatokhin, N.M.Moussonova // The Hematology Journal. – 2001. – V.1, Suppl.1. – P. 230. 6. Куцев, С.И. Флуоресцентная in situ гибридизация хромосом (FISH) в диагностике и определении эффективности терапии альфа-интерфероном хронического миелолейкоза / С.И.Куцев, Ю.В.Шатохин // Материалы симпозиума “Биологические основы терапии онкогематологических заболеваний”. – Москва, 2001. – С.15-16. 7. Бурнашева, Е.В. Роль гливека в лечении хронического миелолейкоза, влияние на функциональные показатели мегакариоцитов костного мозга и тромбоцитов периферической крови / Е.В. Бурнашева, Ю.В. Шатохин, Г.Ю.Нагорная, С.И. Куцев, В.С.Отливщикова, Н.П. Плескачева // Труды IV научной сессии Ростовского государственного медицинского университета. – Ростов-на-Дону, 2004. – C. 243-245. 8. Шатохин, Ю.В. Современные медицинские технологии в диагностике, прогнозировании и оптимизации терапии опухолевых заболеваний кроветворной системы / Ю.В.Шатохин, С.И. Куцев, Л.П. Высоковская, Е.В. Полевиченко, Л.П. Сизякина // Труды IV научной сессии Ростовского государственного медицинского университета. – Ростов-на-Дону, 2004. – C. 19-20. 9. Шатохин, Ю.В. Хронический миелолейкоз / Ю.В.Шатохин, С.И. Куцев, Е.В. Бурнашева, В.С. Отливщикова, О.Н. Шатохина // Современные достижения генетических исследований: клинические аспекты: Cб. научных трудов под ред. Чернышова В.Н., Куцева С.И., Вып.2. – Ростов-на-Дону, 2004. – С. 175-180. 10. Kutsev, S.I. Quantitative Fluorescent in Situ Hybridization of Chromosomes / S.I. Kutsev, S.V. Mordanov // Medizinische Genetik. – 2004. – V.16, №1. – P. 106. 11. Ворсанова, С.Г. Онкоцитогенетика / С.Г. Ворсанова, Ю.Б. Юров, В.Н. Чернышов, И.Ю. Юров, С.И. Куцев //Глава из учебного пособия Ворсанова С.Г., Юров Ю.Б., Чернышов В.Н. “Медицинская цитогенетика” – М., Медпрактика-М, 2006. – С. 148-159. 12. Куцев, С.И. Количественная флуоресцентная гибридизация хромосом / С.И. Куцев, С.В.Морданов // Мат. Конференции “Научно-технологическая платформа биомедицинских исследований (биология, здравоохранение, фармация)”. – Ростов-на-Дону, 2006. – С. 85-86. 13. Kutsev, S.I. Cytogenetic and FISH analysis for diagnosis and evaluation of minimal residual disease (MRD) in CML patients / S.I.Kutsev, S.V.Mordanov, A.A. Zeltzer, Y.V. Shatokhin, E.V.Burnasheva // “Developing Research for a Common Feature”, Abstracts of 4th Scientific Symposium. – Rostov-on-Don, 2006. – P. 51-52. 14. Куцев, С.И. Предварительные результаты терапии гливеком хронического миелолейкоза на юге России / С.И. Куцев, А.Н. Зельцер, М.В.Вельченко, Ю.В.Шатохин, Е.В. Бурнашева // Вопросы гематологии, онкологии и иммунопатологии в педиатрии. – 2006. – Т.5, №4. – С. 12. 15. Куцев, С.И. Анализ мутаций BCR-ABL киназного домена у иматиниб резистентных пациентов с хроническим миелоидным лейкозом / С.И. Куцев, М.В.Вельченко, А.Н. Зельцер, С.В. Морданов, Ю.В. Шатохин, Е.В. Бурнашева // Кардиология СНГ. – 2007. – Т.5, №2. – С. 269-270. 16. Куцев, С.И. Результаты цитогенетической диагностики хронического миелолейкоза в ЮФО в 2005-2007 гг. / С.И.Куцев / Материалы II научно-практической конференции ЮФО “Хронический миелоидный лейкоз: диагностика, лечение и мониторинг”. – Ростов-на-Дону, 2007. – С.3-6. 17. Kutsev, S. Mutation profile of BCR-ABL kinase domain in imatinib primary and secondary resistant chronic myeloid leukemia cases / S. Kutsev, M.Velchenko, S. Mordanov // European Journal of Human Genetics. – 2008. – V. 16, Suppl.2. – P. 212. 18. Куцев, С.И. Значение анализа мутаций гена BCR-ABL в оптимизации таргетной терапии хронического миелолейкоза / С.И. Куцев, М.В.Вельченко// Клиническая онкогематология. – 2008. – Т. 1, №3. – С. 190-199. 19. Kutsev, S.I. Mutation analysis of BCR-ABL kinase domain in imatinib resistant chronic myeloid leukemia causes / S.I. Kutsev, M.V.Velchenko // Abstracts of XX International Congress of Genetics. – Berlin, 2008. – P. 218. 20. Куцев, С.И. Роль мутаций гена BCR-ABL в развитии рефрактерности к иматинибу у пациентов с хроническим миелолейкозом / С.И. Куцев, М.В. Вельченко, С.В. Морданов // Клиническая онкогематология. – 2008.– Т.1, №4. – С. 303-309. 21.Куцев, С.