Прогнозирование выживаемости при циррозе печени различной этиологии 14. 00. 05 внутренние болезни
|
|
Скачать 0.73 Mb.
|
1 2
|
На правах рукописи РАЧКОВСКИЙ МАКСИМ ИГОРЕВИЧ ПРОГНОЗИРОВАНИЕ ВЫЖИВАЕМОСТИ ПРИ ЦИРРОЗЕ ПЕЧЕНИ РАЗЛИЧНОЙ ЭТИОЛОГИИ 14.00.05 – внутренние болезни Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук Томск – 2009 Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Сибирский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» ^ доктор медицинских наук, профессор, заслуженный деятель науки РФ Белобородова Эльвира Ивановна Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор, заслуженный деятель науки РФ Тепляков Александр Трофимович доктор медицинских наук, профессор Цуканов Владислав Владимирович доктор медицинских наук Бородулина Елена Валентиновна ^ ГОУ ВПО Новосибирский государственный медицинский университет Росздрава Защита состоится «____» ______________ 2009 г. в часов на заседании диссертационного совета Д 208.096.02 при ГОУ ВПО СибГМУ Росздрава по адресу: г. Томск, Московский тракт, 2. С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке ГОУ ВПО СибГМУ Росздрава Автореферат разослан «____»_______________2009 г. Ученый секретарь диссертационного совета Тюкалова Л.И. ^ Актуальность проблемы. По данным ВОЗ, в 2004 году во всем мире хроничес-кие заболевания печени были причиной 1,382 млн смертей, включая 772 тыс. случаев смерти от цирроза печени (ЦП) и 610 тыс. − от первичного рака печени. ЦП в России ответственен за 47,2 тыс. или 2% всех смертей в год и находится на 6-ом месте среди причин смерти, следуя после ИБС, цереброваскулярной болезни, травм и несчастных случаев, насильственных смертей, а также суммарного количества случаев рака трахеи, бронхов и легких (данные ВОЗ, 2004). Основными этиологическими факторами ЦП являются гепатотропные вирусы В, С, D и алкоголь (Маевская М.В., 2006; Хазанов А.И., Плюснин С.В., Васильев А.П. и др., 2007; Reuben A., 2006). В Западной Сибири ЦП часто сочетается с описторхозом, который самостоятельно может приводить к развитию гепатита и ЦП (Глумов В.Я. , 1981; Тун, М.А., 1992). Единственным методом, значимо улучшающим прогноз у больных в терминальной стадии болезни печени, является трансплантация печени (Андрейцева О.И., 2004), недоступная подавляющему числу больных в России из-за дефицита донорского органа, высокой стоимости и технической сложности операции, а также несовершенства законодательной базы в области трансплантологии. В этой связи актуальна проблема рационального распределения донорской печени среди больных циррозом, нуждающихся в данной операции. В настоящее время, при определении очередности больных в листе ожидания на трансплантацию, в развитых странах мира используются прогностические модели Чайлда-Пью и MELD − модель терминальной стадии болезни печени. MELD обладает по данным некоторых авторов более высокой прогностической ценностью (Salerno F., Merli M., Cazzaniga M. et al., 2002). Данные модели позволяют прогнозировать последовательность наступления летальных исходов в группе больных циррозом печени, однако имеют определенные ограничения в трактовке входящих в них количественных и качественных переменных. Кроме этого, они не позволяют определять индивидуальный прогноз – вероятность развития летального исхода в заданный период времени у конкретного больного (Cholongitas E., Papatheodoridis G.V., Vangeli M. et al., 2005; Durand F., Valla D., 2008). MELD разрабатывалась с учетом вклада факторов в прогноз выживаемости при ЦП, полученных в североамериканской популяции. Не исключено, что в популяции россиян эта модель может иметь меньшую прогностическую значимость. Это обосновывает необходимость разработки моделей выживаемости при ЦП на основании прогностических факторов и особенностей их реализации, полученных среди больных, проживающих в нашей стране. Терапевтическое лечение ЦП незначительно улучшает отдаленный прогноз, в связи с чем актуальным является изучение новых звеньев патогенеза ЦП, воздействие на которые может улучшить результаты консервативного лечения. Выявление новых факторов выживаемости при ЦП позволяет исследовать патогенез заболевания путем установления и изучения механизмов, лежащих в основе их появления. Полученные новые данные о патогенезе позволят наметить возможные точки приложения действия лекарственных препаратов, а в дальнейшем – провести их целенаправленную разработку. Наблюдение за динамикой прогностических факторов позволяет оценивать прогрессирование заболевания и эффективность лечебных мероприятий. Таким образом, исследование факторов выживаемости при ЦП является фундаментальной проблемой внутренних болезней. Актуальность проведения настоящего исследования определяется отсутствием в отечественной и зарубежной литературе работ, в которых одновременно оценивались бы клинические, биохимические, гематологические, иммунные, функциональные (с учетом состояния печеночной гемодинамики и поглотительной функции гепатоцитов) и генетические факторы выживаемости при ЦП, а также закономерности их реализации во времени. ^ установить значимость, критерии и закономерности реализации во времени клинических, функциональных и генетических факторов для прогноза выживаемости при циррозе печени вирусной, алкогольной и смешанной (вирусно-алкогольной) этиологии и разработать модели его индивидуализированной оценки. ^
