Применение гипохлорита натрия для лечения больных хроническими диффузными заболеваниями печени
|
|
Скачать 1.24 Mb.
|
|
ФЕДЕРАЛЬНОЕ АГЕНТСТВО ПО ЗДРАВООХРАНЕНИЮ И СОЦИАЛЬНОМУ РАЗВИТИЮ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ МЯЗИН РОМАН ГЕННАДИЕВИЧ МОНОГРАФИЯ: ПРИМЕНЕНИЕ ГИПОХЛОРИТА НАТРИЯ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКИМИ ДИФФУЗНЫМИ ЗАБОЛЕВАНИЯМИ ПЕЧЕНИ 2006 ОГЛАВЛЕНИЕ Список сокращений…………………………………………………………..4 Введение….…………………………………………………………………...5 Глава 1. Образование гипохлорита натрия в организме человека и его химический синтез………………………………………………………………..6 1.1. Генерация и механизм действия активированных форм кислорода в организме человека………………………………………………………6 1.2. Образование гипохлорита натрия нейтрофильными лейкоцитами......9 1.3. Способы химического синтеза гипохлорита натрия……..……..........11 Глава 2. Применение гипохлорита натрия у больных хроническими диффузными заболеваниями печени…………………………………………...15 2.1. Описание метода непрямой электрохимической детоксикации с использованием гипохлорита натрия у больных ХДЗП…………….16 2.2. Клиническая характеристика больных…………………………….....19 2.3. Лабораторные и инструментальные методы исследования…….......25 2.4. Обоснование использования способа лечения гипохлоритом натрия различных нозологических форм ХДЗП по разработанным нами схемам…….…………………………………………………………….27 ^ хроническими вирусными гепатитами В и С…………………………………32
лабораторные показатели – перекисное окисление липидов, антиоксидантную систему, цитолитический, мезенхимально-воспалительный синдромы, пигментный обмен у больных хроническими вирусными гепатитами В и С………………………..32 3.2. Противовирусный эффект монотерапии гипохлоритом натрия у больных хроническими вирусными гепатитами В и С.…………….38 3.3. Отдаленные результаты лечения больных хроническими вирусными гепатитами В и С гипохлоритом натрия……………………………..44 ^ хроническими гепатитами невирусной этиологии……………………….........61 4.1. Влияние терапии гипохлоритом натрия на клинические данные и лабораторные показатели – перекисное окисление липидов, антиоксидантную систему, цитолитический, мезенхимально-воспалительный синдромы, пигментный обмен у больных хроническими гепатитами невирусной этиологии………………….61 4.2. Отдаленные результаты лечения больных хроническими гепатитами невирусной этиологии гипохлоритом натрия……………………….67 ^ циррозами печени………………………………………………………………..76 5.1. Влияние терапии гипохлоритом натрия на клинические данные и лабораторные показатели – перекисное окисление липидов, антиоксидантную систему, цитолитический, мезенхимально-воспалительный синдромы, пигментный обмен у больных циррозами печени……………………………………………………..76 5.2. Отдаленные результаты лечения больных циррозами печени гипохлоритом натрия………………………………………………….82 Выводы и практические рекомендации…………………………………..92 Заключение…………………………………………………………………94 Литература………………………………………………………………….96 ^ АЛТ - аланинаминотрансфераза АОЗ - антиоксидантная защита АСТ - аспартатаминотрансфераза АФК - активированные формы кислорода ГП - глутатионпероксидаза ГХН - гипохлорит натрия ДК - диеновые конъюгаты ИФА - иммуно-ферментный анализ Кат - каталаза МДА - малоновый диальдегид МПО - миелопероксидаза НАГ - N-ацетил-бета-Д-глюкозаминидаза НЭХД - непрямая электрохимическая детоксикация ОЦК - объем циркулирующей крови ПОЛ - перекисное окисление липидов ПЦР - полимеразная цепная реакция СГ - сывороточная гистидаза СДГ - сериндегидратаза СОД - супероксиддисмутаза СОЭ - скорость оседания эритроцитов СУ - сывороточная уроканиназа ТДГ - треониндегидратаза ФГС - фиброгастроскопия ХГ - хронический гепатит ХВГ - хронический вирусный гепатит ХДЗП - хронические диффузные заболевания печени ЦП - цирроз печени ЦПл - церулоплазмин ВВЕДЕНИЕ В последние годы, по данным Всемирной Организации Здравоохранения, во всем мире наблюдается рост числа больных хроническими диффузными заболеваниями печени (ХДЗП) – обширной группы заболеваний, включающей в себя хронические гепатиты и циррозы печени различной этиологии. От 15 до 30% человечества страдает от данных заболеваний и нуждается в медицинской помощи (15). Затяжное течение вирусных и токсических поражений печени с высоким уровнем их хронизации, длительной потерей трудоспособности больных и возможностью летального исхода ставят ХДЗП в ряд социально значимых заболеваний. Сложность патогенеза и полиморфный характер течения ХДЗП затрудняют их лечение. Из лекарственных средств для лечения ХДЗП сегодня применяется этиотропная терапия (рекомбинантные интерфероны, аналоги нуклеозидов), которая для ряда пациентов остается дорогой и малодоступной (Подымова С.Д., 1998; Ивашкин С.Т., 2002; Sherlock Sh., 2002) (59,150,187) и препараты метаболического действия, эффективность которых не превышает 70-80% (40,59,83,119,151,163). В связи с этим поиск новых эффективных и недорогих способов лечения ХДЗП сегодня особенно актуален. Одним из таких способов является терапия гипохлоритом натрия. В основе прогрессирования ХДЗП лежит механизм повреждения клеточных мембран (3,88). Целостность гепатоцита зависит от состояния мембранных фосфолипидов, деградация которых усиливается под влиянием свободных радикалов (17,82). В крови больных ХДЗП отмечается усиление процессов перекисного окисления липидов (ПОЛ). Гепатотоксическое действие свободных радикалов приводит к развитию воспалительно-некротического процесса с синдромом цитолиза, мезенхимального воспаления и патологией пигментного обмена (12-15). Кроме того, при ХДЗП вследствие нарушения процесса энзимной инактивации супероксидных радикалов происходят изменения в системе ферментов антиоксидантной защиты печени (АОЗ) (95). Мы поставили перед собой задачу улучшить результаты лечения больных ХДЗП с помощью применения у них гипохлорита натрия. В связи с этим нами проведены исследования эффективности монотерапии гипохлоритом натрия на синдром цитолиза, мезенхимального воспаления, пигметный обмен, уровень ПОЛ и активность ферментов АОЗ у больных ХДЗП, изучена противовирусная активность гипохлорита натрия в отношении вирусов гепатита В и С, разработаны и обоснованы оптимальные методики лечения гипохлоритом натрия различных нозологических форм ХДЗП. Глава 1. ОБРАЗОВАНИЕ ГИПОХЛОРИТА НАТРИЯ В ОРГАНИЗМЕ ^
