Гипохлорит натрия в лечении больных хроническими диффузными заболеваниями печени 14. 00. 05 Внутренние болезни
|
|
Скачать 0.55 Mb.
|
На правах рукописиМЯЗИН Роман Геннадиевич ГИПОХЛОРИТ НАТРИЯ В ЛЕЧЕНИИ БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКИМИ ДИФФУЗНЫМИ ЗАБОЛЕВАНИЯМИ ПЕЧЕНИ 14.00.05 - Внутренние болезни АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Волгоград - 2006 Работа выполнена на кафедре пропедевтики внутренних болезней Волгоградского государственного медицинского университета. Научный руководитель:
Научный консультант: кандидат медицинских наук Емельянов Дмитрий Николаевич Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор Бакумов Павел Анатольевич доктор медицинских наук, профессор Тараканов Александр Викторович Ведущая организация: Кубанский государственный медицинский университет. Защита состоится 3 июля 2006 г. в часов на заседании Диссертационного совета Д 208.008.02 при Волгоградском государственном медицинском университете по адресу: 400131, г. Волгоград, пл. Павших борцов, 1. С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Волгоградского государственного медицинского университета (400131, г. Волгоград, пл. Павших борцов, 1). Автореферат разослан «___» _________ 2006 г. Ученый секретарь Диссертационного совета, доктор медицинских наук, профессор А.Р. Бабаева ^ Актуальность проблемы В настоящее время во всем мире, по данным Всемирной Организации Здравоохранения, наблюдается неуклонный рост числа больных хроническими диффузными заболеваниями печени (ХДЗП). Затяжное течение вирусных и токсических поражений печени с высоким уровнем их хронизации, длительной потерей трудоспособности больных и возможностью летального исхода ставят ХДЗП в ряд социально значимых заболеваний. Многообразие этиологических факторов, сложность патогенеза и полиморфный характер течения ХДЗП затрудняют их лечение. Имеющийся сегодня арсенал лекарственных средств включает этиотропную терапию, которая для большинства пациентов остается весьма дорогой и малодоступной (Подымова С.Д., 1998; Sherlock Sh., 2002) и препараты метаболического действия, эффективность которых не превышает 70-80% (Ивашкин С.М., 2002). Все это придает особую актуальность поиску новых эффективных и недорогих методов лечения ХДЗП. Одним из них является терапия гипохлоритом натрия (Арчаков А.И., Лопухин Ю.М., 1989). Однако до настоящего времени гипохлорит натрия не был использован для лечения ХДЗП. Известно, что в основе прогрессирования ХДЗП лежит механизм повреждения клеточных мембран (Апросина З.Г., 1995). В крови больных ХДЗП отмечается усиление выраженности процессов перекисного окисления липидов (ПОЛ). Гепатотоксическое действие свободных радикалов приводит к развитию воспалительно-некротического процесса с синдромом цитолиза (Блюгер А.Ф. и соавт., 1984; 1985). Влияние терапии гипохлоритом натрия на синдром цитолиза, процессы ПОЛ и систему антиоксидантной защиты печени (АОЗ) не исследовано у больных ХДЗП. Не исследовано противовирусное действие гипохлорита натрия у больных хроническими вирусными гепатитами. Все изложенное делает актуальным изучение эффективности терапии гипохлоритом натрия у больных ХДЗП, в частности, влияние ее на синдром цитолиза, уровень ПОЛ, активность ферментов АОЗ, изучение противовирусной активности гипохлорита натрия в отношении вирусов гепатита В и С, обоснование оптимальных методик лечения гипохлоритом натрия различных нозологических форм ХДЗП. ^ Целью настоящего исследования является улучшение результатов лечения больных ХДЗП с помощью применения у них гипохлорита натрия. Для достижения указанной цели были поставлены следующие задачи: 1. Изучить механизмы действия растворов гипохлорита натрия в различных группах больных ХДЗП (хронические гепатиты, циррозы печени). 2. Разработать оптимальную схему лечения гипохлоритом натрия (доза, концентрация раствора, число процедур) для каждой исследуемой группы больных ХДЗП. 3. Выявить закономерности изменения биохимических показателей в исследуемых группах больных ХДЗП после курса лечения гипохлоритом натрия. 