И. Молекулярно-генетический мониторинг терапии хронического миелолейкоза ингибиторами тирозинкиназ / С.И. Куцев, М.В.Вельченко, А.Н. Зельцер // Онкогематология. – 2008, №4. – С. 17-25. 22. Куцев, С.И. Анализ мутаций гена BCR-ABL в оптимизации таргетной терапии хронического миелолейкоза / С.И. Куцев, М.В. Вельченко, С.В. Морданов // Уч.-метод. рекоменд. – Ростов-на-Дону, изд. РостГМУ, 2008. – 44с. 23.Куцев, С.И. Влияние концентрации иматиниба в плазме на достижение молекулярной ремиссии у больных хроническим миелолейкозом / С.И. Куцев, О.С. Оксенюк, М.В. Вельченко // Казанский медицинский журнал. – 2009. – том 90, №3. – C. 339-343. 24.Куцев, С.И. Эволюция мониторинга лечения хронического миелоидного лейкоза / С.И. Куцев. // Гематология и трансфузиология. – 2009г. – №4. – С.36-44. 25.Оксенюк, О.С. Концентрация иматиниба в плазме крови у пациентов с хроническим миелолейкозом / О.С. Оксенюк, Е.Г. Овсянникова, С.И. Куцев // Артериальная гипертензия. – 2009. – Т.15,№1. – С.62-63. 26. Куцев, С.И. Зависимость цитогенетического ответа на терапию хронического миелолейкоза от концентрации иматиниба в плазме крови / С.И. Куцев, О.С. Оксенюк, А.Н. Зельцер, Ю.В. Шатохин // Материалы III Международной конференции “Актуальные проблемы биологии, нанотехнологий и медицины”. – Ростов-на-Дону, 2009. – С.165-166. 27. Куцев, С.И. Амплификация гена BCR-ABL у пациентов с хроническим миелоидным лейкозом, рефрактерных к иматинибу/ С.И. Куцев, С.В.Морданов // Онкогематология. – 2009, №3. – С. 23-26. 28. Вельченко, М.В. Мутации гена BCR-ABL в развитии рефрактерности к иматинибу у пациентов с хроническим миелолейкозом / М.В. Вельченко, С.В. Морданов, С.И. Куцев // Материалы III Международной конференции “Актуальные проблемы биологии, нанотехнологий и медицины”. – Ростов-на-Дону, 2009. – С. 157-158. 29. Куцев, С.И. Прогностическое значение дополнительных хромосомных аномалий в Ph-позитивных клетках в терапии иматинибом хронического миелолейкоза / С.И. Куцев, С.В. Морданов, А.Н. Зельцер // Медицинская генетика. – 2009. – № 10. – С. 27-33. 30. Куцев, С.И. Лекарственный мониторинг в терапии хронического миелолейкоза иматинибом / С.И. Куцев, О.С. Оксенюк // Клиническая онкогематология. – 2009. – том 2, № 3. – С. 256-261. 31. Куцев, С.И. Влияние перерывов терапии иматинибом на достижение цитогенетического и молекулярного ответов у больных хроническим миелолейкозом / С.И. Куцев, Ю.В.Шатохин // Казанский медицинский журнал. – 2009. – том 90, №6. – C. 901-905. 32. Куцев, С.И. Цитогенетический мониторинг терапии ХМЛ в ЮФО / С.И. Куцев, А.Н. Зельцер, С.В. Морданов / Материалы IV научно-практической конференции ЮФО “Хронический миелоидный лейкоз: диагностика, лечение и мониторинг”. – Кисловодск, 2009. – С.3-8. 33. Морданов, С.В. BCR-ABL зависимые механизмы резистентности к иматинибу: амплификация и мутации гена BCR-ABL / С.В. Морданов, С.И. Куцев / Материалы IV научно-практической конференции ЮФО “Хронический миелоидный лейкоз: диагностика, лечение и мониторинг”. – Кисловодск, 2009. – С.19-30. 34. Оксенюк, О.С. Значение исследования концентрации иматиниба в плазме крови и костном мозге у пациентов с хроническим миелолейкозом / О.С. Оксенюк, С.И. Куцев // Материалы IV научно-практической конференции ЮФО “Хронический миелоидный лейкоз: диагностика, лечение и мониторинг”. – Кисловодск, 2009. – С.42-50. ^ БЦГО – большой цитогенетический ответ БМО – большой молекулярный ответ БУ – базовый уровень ДХА – дополнительные хромосомные аномалии ДНК – дезоксирибонуклеиновая кислота кДНК – комплементарная дезоксирибонуклеиновая кислота МО – молекулярный ответ ПГО – полный гематологический ответ ПМО – полный молекулярный ответ ПЦГО – полный цитогенетический ответ ПЦР – полимеразная цепная реакция РНК – рибонуклеиновая кислота ФА – фаза акселерации ХМЛ – хронический миелоидный лейкоз ХФ – хроническая фаза ЦГО – цитогенетический ответ |
Ваша оценка этого документа будет первой.
Ваша оценка:
Похожие:
База данных защищена авторским правом ©MedZnate 2000-2016
allo, dekanat, ansya, kenam
обратиться к администрации | правообладателям | пользователям
allo, dekanat, ansya, kenam
обратиться к администрации | правообладателям | пользователям