В настоящее время известно, что патогенез целого ряда заболеваний и острых состояний связан с нарушением метаболизма клетки вследствие недостаточного ее снабжения кислородом. Однако в процессе метаболизма кислорода в организме происходит образование различных его производных. Рассмотрим подробнее пути синтеза производных кислорода. В нормальных условиях жизнедеятельности в организме человека основная часть молекулярного кислорода подвергается тетравалентному восстановлению в цитохромной системе без образования стабильных промежуточных продуктов: O2 + 4eˉ + 4H+ → 2H2O Полное восстановление кислорода до воды происходит в биологическом процессе, сопряженном с генерацией АТФ. Этот процесс максимально эффективен с биологической точки зрения, известен как аэробный гликолиз и является первичным источником энергии для функционирования клетки. Однако в ходе метаболических процессов 1-2% от общего количества потребляемого кислорода подвергается последовательному одновалентному восстановлению с образованием так называемых свободнорадикальных соединений, имеющих неспаренный электрон: eˉ eˉ+ 2H+ eˉ + H+ eˉ + H+ O2 → O2ˉ –––––→ H2O2 –––––→ OH ˉ–––––→ H2O └→ H2O В этом процессе молекулярный кислород восстанавливается сначала в супероксидный анион-радикал O2ˉ, который затем может превращаться в перекись водорода H2O2. Последующее одновалентное восстановление перекиси водорода приводит к образованию гидроксильного радикала OH ˉ и воды. На заключительном этапе последовательного одновалентного восстановления кислорода гидроксильный радикал присоединяет протон и превращается в воду. Образующиеся в процессе одновалентного восстановления радикальные (O2ˉ; OH ˉ) и нерадикальные (H2O2) соединения представляют собой реакционноспособные активированные формы кислорода (АФК), обладающие значительно большей химической активностью по сравнению с исходной молекулой O2. Это происходит потому, что в своем основном состоянии молекула O2 является бирадикалом, то есть соединением, содержащем два неспаренных электрона. В то же время подавляющее большинство биомолекул представляют собой нерадикальные соединения, содержащие на своих орбиталях только спаренные электроны. Реакции молекулы O2 в основном состоянии с нерадикальными соединениями, приводящие к образованию нерадикальных продуктов, относятся к так называемым «спинозапрещенным» и в условиях живой клетки не протекают. Для превращения O2 в реакционно-активную форму необходимо его активировать. Активация, приводящая к снятию спинового запрета, может осуществляться двумя путями: перемещением неспаренного электрона на другую орбиталь с образованием формы с измененной электронной конфигурацией или акцептированием молекулой O2 дополнительных электронов. Первый путь требует больших затрат энергии и в клетке протекает редко. При втором пути активации – акцептировании молекулой O2 дополнительных электронов и происходят вышеупомянутые процессы последовательного одноэлектронного восстановления. Образующиеся при этом АФК обладают высокой реакционной способностью и оказывают многогранное биологическое действие. Сегодня описаны различные ферментные и неферментные пути генерации АФК в организме человека: а) активация нейтрофильных лейкоцитов в процессе фагоцитоза; б) реакции превращения гипоксантина и ксантина, катализируемые ферментом ксантиноксидазой; в) синтез простагландинов и лейкотриенов; г) образование гидроксильного радикала в присутствии ионов металлов переменной валентности (реакции Хабера-Вейса и Фентона). Первый путь генерации АФК, то есть активация нейтрофилов в процессе фагоцитоза привлекает к себе самое пристальное внимание клиницистов. Нейтрофильные лейкоциты и другие клетки, осуществляющие фагоцитоз (моноциты, макрофаги, эозинофильные гранулоциты), содержат в клеточной мембране фермент NADPH-оксидазу, который катализирует процесс восстановления O2 до O2ˉ, используя в качестве донора электрона NADPH: NADPH-оксидаза O2 + NADPH ––––––––––––––→ O2ˉ + NADP+ + H+ В обычном состоянии этот фермент находится в неактивной форме, но при адгезии лейкоцитов к бактериям или другим субстратам, подвергающимся фагоцитозу, происходит его активация. В процессе фагоцитоза в лейкоцитах происходит серия метаболических реакций, называемых «респираторным взрывом». При этом наблюдается увеличение потребления O2, не связанное с продукцией энергии. Установлено, что O2 используется для образования O2ˉ. Образующийся супероксидный анион-радикал переходит в фагосому, формирующуюся при инвагинации мембраны фагоцитирующей клетки, и воздействует на субстрат (бактерию, вирус и т.д.). Следовательно, образование АФК в организме человека имеет крайне важное физиологическое значение. Установлено, что АФК являются одним из обязательных компонентов реакций синтеза катехоламинов и простагландинов. Как уже было указано выше, их образование происходит при активации лейкоцитов в процессе воспаления, являющегося защитной реакцией организма. Однако при ряде заболеваний и патологических состояний воспаление из защитной реакции превращается в патологический процесс, при котором происходит избыточное образование АФК с активацией процессов ПОЛ, что может привести к функциональным и структурным нарушениям клетки (5,11,29,30,89). 