4. Выявить закономерности изменения вирусологических маркеров в группе больных хроническими вирусными гепатитами после курса монотерапии гипохлоритом натрия. ^ 1. Терапия гипохлоритом натрия оказывает достоверное благоприятное воздействие на синдромы цитолиза, мезенхимального воспаления и пигментный обмен, а также на уровень ПОЛ и активность ферментов АОЗ у больных ХДЗП. 2. Терапия гипохлоритом натрия оказывает противовирусное действие у больных хроническими вирусными гепатитами В и С. 3. Положительный эффект терапии гипохлоритом натрия у больных ХДЗП сохраняется не менее 3 месяцев после лечения. ^ Впервые для лечения ХДЗП (гепатиты и циррозы печени различной этиологии) в виде монотерапии применен электрохимический гипохлорит натрия курсом внутривенных капельных инфузий. Впервые на большом клиническом материале выявлено комплексное нормализующее действие монотерапии гипохлоритом натрия на синдром цитолиза, мезенхимально-воспалительный синдром, пигментный обмен, а также на процессы ПОЛ и АОЗ у больных хроническими вирусными гепатитами, хроническими гепатитами невирусной этиологии, циррозами печени, продемонстрированы его выраженные детоксикационные и антиоксидантные эффекты. Впервые отмечено доказанное длительное противовирусное действие монотерапии гипохлоритом натрия у больных хроническими вирусными гепатитами В и С. Впервые для больных ХДЗП разработаны различные схемы лечения гипохлоритом натрия в зависимости от нозологии заболевания и степени активности патологического процесса. Впервые объективно доказано сохранение положительных терапевтических эффектов гипохлорита натрия у больных ХДЗП не менее 3 месяцев после окончания курса лечения. ^ 1. Предлагаемый способ лечения расширяет арсенал лекарственных средств для лечения хронических диффузных заболеваний печени. 2. Лечение гипохлоритом натрия эффективно у больных ХДЗП в качестве монотерапии. 3. Результаты исследования доказывают положительное влияние гипохлорита натрия как лечебного средства на цитолитический и мезенхимально-воспалительный синдромы, на пигментный обмен, на процессы ПОЛ и АОЗ у больных ХДЗП. 4. Доказан противовирусный эффект гипохлорита натрия в отношении вирусов гепатита В и С. 4. Терапия гипохлоритом натрия обладает продленным положительным эффектом у больных ХДЗП, сохраняющемся на протяжении не менее трех месяцев после лечения. ^ По теме диссертации опубликовано 25 печатных работ, из них 14 – в центральной печати. Основные положения и результаты исследования доложены на IV Российском научном форуме с международным участием ‹‹Гастро-2002›› (Санкт-Петербург, 2002), на Пленуме научного общества гастроэнтерологов России и ХХХ научной сессии ЦНИИ гастроэнтерологии (Москва, 2003), на V съезде научного общества гастроэнтерологов России и XXXII сессии ЦНИИ гастроэнтерологии (Москва, 2005), на XI Российской конференции: ‹‹Гепатология сегодня›› (Москва, 2006). Получен патент на изобретение № 2275921: ‹‹Способ лечения хронических диффузных заболеваний печени применением курса внутривенных инфузий растворов гипохлорита натрия›› (приоритет от 04.02.2004, автор – Мязин Р.Г., патентообладатель – Мязин Р.Г.). Внедрение в практику Результаты работы внедрены в лечебную практику Волгоградской областной клинической больницы № 1. Объем и структура работы Диссертация изложена на 182 страницах машинописного текста, иллюстрирована 20 таблицами, 6 рисунками, 4 выписками из историй болезни. Работа состоит из введения, обзора литературы, описания методов исследования, характеристики больных, 4 глав собственных исследований, обсуждения, выводов, практических рекомендаций, 3 приложений. Список литературы включает в себя 185 отечественных и 65 зарубежных источников. ^ В основу работы положены исследования и клинические наблюдения, проводившиеся в 1999-2006 годах в клинике пропедевтики внутренних болезней Волгоградского государственного медицинского университета, расположенной на базе Волгоградской областной клинической больницы №1. Курс терапии гипохлоритом натрия был проведен у 150 больных хроническими диффузными заболеваниями печени, среди них был 91 мужчина и 59 женщин. Средний возраст пациентов составил 44,4±3,1 года, средняя длительность заболевания – 5,4±1,6 года. Все больные, которым проводилась терапия гипохлоритом натрия, по этиологии заболевания были разделены нами на 3 группы: 50 больных хроническими вирусными гепатитами В, С (группа 1), 55 больных хроническими гепатитами невирусной этиологии (группа 2), 45 больных циррозами печени (группа 3). Лечение гепатопротекторами (эссенциале Н) проводилось 90 больным ХДЗП, среди них было 46 мужчин и 44 женщины. Средний возраст пациентов составил 41,4±4,5 года, средняя длительность заболевания – 5,2±1,9 года. Больные, которым проводилась терапия гепатопротекторами, по этиологическому признаку также были разделены нами на 3 группы: 22 больных хроническими вирусными гепатитами В, С (группа сравнения 1), 36 больных хроническими гепатитами невирусной этиологии (группа сравнения 2), 32 больных циррозами печени (группа сравнения 3). Для определения лабораторных стандартов нами были исследованы 30 практически здоровых лиц – 25 мужчин и 5 женщин, не имевших клинико-лабораторных признаков хронических заболеваний (контрольная группа). При установлении нозологической формы заболевания руководствовались Лос-Анджелесской клинико-морфологической классификацией 1994 г. и диагностическими критериями, описанными Логиновым А.С., Подымовой С.Д., Апросиной З.Г., Блюгером А.Ф., Sherlock Sh. согласно классификации, предложенной в МКБ–10. Данные по нозологии хронических диффузных заболеваний печени у больных, проходивших лечение гипохлоритом натрия, отражены в таблице 1. Таблица 1. Распределение по этиологическому признаку заболевания больных ХДЗП в трех группах, проходивших лечение гипохлоритом натрия
Перед курсом лечения гипохлоритом натрия и после его окончания все больные проходили обязательный клинический осмотр, а также комплекс лабораторных исследований, включающий стандартные общеклинические пробы, стандартные печеночные пробы – общий билирубин, тимоловая проба, аланинаминотрансфераза (АЛТ), аспартатаминотрансфераза (АСТ), перекисное окисление липидов (ПОЛ) – малоновый диальдегид (МДА), диеновые конъюгаты (ДК), ферменты антиоксидантной защиты (АОЗ) – каталаза (Кат), супероксиддисмутаза (СОД), глутатионпероксидаза (ГП), печеночно-специфические ферменты – сывороточная уроканиназа (СУ), сывороточная гистидаза (СГ), N-ацетил-β-D-глюкозаминидаза (НАГ), L-сериндегидратаза (СДГ), L-треониндегидратаза (ТДГ), церулоплазмин (ЦПл). По показаниям, для подтверждения клинического диагноза вирусного гепатита проводилось исследование вирусологических проб – антител к вирусу гепатита В (HBsAg, HBeAg, анти-HBeAg, анти-HBcor Ig M) и вирусу гепатита С (NS3, NS4, NS5, анти-HCV Ig M), суммарного титра антител к ним и коэффициентов позитивности, а также ДНК вируса гепатита В (ДНК HBV) и РНК вируса гепатита С (РНК HCV) с определением у части больных количества вирусных частиц гепатита В, С в сыворотке крови (в млн. копий). Из инструментальных методов исследования всем больным проводилось обязательное ультразвуковое исследование (УЗИ) печени, сцинтиграфия печени, по показаниям – фиброгастроскопия (ФГС), рентгенологическое исследование контрастированного пищевода, реогепатография. С целью подтверждения клинического диагноза у 15 больных ХДЗП выполнена лапароскопия с прицельной биопсией печени. Раствор гипохлорита натрия для внутривенных инфузий мы получали методом электролиза на аппарате электрохимической детоксикации организма (ЭДО-4, РЕГНАТИС) из официнального изотонического (0,89%) раствора хлорида натрия методом электролиза. Перед использованием в каждой приготовленной партии раствора всегда проводился выборочный контроль концентрации методом объемного оксидометрического титрования. Флаконы с растворами гипохлорита натрия маркировались с указанием даты изготовления и его концентрации. Нами применялись следующие методики лечения больных ХДЗП гипохлоритом натрия. При хронических вирусных гепатитах В, С в стадии репликации и интеграции вируса раствор гипохлорита натрия вводился в крупную периферическую (преимущественно локтевую) вену в концентрации 300 мг/л со скоростью 30 капель в минуту по 200-400 мл через день. При хорошей переносимости препарата проводилось динамическое повышение концентрации раствора за 3 процедуры до 600 мг/л. Общее количество