1.2. Образование гипохлорита натрия нейтрофильными лейкоцитами Гипохлорит натрия (NaClO) является водным раствором натриевой соли хлорноватистой (гипохлорной) кислоты с относительной молекулярной массой 74 г/л. Гипохлорит натрия постоянно присутствует в организме человека и является одним из главных естественных факторов дезинтеграции инфекционного агента в лейкоците, поскольку в осуществлении бактерицидного действия нейтрофильных лейкоцитов основная роль принадлежит гипохлорной кислоте (HClO) и гипохлорит-аниону (ClOˉ), вырабатываемых фагоцитирующими клетками – нейтрофилами и моноцитами-макрофагами (86,105,200,242,244,257). При «респираторном взрыве» до 28% от общего количества кислорода, потребляемого нейтрофилами, расходуется на образование гипохлорной (хлорноватистой) кислоты – HClO (Foote et al, 1983). Образование натрия гипохлорита в нейтрофилах происходит из перекиси водорода и хлорида. Катализатором этой реакции выступает миелопероксидаза (МПО): МПО H2O2 + Cl ˉ –––––→ HClO + OH ˉ Из всех соединений хлора наиболее сильно окислительные свойства выражены у хлорноватистой кислоты, хотя она слабая и неустойчивая, поскольку сила кислот и их окислительные свойства – различные понятия. Натрия гипохлорит как соль хлорноватистой (гипохлорной) кислоты также является сильным окислителем и неустойчивым соединением. Для их водного раствора характерны равновесия (реакции диссоциации): HClO ↔ H+ + ClO ˉ HClO ↔ HCl + O ˉ NaClO ↔ Na+ + ClO ˉ NaClO ↔ NaCl + O ˉ Образующиеся в результате этого процесса атомарный кислород и гипохлорит-анион являются мощными окислителями и дезинфицирующими агентами. Скорость и направление распада HClO и гипохлорита натрия в водных растворах зависят от pH среды, температуры, концентрации, наличия примесей и освещения. При pH 3,0–7,5 идет автокаталитический процесс: 2HClO ↔ O2 + 2HCl 2NaClO ↔ O2 + 2NaCl Освещение ускоряет эту реакцию, причем видимый свет оказывает более сильное влияние, чем ультрафиолетовый. При pH 6,0–8,0, когда в растворе присутствуют HClO и ClOˉ в соизмеримых количествах, идет диспропорционирование: 2HClO + ClO ˉ → ClO3ˉ + 2H+ + 2Cl ˉ Однако при t º тела человека +36-+37°С вклад этой реакции очень невелик. Образующиеся при распаде гипохлорита натрия кислород и гипохлорит-анион реагируют с огромным количеством субстратов, находящихся в биологических жидкостях, на мембранах клеток и внутри них. В результате окисления либо хлорирования этих субстратов проявляется полинаправленное действие гипохлорита натрия на органы и системы организма больного человека (10,16,85,124,134). 1.3. Способы химического синтеза гипохлорита натрия Для получения гипохлорита натрия химическим путем необходимо растворить 1 массовую часть едкого натра (NaOH) в 3 массовых частях воды. Раствор охлаждают до –10°С и пропускают через него ток хлора, пока масса раствора не увеличится на 1/5. Полученный таким образом раствор гипохлорита натрия фильтруют и хранят в темноте в прохладном месте. Формула получения гипохлорита натрия: 4NaOH + 2Cl2 → 2NaClO + 2NaCl + 2H2O С 1915 года получаемый таким способом гипохлорит натрия используется в качестве антисептика широкого спектра действия в медицинской практике. В разных странах концентрация свободного хлора в растворе NaClO различается: в Англии – 1% (Milton), в Германии – 8%, в США – 5% (Chlorox). Отметим, что за рубежом используются антисептические растворы гипохлорита натрия, получаемые в основном химическим путем. В 1975 году Yao S.J. and Walfson S.K. был запатентован метод прямого электрохимического окисления токсических субстанций крови, суть которого заключалась в установке платиновых электродов в крупную вену или в ячейку с кровью. На аноде в результате электрохимического процесса образовывался NaClO, участвующий в окислении токсинов и других чужеродных агентов (Clark R.A., 1975, 1976, 1979; Klebanoff S.J., 1978; Thomas E.L., 1979). Однако данный метод не нашел клинического применения и остался в рамках эксперимента, так как при прямом контакте крови с электродами возникает тромбообразование, блокада электродов белками крови, повреждение форменных элементов крови. Избежать этих отрицательных эффектов позволил разработанный в России метод непрямой электрохимической детоксикации организма с использованием раствора гипохлорита натрия (НЭХД). Идея метода непрямого электрохимического окисления, при котором кровь не вступает в непосредственный контакт с электрохимической системой, впервые была изложена в работе Fletcher D. в 1982 году (218). В России исследования по непрямому электрохимическому окислению метаболитов крови тесно связаны с именами академиков Арчакова А.И. и Лопухина Ю.М. Теоретические основы метода НЭДХ были разработаны в Институте электрохимии им. А.Н. Фрумкина (ИЭЛ РАН) и Институте физико-химической медицины (НИИФХИ) в рамках совместной комплексной программы Академии наук СССР и Академии медицинских наук СССР «Фундаментальные науки в медицине» (Мартынов А.К. и соавт., 1985; Сергиенко В.И., 1991). Известно, что основные реакции детоксикации происходят в монооксигеназной системе печени на цитохроме Р-450. Этот фермент считается главной детоксицирующей системой печени, в которой происходит окисление ксенобиотиков из гидрофобного состояния в гидрофильное с последующим их выведением (Арчаков А.И., 1974). В 70-80 годы ХХ века происходил интенсивный поиск простых каталитических систем, близких по своей эффективности окислительным, функционирующим с участием цитохрома Р-450 с использованием различных переносчиков кислорода. В 1983 году Лопухин Ю.М., Арчаков А.И. и Жирнов Г.Ф. в НИИ физико-химической медицины Минздрава РФ создали электрохимическую модель монооксигеназной детоксикационной функции печени на цитохроме Р-450 и ферменте нейтрофильных лейкоцитов – миелопероксидазе (5,37,85,86,174). Экспериментальными исследованиями было установлено, что наиболее удобным переносчиком активного кислорода является подвергнутый электролизу физиологический раствор натрия хлорида, в процессе которого происходит накопление активного кислорода и гипохлорит-аниона в составе гипохлорита натрия (NaClO) на платиновых и платиново-титановых электродах. Затем полученный электрохимически раствор гипохлорита натрия с лечебной целью вводится в полости или сосудистое русло больного. В 1985 году метод защищен авторским свидетельством № 1194425. В 1991 году разработана технология производства гипохлорита натрия путем электролиза из физиологического раствора на аппарате электрохимической детоксикации организма (ЭДО-4). Постановлением Фармакологического комитета Министерства Здравоохранения РФ от 09.07.92 г. (протокол №12) препарат гипохлорит натрия 0,06%, получаемый на аппарате ЭДО-4, был разрешен для медицинского применения и метод НЭХД стал использоваться в клинической практике (37-39,174). Аппарат ЭДО-4 для производства электрохимического гипохлорита натрия в медицинских целях разработан региональным центром научно-технических исследований «РЕГНАТИС» (Москва, регистрационное удостоверение Министерства Здравоохранения РФ № 92/135-180). Электрохимический гипохлорит натрия получают на нем путем электролиза изотоническго раствора хлорида натрия (0,89% NaCl) в соответствии с паспортом по применению аппарата ЭДО-4 (128). В настоящее время в России гипохлорит натрия в виде лекарственного препарата получают на аппарате ДЭО-01-Медэк, производимого ООО «МЕДЭК» (Москва, разрешение Министерства Здравоохранения РФ – ФС 42-3925-00 от 01.03.2000). Реализуя свое действие в растворах различных концентраций, гипохлорит натрия может вводиться внутривенно в концентрации до 600 мг/л (до 0,06%) согласно разрешению Фармакологического комитета Министерства Здравоохранения СССР № 418 от 13.04.1991 года и регистрационному удостоверению Министерства Здравоохранения и Медицинской Промышленности РФ № 95/178/10 (состав ВФС 42-2454-95). По данным литературы, исходя из изученных свойств растворов гипохлорита натрия для внутривенного введения, известны следующие основные эффекты гипохлорита натрия в организме человека:
Такие эффекты гипохлорита натрия, как торможение процессов перекисного окисления липидов, стабилизация системы антиоксидантной защиты печени, окисление и инактивирование в крови и тканях различных эндо- и экзотоксинов, повышенных концентраций билирубина и цитолитических ферментов, иммуномодулирующие эффекты, улучшение реологических свойств крови и микроциркуляции, а также его противовирусное действие крайне важны в терапии больных ХДЗП. Глава 2. ПРИМЕНЕНИЕ ГИПОХЛОРИТА НАТРИЯ У БОЛЬНЫХ ^ В основу настоящей работы легли проведенные нами исследования и клинические наблюдения по изучению эффективности лечения больных хроническими диффузными заболеваниями печени (ХДЗП) электрохимическим гипохлоритом натрия. Неудовлетворенность результатами современной терапии диффузных заболеваний печени явилось причиной наших исследований по разработке и внедрению в клиническую практику нового эффективного и недорогого медикаментозного метода лечения ХДЗП – терапии гипохлоритом натрия, которая до настоящего времени не была использована у больных с заболеваниями печени. Эффективность данного способа лечения, примененного нами у обширной группы больных ХДЗП впервые, подтверждена Патентом РФ (107). Нас интересовали механизмы действия и лечебные эффекты растворов гипохлорита натрия у различных групп больных ХДЗП – при хронических вирусных и невирусных гепатитах, а также при циррозах печени. Сегодня невозможно проводить лекарственную терапию и оценивать ее эффективность, не контролируя состояние печени при помощи функциональных проб. Для нас было важно проследить динамику клинико-лабораторных данных у пациентов с ХДЗП под воздействием внутривенных инфузий растворов гипохлорита натрия, поскольку терапия гипохлоритом натрия у больных ХДЗП является новым методом лечения, и ее влияние на процессы, протекающие в организме больных ХДЗП до настоящего времени не изучалось. В связи с этим нами проведены исследования клинического состояния больных, показателей ПОЛ, АОЗ, цитолитического, мезенхимально-воспалительного синдромов и пигментного обмена у всех больных до и после курса монотерапии гипохлоритом натрия, и у большинства из них в динамике в течение 6-12 месяцев. Затем полученные результаты сравнивались и оценивались. Вся лечебная и диагностическая работа проводилась в 1999-2006 годах в клинике пропедевтики внутренних болезней Волгоградского государственного медицинского университета (ВолГМУ) на базе Волгоградской областной клинической больницы №1 (ВОКБ №1). 2.1. Описание метода непрямой электрохимической детоксикации с использованием гипохлорита натрия у больных ХДЗП Сущность метода лечения заключается во внутривенном введении в организм больноых хроническими диффузными заболеваниями печени лекарственного препарата – раствора гипохлорита натрия, получаемого электрохимически из изотонического раствора натрия хлорида. Раствор гипохлорита натрия (NaClO) представляет из себя бесцветную прозрачную жидкость без взвеси и осадка с легким запахом и привкусом хлора, имеет окислительный потенциал – 1.1 В, что сравнимо с аналогичным потенциалом кислорода. Концентрации электрохимического гипохлорита натрия могут быть различны. Наиболее безопасными и рекомендованными для внутривенного введения Фармакологическим комитетом Министерства Здравоохранения СССР являются концентрации до 0,06% (600 мг/л). Раствор гипохлорита натрия концентрацией до 0,06% (600 мг/л) вводится внутривенно капельно в количестве до 1/10 объема циркулирующей крови за одну инфузию со скоростью введения 50-70 капель в 1 минуту. Введение осуществляют через катетер в одну из центральных вен (яремная, подключичная, бедренная). Раствор гипохлорита натрия концентрацией до 0,03% (300 мг/л) вводится в крупные периферические вены в количестве до 1/6 объема циркулирующей крови за одну инфузию со скоростью введения 20-40 капель в 1 минуту. Объем вводимого раствора гипохлорита натрия в течение суток определяется в зависимости от осмотического состояния