процедур на курс лечения – от 7 до 10. При гепатитах невирусной этиологии раствор гипохлорита натрия вводился в периферическую вену в концентрации 300 мг/л со скоростью 30 капель в минуту, по 200-400 мл ежедневно, количество процедур – от 3 до 7. При циррозах печени раствор гипохлорита натрия вводился в периферическую вену в концентрации раствора 150 мг/л со скоростью 30 капель в минуту, по 200 мл ежедневно, общее число процедур – от 3 до 7. Спустя 3 и 6 месяцев после окончания курса лечения гипохлоритом натрия 93 пациентам из всех трех групп проводился повторный клинический осмотр и необходимый комплекс лабораторных и инструментальных исследований. У всех 50 пациентов из группы вирусных гепатитов В, С на протяжение 1 года после окончания курса монотерапии гипохлоритом натрия дополнительно проводился комплекс вирусологических исследований. Статистическая обработка результатов проводилась на персональном компьютере с помощью пакетов статистических программ ARCADA, Microsoft Excel ХР и Statistica for Windows 6.0. Исследование количественных признаков проводилось методом сравнения средних значений двух выборочных совокупностей с определением критерия Стьюдента и уровня значимости (p). Статистически достоверными считались различия, уровень значимости которых соответствовал p<0,05. ^ Влияние терапии гипохлоритом натрия на синдром цитолиза, мезенхимального воспаления, пигментный обмен, ПОЛ и АОЗ у больных хроническими вирусными гепатитами Лабораторные показатели у больных хроническими вирусными гепатитами В, С (группа 1) до и после лечения гипохлоритом натрия, и больных группы сравнения 1 до и после лечения гепатопротекторами представлены в таблице 2. Терапия гипохлоритом натрия вызвала положительную клинико-лабораторную динамику у 86% больных группы 1. Динамика показателей цитолиза у больных группы 1 и группы сравнения 1 представлена в таблице 2. После курса лечения гипохлоритом натрия у больных наблюдается значительное снижение активности АЛТ на 54,4%, (р<0,05) и происходит нормализация АСТ (0,23 мккат/л) при ее снижении на 51,3% (р<0,05). СУ и СГ значительно снижаются соответственно на 92,2% и 94,1% (р<0,05) с устойчивой тенденцией к их нормализации. СДГ и ТДГ снижаются на 41% и 43% соответственно (р<0,05). Происходит нормализация НАГ (9,24 нмоль/мл/мин) при снижении ее на 42% (р<0,05). Динамика показателей мезенхимально-воспалительного синдрома у больных группы 1 и группы сравнения 1 представлена в таблице 2. После терапии гипохлоритом натрия у больных отмечена нормализация уровня церулоплазмина (34,63 мг%) при уменьшении его на 21,9% (р<0,05) и снижение уровня тимоловой пробы на 50,2% (р<0,05). Динамика пигментного обмена у больных группы 1 и группы сравнения 1 представлена в таблице 2. После лечения гипохлоритом натрия у больных отмечается достоверное снижение уровня общего билирубина на 32,8% (р<0,05). Динамика показателей ПОЛ и АОЗ у больных группы 1 и группы сравнения 1 представлена в таблице 2. После курсового лечения гипохлоритом натрия у больных хроническими вирусными гепатитами уровень МДА снижается на 42,9% (р<0,05), ДК – на 43% (р<0,05). Уровни Кат, СОД и ГП повышаются соответственно на 31,8% (р<0,05), 84% (р<0,05) и 69,3% (р<0,05). Из таблицы 2 видно, что у больных хроническими вирусными гепатитами базисное лечение гепатопротекторами менее эффективно по сравнению с терапией гипохлоритом натрия. Кроме того, у больных группы сравнения 1 положительная динамика большинства лабораторных показателей была статистически недостоверной (р>0,05). Таблица 2. ^ у больных хроническими вирусными гепатитами до, после лечения и в динамике в течение 6 месяцев