плазмы крови. При этом руководствуются суточной потребностью организма в натрии, хлоре, а также воде, создавая, по возможности, максимальный электролитный поток. Раствор гипохлорита натрия для внутривенного введения в лечебных дозах нетоксичен, легко выводится из организма. Кумулятивными, кожно-резорбтивными свойствами не обладает. Аллергических реакций не вызывает. Противопоказаний для внутривенных инфузий растворов гипохлорита натрия немного. К абсолютным противопоказаниям относятся паренхиматозные и другие кровотечения, гипокоагуляционный синдром и индивидуальная непереносимость хлорсодержащих препаратов. К относительным – гипогликемия, гиповолемия, гипопротеинемия, беременность, предменструальный и менструальный период. В этих случаях терапия гипохлоритом натрия нами не назначалась. В целях безопасности и для получения наиболее выраженного клинического эффекта не рекомендуется смешивать в одном флаконе или вводить одновременно натрия гипохлорит с другими медикаментозными средствами. Это обусловлено возможным окислением лекарственных средств гипохлоритом натрия, что может снизить или исказить их лечебный эффект. Побочные эффекты при лечении гипохлоритом натрия иногда могут возникать при несоблюдении правил его использования. Введение раствора гипохлорита натрия в периферические вены в концентрациях, превышающих 0,03% (300 мг/л) со скоростью свыше 40 капель в минуту, при недостаточной скорости кровотока в вене и при введении его в ткани вне вены может привести к развитию флебита и образованию паравенозного инфильтрата. Для получения надежного клинического эффекта и во избежание возможных осложнений во время лечения мы соблюдали несколько условий. Во-первых, это обеспеченность достаточного венозного кровотока. Несоблюдение этого условия у 5 больных вирусными гепатитами (3,3% от всех пролеченных гипохлоритом натрия больных) в конце курса лечения высокими концентрациями растворов гипохлорита натрия (600 мг/л) вызвало флебит периферических вен, в связи с чем нами был проведен комплекс лечебных мероприятий. Переносимость курса внутривенных инфузий растворов гипохлорита натрия концентрацией до 300 мг/л у всех больных ХДЗП была хорошей, без развития у них побочных явлений. Во-вторых, при необходимости, мы проводили контроль гипопротеинемии и обеспечение нормоволемии у больных, так как отсутствие этого условия изредка может приводить к нежелательной травме форменных элементов. Но ни у кого из больных, прошедших лечение гипохлоритом натрия, данный побочный эффект не был отмечен. В-третьих, мы проводили контроль и коррекцию гликемии, поскольку многократные инфузии гипохлорита натрия, особенно в концентрациях свыше 300 мг/л, иногда вызывают гипогликемию. Однако ни у кого из больных не было отмечено уменьшение уровня глюкозы крови. В-четвертых, мы проводили контроль гемостаза и агрегатного состояния крови, поскольку в концентрациях свыше 300 мг/л гипохлорит натрия проявляет антикоагулянтные, анти- и дезагрегационные свойства. Ни у кого из пациентов после курса лечения гипохлоритом натрия не было отмечено снижения числа тромбоцитов ниже цифр 210Х109/л и повышения времени свертывания крови свыше 5 мин. 30 сек. Раствор гипохлорита натрия для внутривенных инфузий мы получали методом электролиза на аппарате электрохимической детоксикации организма (ЭДО-4, РЕГНАТИС) из официнального изотонического (0,89%) раствора хлорида натрия. Аппарат ЭДО-4 позволяет получать стерильные растворы гипохлорита натрия в диапазонах концентраций от 190 мг/л до 1330 мг/л в зависимости от заданного режима электролиза по времени (6 мин. или 30 мин.) и силы тока (3А или 5А). Исходным (маточным) раствором для приготовления растворов гипохлорита натрия, применяемых нами для внутривенного введения, являлся свежеприготовленный стерильный раствор с концентрацией гипохлорита натрия 600 мг/л (0,06%). При разведении его изотоническим (0,89%) физиологическим раствором в определенной пропорции, мы могли получать растворы гипохлорита натрия для внутривенного введения любой концентрации ниже 600 мг/л. Перед внутривенными инфузиями растворов гипохлорита натрия в каждой приготовленной партии нами обязательно проводился выборочный контроль на соответствие концентрации полученных растворов гипохлорита натрия методом объемного оксидометрического титрования (85). Флаконы с растворами гипохлорита натрия маркировались нами с указанием даты изготовления и концентрации раствора. Известно, что при комнатной температуре содержание активных ионов-окислителей в растворах гипохлорита натрия быстро снижается, уменьшая их лечебные свойства (28). Для продления срока эффективного лечебного действия растворов гипохлорита натрия до 35 суток, флаконы с ними хранили в холодильнике при t +4°-+6°C (85). Концентрация и объем вводимого гипохлорита натрия подбирались нами индивидуально для каждого больного согласно разработанным методикам лечения в зависимости от нозологии заболевания печени, а также их клинических и лабораторных данных. 2.2. Клиническая характеристика больных Лечение внутривенными инфузиями растворов гипохлорита натрия проведено нами у 150 больных хроническими диффузными заболеваниями печени (ХДЗП). Среди них был 91 мужчина и 59 женщин. Средний возраст пациентов составил 44,4±3,1 года, средняя длительность заболевания – 5,4±1,6 года. Все больные, которым проводилась терапия гипохлоритом натрия, по этиологии заболевания были разделены нами на 3 группы. В первую группу вошли 50 пациентов с лабораторно подтвержденным диагнозом вирусного гепатита. Эту группу составили больные хроническим вирусным гепатитом В (хронический вирусный гепатит В с дельта-агентом, хронический вирусный гепатит В без дельта-агента) и больные хроническим вирусным гепатитом С (1, 2 и 3 генотипов). У пациентов первой группы наблюдалась высокая активность воспалительного процесса в печени, время болезни, основываясь на анамнестических и лабораторных данных, составляло от 1 года до 10 лет. Во вторую группу вошли 55 больных с хроническими гепатитами невирусной этиологии (алкогольный гепатит, токсическое поражение печени с холестазом, неспецифический реактивный гепатит). У этих больных не обнаруживались маркеры вирусного поражения печени, но по данным анамнеза зачастую четко прослеживалась взаимосвязь заболевания с хронической интоксикацией печени алкоголем, лекарственной интоксикацией, или отравлением гепатотоксическими ядами. Время болезни составляло от 3 до 12 лет. У этой группы пациентов, как правило, наблюдалась умеренная активность воспалительного процесса в печени. В третью группу вошли 45 больных с циррозами печени (алкогольный цирроз печени, цирроз печени вирусной этиологии, первичный билиарный цирроз). Эта группа больных по анамнестическим и клинико-лабораторным данным характеризовалась длительным, в течение многих лет постепенно прогрессирующим воспалительным процессом в печени, с развитием на момент лечения различных осложнений основного заболевания. При установлении нозологической формы заболевания руководствовались Лос-Анджелесской клинико-морфологической классификацией 1994 г. и диагностическими критериями, описанными Логиновым А.С., Подымовой С.Д., Апросиной З.Г., Блюгером А.Ф., Sherlock Sh. согласно классификации, предложенной в МКБ–10. Данные по нозологии заболевания у пациентов, проходивших лечение гипохлоритом натрия, отражены в таблице 1. Таблица 1. Распределение по этиологическому признаку заболевания в трех группах больных ХДЗП, проходивших лечение гипохлоритом натрия
Во всех трех группах больных ХДЗП (n=150), проходивших лечение гипохлоритом натрия, нами проведено распределение пациентов по полу, возрасту и длительности заболевания. Полученные данные представлены в таблице 2. Таблица 2. Распределение по полу, возрасту и длительности заболевания в группах больных ХДЗП, проходивших лечение гипохлоритом натрия
Перед курсом лечения гипохлоритом натрия и после него все больные проходили обязательный клинический осмотр с выявлением жалоб и анамнеза заболевания. Наиболее частыми причинами развития хронических вирусных гепатитов у больных первой группы были инъекционное употребление наркотических средств (у 32% больных). В остальных случаях путь заражения достоверно выяснить не представлялось возможным. У оставшихся 68% больных наиболее вероятными путями заражения, по литературным данным, могли быть половой путь, гемотрансфузии, а также экстракция зуба на стоматологическом приеме при использовании некачественно стерилизованного медицинского инструментария (59,140,177). У 41% больных хроническими вирусными гепатитами при клиническом осмотре и по данным УЗИ наблюдалось увеличение размеров печени, у 35% больных нижний край печени выступал из-под края реберной дуги на 1-3 см, у 6% – на 3-5 см. Селезенка была увеличена у 11% больных. У больных хроническими гепатитами невирусной этиологии основными причинами развития заболевания были длительная интоксикация печени алкоголем (45% больных), летучими химическими веществами на производстве (14%), лекарственными препаратами (9% больных). У 12% больных неспецифический реактивный гепатит развился на фоне хронического холецистита, у 5% на фоне язвенной болезни желудка и 12-перстной кишки, у 4% явился следствием постхолецистэктомического синдрома. В этой группе у 74% больных наблюдалось увеличение печени, у 57% она выступала из-под края реберной дуги на 1-3 см, у 17% – на 3-5 см. Селезенка была увеличена у 19% больных. Среди больных циррозами печени у 31% пациентов имелись указания на перенесенный в прошлом вирусный гепатит. Увеличение печени наблюдалось у 93% больных. У 24% она выступала из-под края реберной дуги на 1-3 см, у 52% – на 3-5 см. Гепатомегалия при пальпации нижнего края печени ниже уровня правой реберной дуги на 6-13 см наблюдалась у 17% больных. Спленомегалия отмечалась у 57% больных. Частота наблюдаемых нами клинических симптомов в группах больных ХДЗП, проходивших лечение гипохлоритом натрия, отражена в таблице 3. Таблица 3. Частота клинических симптомов в группах больных ХДЗП, проходивших лечение гипохлоритом натрия
Мы рассмотрели также три группы сравнения согласно нозологии заболевания, в которые вошли 90 больных ХДЗП, из них 46 мужчин и 44 женщины. Средний возраст пациентов из групп сравнения составил 41,4±4,5 года, средняя длительность заболевания составила 5,2±1,9 года. Им проводилась «традиционная» медикаментозная терапия гепатопротекторами по стандартам, утвержденным Министерством Здравоохранения России в 2002 году. Пациенты, которым проводилась терапия гепатопротекторами, по этиологическому признаку были разделены нами на 3 группы: 22 больных хроническими вирусными гепатитами В, С (группа сравнения 1), 36 больных хроническими гепатитами невирусной этиологии (группа сравнения 2), 32 больных циррозами печени (группа сравнения 3). Пациенты групп сравнения, получавшие гепатопротекторы, и пациенты, проходившие лечение гипохлоритом натрия, достоверно не различались по полу, возрасту, длительности и активности заболевания. Средний возраст пациентов из групп сравнения составил 41,4±4,5 года, средняя длительность заболевания составила 5,2±1,9 года. Лечение гепатопротекторами продолжалось у них от 1 до 3 месяцев. Чаще всего в терапии использовались эссенциальные фосфолипиды. Пациенты проходили лечение эссенциале Н сначала в виде внутривенных инъекций по 5 мл в течение 10 дней, а затем принимали эссенциале-форте Н внутрь по 2 капсулы три раза в день. Часть больных принимала растительные гепатопротекторы – гепабене, гепатофальк-планта по 1-2 капсуле внутрь трижды в день. Как правило, терапия начиналась в стационаре и затем продолжалась амбулаторно. Для определения лабораторных стандартов нами были исследованы 30 здоровых лиц – 25 мужчин и 5 женщин, у которых не наблюдалось клинических и лабораторных признаков хронических заболеваний (контрольная группа), и, в частности, патологии печени. Средний возраст их составлял 21,63±1,00 года. Их лабораторные показатели не отличались от нормы. В связи с этим мы использовали лабораторные данные здоровых лиц в качестве эталона для сравнения с показателями больных ХДЗП до и после лечения гипохлоритом натрия и базисной терапии гепатопротекторами (106). 