* р < 0,05. Противовирусный эффект монотерапии гипохлоритом натрия у больных хроническими вирусными гепатитами В и С Нами проведена оценка противовирусной активности монотерапии гипохлоритом натрия в отношении вируса гепатита В и вируса гепатита С. Исходно из 50 больных хроническими вирусными гепатитами группы 1 у 10 пациентов выявлен хронический вирусный гепатит В, из них у 7 пациентов дельта-агент не обнаружен, у 3 больных выявлено сочетание вируса гепатита В с дельта-агентом. У 40 больных в группе 1 исходно выявлен хронический вирусный гепатит С. Из них у 8 пациентов выявлен 1b генотип вируса гепатита С, у 14 – 2 генотип, у 11 – 3a генотип, у 7 больных выявлено одновременное наличие двух генотипов вируса гепатита С. Средняя длительность заболевания в группе составила 2,5±0,9 лет. 43 пациента (86% от общего числа больных в группе) находились в стадии активной репликации вируса, из них 8 больных HBV-инфекцией и 35 больных HCV-инфекцией. У них диагноз был установлен согласно положительным данным ПЦР и высоким титрам специфических антител. При HBV-инфекции: ДНК HBV ‹‹+››, количество вируса в сыворотке крови 1х105 копий и выше, HBsAg ‹‹+››, HBeAg и анти-HBeAg нередко ‹‹+››, анти-HBcor Ig M ‹‹+›› в высоком титре, суммарный титр антител к HBV свыше 1:1200, коэффициенты позитивности свыше 5,0. При HСV-инфекции: РНК HСV ‹‹+››, количество вируса в сыворотке крови 1х105 копий и выше, NS3, NS4, NS5 ‹‹+››, анти-HCV Ig M ‹‹+›› в высоком титре, суммарный титр антител к HCV свыше 1:1200, коэффициенты позитивности свыше 5,0. У 7 больных (14%) при наличии позитивной ПЦР не наблюдалось высокой активности процесса. 6 пациентам группы 1 с целью подтверждения диагноза была проведена пункционная биопсия печени. Никому из 50 больных группы 1 до этого не проводилась специфическая противовирусная терапия, способная оказывать воздействие на вирус гепатита В или вирус гепатита С. Большинству – 39 пациентам (78% больных) до этого не проводилось даже лечения гепатопротекторами. Через 1 месяц после окончания курса монотерапии гипохлоритом натрия всем пациентам группы 1 проведено повторное исследование вирусологических маркеров. Выявлено, что у 4 из 10 пациентов с диагнозом: «Хронический вирусный гепатит В (без δ-агента)» в сыворотке крови перестали определяться ДНК HBV и анти-HBcor Ig M (40% от числа больных вирусным гепатитом В). У 12 из 40 пациентов с хронической HСV-инфекцией в сыворотке крови после лечения не были обнаружены РНК HСV и анти-HCV Ig M (30% от числа больных вирусным гепатитом С). Общее же количество «ПЦР-негативных» пациентов после курса монотерапии гипохлоритом натрия составило 16 человек (32% от общего числа больных в группе). У всех 16 пациентов в несколько раз снизился суммарный титр антител к вирусам гепатита В и С, уменьшились коэффициенты позитивности. Здесь гипохлорит натрия проявил свой вирулецидный эффект. Еще у 11 человек – 2 пациентов с HBV-инфекцией и 9 пациентов с HCV-инфекцией (22% от общего числа больных в группе), имевших лабораторные признаки репликации вируса гепатита В и вируса гепатита С, после курса лечения гипохлоритом натрия количественным методом ПЦР определены минимальные уровни ДНК HBV и РНК HСV (1х103 копий), методом ИФА перестали определяться анти-HBcor Ig M и анти-HCV Ig M. У этих больных также в 2-10 раз уменьшился суммарный титр антител к HBV и HСV со значительным снижением коэффициентов позитивности. У них гипохлорит натрия проявил вирусостатический эффект. В сумме после курса монотерапии гипохлоритом натрия у 27 пациентов вирусными гепатитами В и С (54% от общего числа больных в группе) наблюдалось достоверное снижение уровня виремии. У оставшихся 23 пациентов (46% от группы 1) после курса лечения гипохлоритом натрия не наблюдалось положительной динамики вирусологических маркеров, но не было отмечено и отрицательной вирусологической динамики. После курса лечения гепатопротекторами у больных вирусными гепатитами из группы сравнения 1 не отмечено положительной динамики вирусологических данных. ^ у больных хроническими вирусными гепатитами После окончания курса монотерапии гипохлоритом натрия у всех 50 больных хроническими вирусными гепатитами из группы 1 нами проводилось исследование полного спектра лабораторных показателей через 3 и 6 месяцев, и вирусологических показателей через 3, 6 и 12 месяцев. |
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Ваша оценка этого документа будет первой.
Ваша оценка:
Похожие:
База данных защищена авторским правом ©MedZnate 2000-2016
allo, dekanat, ansya, kenam
обратиться к администрации | правообладателям | пользователям
allo, dekanat, ansya, kenam
обратиться к администрации | правообладателям | пользователям