2.3. Лабораторные и инструментальные методы исследования Всем больным до начала курса лечения гипохлоритом натрия и после его окончания проводился обязательный комплекс лабораторных и инструментальных исследований для оценки функционального состояния печени. Для оценки активности процессов перекисного окисления липидов (ПОЛ) нами проводилось определение содержания малонового диальдегида (МДА) и диеновых конъюгатов (ДК) в плазме крови. Для оценки состояния системы антиоксидантной защиты печени нами проводилось определение общей активности каталазы (Кат), супероксиддисмутазы (СОД) и глутатионпероксидазы (ГП) в плазме крови. Для оценки функционального состояния печени нами проводилось исследование печеночно-специфических ферментов. Оценка показателей цитолиза проводилось по уровню сывороточной уроканиназы (СУ) и сывороточной гистидазы (СГ), уровню трансаминаз – аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (АСТ), а также N-ацетил-бета-Д-глюкозаминидазы (НАГ), L-сериндегидратазы (СДГ) и L-треониндегидратазы (ТДГ) в плазме крови. Показатели мезенхимально-воспалительного синдрома оценивались нами по уровню тимоловой пробы и церулоплазмина (ЦПл) в плазме крови. Пигментный обмен в печени оценивался нами по уровню общего билирубина в плазме крови. Всем больным проводились также стандартные общеклинические пробы – общий анализ крови с временем свертывания, глюкоза крови, общий белок с белковыми фракциями, коагулограмма. При подозрении на вирусную этиологию заболевания печени больные проходили развернутую диагностику на вирусные гепатиты. Простым и количественным методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) проводилось исследование крови на наличие вируса гепатита В (ДНК HBV) и вируса гепатита С (РНК HCV), а также уровня вирусной нагрузки сыворотки крови (в млн. копий). У больных вирусным гепатитом В проводилось исследование на выявление дельта-агента, у больных вирусным гепатитом С определялся генотип (1, 2 или 3) вируса гепатита С. Методом иммуноферментного анализа (ИФА) проводилось исследование крови на наличие специфических антител к вирусу гепатита В (HBsAg, HBeAg, анти-HBeAg, анти-HBcor Ig M и др.) и вирусу гепатита С (NS3, NS4, NS5, анти-HCV Ig M и др.), суммарного титра антител и коэффициентов позитивности. Из инструментальных методов исследования всем больным проводилось обязательное ультразвуковое исследование (УЗИ) печени, сцинтиграфия печени, по показаниям – рентгенологическое исследование контрастированного пищевода, фиброгастроскопия (ФГС), реогепатография. С целью подтверждения клинического диагноза у 20 больных ХДЗП выполнена лапароскопия с прицельной биопсией печени (4,79,150,164,198).
Главным показанием для назначения курсовой терапии гипохлоритом натрия у больных ХДЗП явилась неэффективность и высокая стоимость проводимого «традиционного» лечения по стандартам. Нами разработан способ лечения хронических диффузных заболеваний печени применением курса внутривенных инфузий электрохимического гипохлорита натрия с концентрацией растворов гипохлорита натрия от 150 до 600 мг/л в зависимости от нозологии заболевания в виде различных лечебных схем, обеспечивающих максимальный терапевтический эффект при отсутствии побочных эффектов (Патент РФ № 2275921 от 04.02.2004 «Способ лечения хронических диффузных заболеваний печени применением внутривенных инфузий растворов гипохлорита натрия», автор и патентообладатель – Мязин Р.Г.) (107). Данный способ расширяет арсенал лекарственных средств терапии хронических вирусных гепатитов В, С, алкогольной болезни печени, токсических, лекарственных гепатитов, вирусного, алкогольного, первичного билиарного циррозов печени, обеспечивает у таких больных достоверные положительные эффекты, устраняет распространенные осложнения и побочные явления, сокращает сроки лечения, экономичен. Все это дает повод рассматривать гипохлорит натрия в качестве эффективного способа терапии широкого круга хронических диффузных заболеваний печени. По данным литературы (85,86), безопасными и рекомендованными для внутривенного введения Фармкомитетом РФ являются концентрации гипохлорита натрия до 0,06% (600 мг/л). Введение раствора гипохлорита натрия в концентрации до 0,06% осуществляют через катетер в одну из центральных вен, в концентрации до 0,03% – в периферические вены. Так как гипохлорит натрия является высокоактивным химическим соединением, его введение сразу с первой процедуры в концентрации, превышающей 300 мг/л, по литературным данным, нередко вызывает флебиты периферических вен, в которые вводится препарат. Развивается воспалительный процесс эндотелия вены, протекающий по типу локального химического ожога в месте постановки иглы, что вынуждает проводить ответственную процедуру постановки катетера в центральную (подключичную) вену, имеющую больший диаметр и большую скорость кровотока в ней. За катетером необходимо осуществлять постоянный уход и наблюдение (10,31,35,38,85). Нами у больных хроническими вирусными гепатитами для лечения использовался раствор гипохлорита натрия в стандартной концентрации 300 мг/л, вводимый в крупную периферическую (чаще локтевую) вену, либо, при хорошей переносимости, проводилось динамическое повышение концентрации раствора гипохлорита натрия до максимальной терапевтической концентрации (600 мг/л или 0,06%), что обычно не сопровождалось развитием флебитов, и позволяло избежать постановки подключичного катетера. У таких больных на первой процедуре гипохлорит натрия вводился в концентрации 300 мг/л, а затем концентрация раствора постепенно повышалась за 3 процедуры до верхней границы терапевтической концентрации в 600 мг/л, и далее до конца курса вводилась концентрация раствора гипохлорита натрия 600 мг/л. Постепенный подъем концентрации раствора гипохлорита натрия с 300 мг/л до 600 мг/л стимулирует факторы защиты организма от локального ожога эндотелия вены, обеспечивая эндотелию периферической вены время для адаптации к постепенному возрастанию концентрации раствора гипохлорита натрия, и устраняет тем самым возможность развития флебитов. Это особенно важно при лечении больных хроническими вирусными гепатитами В и С, поскольку при этих заболеваниях для достижения вирусэлиминирующего эффекта необходимо применение гипохлорита натрия в максимальной терапевтической концентрации (0,06% - 600 мг/л). У больных вирусными гепатитами из-за необходимости использования высоких концентраций растворов гипохлорита натрия с целью снижения риска развития флебитов периферических вен инфузии больным проводились через день. В группе больных хроническими гепатитами невирусной этиологии и группе больных циррозами печени нами применялось внутривенное введение раствора гипохлорита натрия в периферические вены в стандартных концентрациях до 300 мг/л. Для повышения эффекта от лечения у больных во всех группах использовались только свежеприготовленные растворы гипохлорита натрия. Нами применялись следующие схемы лечения больных ХДЗП гипохлоритом натрия: При хронических вирусных гепатитах В, С в стадии репликации и интеграции вируса раствор гипохлорита натрия вводился в крупную периферическую (преимущественно локтевую) вену в концентрации 300 мг/л со скоростью 30 капель в минуту по 200-400 мл через день, с общим количеством процедур от 7 до 10. При хорошей переносимости препарата проводилось динамическое повышение концентрации раствора за 3 процедуры от 300 до 600 мг/л, по 200-400 мл через день, с общим количеством процедур от 7 до 10. Гипохлорит натрия, вводимый по данной схеме, осуществляет воздействие на вирусные частицы гепатита В и С, циркулирующие в крови, поскольку из данных литературы известно о том, что гипохлорит натрия обладает вирусостатическим действием в отношении различных вирусов в концентрации от 300 мг/л и вирусэлиминирующим действием в концентрации 600 мг/л и выше (84,106,107,109,114,116,134,153). Кроме того, данная методика лечения направлена на наиболее эффективное устранение интоксикационного синдрома у больных вирусными гепатитами (106-108,110,115,118), а также обладает иммуномодулирующим действием (52,56,63,131,152,161,171,190). При гепатитах невирусной этиологии (алкогольный гепатит, токсическое поражение печени с холестазом, неспецифический реактивный гепатит) раствор гипохлорита натрия вводился в периферическую вену в концентрации 300 мг/л со скоростью 30 капель в минуту, по 200-400 мл ежедневно, общее количество процедур от 3 до 7. Данная схема лечения, в первую очередь, направлена на достижение быстрого дезинтоксикационного эффекта с восстановлением нормального метаболизма в печени. Эффективность внутривенных инфузий гипохлорита натрия у больных с острым отравлением суррогатами алкоголя, а также с хирургической патологией печени подтверждена многочисленными исследованиями (31,54,67,71,74,85,87,106-108,117,118,134,174,176). При циррозах печени (алкогольный цирроз печени, цирроз печени вирусной этиологии, первичный билиарный цирроз) раствор гипохлорита натрия вводился в периферическую вену в концентрации раствора 150 мг/л со скоростью 30 капель в минуту, по 200 мл ежедневно с общим числом процедур от 3 до 7. При циррозах печени назначение терапии гипохлоритом натрия зависело от картины осложнений: степени варикозного расширения вен пищевода, выраженности асцита и отеков при синдроме портальной гипертензии. Применение растворов гипохлорита натрия, вводимого в небольших объемах и невысоких концентрациях, способствует устранению интоксикационного синдрома, не вызывая при этом риска развития опасной для этих больных гипокоагуляции (38,85,106-108,111,112,118,134). Также в ряде случаев отпадала необходимость назначения мочегонных препаратов для «прикрытия» инфузий гипохлорита натрия. Перечисленные схемы лечения обеспечивали значительную позитивную клинико-лабораторную динамику у больных ХДЗП, не вызывали развития осложнений, а также значительно сокращали сроки лечения. Длительность курса лечения больных вирусными гепатитами В и С составляла от 14 до 20 дней, больных невирусными гепатитами и циррозами печени – от 3 до 7 дней (106,107). Спустя 3 и 6 месяцев после окончания курса лечения гипохлоритом натрия 102 пациентам из всех трех групп проведен повторный клинический осмотр и необходимый комплекс лабораторных и инструментальных исследований. У всех 50 пациентов из группы вирусных гепатитов на протяжение одного года после окончания курса монотерапии гипохлоритом натрия дополнительно проводился комплекс вирусологических исследований. Статистическая обработка полученных результатов проводилась на персональном компьютере с использованием пакетов статистических программ ARCADA, Microsoft Excel ХР и Statistica for Windows 6.0. Исследование количественных признаков проводилось методом сравнения средних значений двух выборочных совокупностей с определением критерия Стьюдента и уровня значимости (p). Статистически достоверными считались различия, уровень значимости которых соответствовал p<0,05. |
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Ваша оценка этого документа будет первой.
Ваша оценка:
Похожие:
База данных защищена авторским правом ©MedZnate 2000-2016
allo, dekanat, ansya, kenam
обратиться к администрации | правообладателям | пользователям
allo, dekanat, ansya, kenam
обратиться к администрации | правообладателям | пользователям