^ Впервые разработаны две оригинальные модели, позволяющие определять индивидуальный прогноз выживаемости больных циррозом печени вирусной, алкогольной и смешанной этиологии: модель, включающая две переменные – активность аспартатаминотрансферазы и сывороточный уровень креатинина, и модель, основанная на оценке времени максимального накопления 99mTc-бромезида в печени по данным динамической гепатобилисцинтиграфии. Впервые определены пороговые прогностические значения показателей гемограммы и гуморального звена иммунной системы (сывороточных уровней иммуноглобулинов А, М и циркулирующих иммунных комплексов), превышение которых ассоциируется с увеличенным риском летального исхода при циррозе печени для различных периодов, а также установлена величина сывороточного уровня α-фетопротеина, превышение которой свидетельствует о декомпенсации цирроза печени. Показано отсутствие влияния сопутствующей описторхозной инвазии на выживаемость больных циррозом печени вирусной, алкогольной и смешанной этиологии. Впервые выявлены прогностические параметры печеночного кровотока: диаметр печеночной артерии и верхней брыжеечной вены, пиковая скорость кровотока в печеночной артерии, объемная скорость кровотока в печеночной артерии и верхней брыжеечной вене. Для них разработаны пороговые значения, превышение которых ассоциируется с увеличением риска летального исхода при циррозе печени. Впервые показана ассоциация «нулевого» генотипа гена глутатион S-трансферазы мю1 и генотипа АА полиморфного варианта A313G гена глутатион S-трансферазы пи1 с лучшей выживаемостью больных циррозом печени вирусной, алкогольной и смешанной этиологии. Обосновано направление совершенствования прогностических моделей путем учета в них генетических факторов. На основании полученных результатов впервые выявлены закономерности реализации во времени прогностических факторов и предложен алгоритм индивидуального прогноза выживаемости при циррозе печени для интересующих периодов в пределах от 1 до 18 месяцев. ^ В работе продемонстрирована важность и перспективность применения системного подхода в прогнозировании выживаемости при циррозе печени, учитывающего максимальное количество прогностических факторов, отражающих определенные звенья патогенеза заболевания. Установленная связь полиморфных вариантов генов глутатион S-трансфераз мю1 и пи1 с выживаемостью при циррозе печени открывает направление по разработке моделей индивидуального прогноза с включением различных генетических факторов, а также намечает перспективы лекарственного воздействия на процессы биотрансформации ксенобиотиков, происходящих с участием глутатион S-трансфераз. По динамике выявленных модифицируемых прогностических факторов на фоне лечения возможна оценка эффективности терапии и потенциального влияния лекарственных препаратов на твердые конечные точки при проведении клинических исследований. Выявленные закономерности реализации прогностических факторов в течение определенного периода времени при циррозе печени должны учитываться при планировании продолжительности клинических исследований препаратов, направленных на определенные звенья патогенеза заболевания. Клиническое применение новых прогностических критериев и моделей позволяет оптимизировать оценку течения и может использоваться для контроля эффективности лечения заболевания. Предложенный алгоритм индивидуального прогноза выживаемости при циррозе печени целесообразно применять при определении очередности больных в листе ожидания на трансплантацию печени. ^ Результаты диссертационной работы внедрены в учебный процесс на кафедрах ГОУ ВПО СибГМУ Росздрава: на кафедре терапии ФПК и ППС на циклах повышения квалификации «Терапия» и «Гастроэнтерология», на кафедре госпитальной терапии с курсом физической реабилитации и спортивной медицины в разделе «Гастроэнтерология». В практическом здравоохранении результаты диссертационной работы внедрены в лечебно-диагностический процесс отделения гастроэнтерологии ОГУЗ Томской областной клинической больницы. Для оценки течения цирроза печени применяются новые критерии прогноза выживаемости по показателям допплеровского исследования печеночного кровотока, а также модели индивидуального прогноза выживаемости – модель, основанная на оценке времени максимального накопления 99mTc-бромезида в печени по данным динамической гепатобилисцинтиграфии, и модель, основанная на оценке активности аспартат-аминотрансферазы и сывороточного уровня креатинина. ^
^ Основные положения работы были доложены и обсуждены на 5-ой Областной научно-практической конференции «Диагностика и лечение хронических гепатитов, достижения и перспективы» (г. Томск, 30 марта 2007 г.), на 6-ой Областной научно-практической конференции «Диагностика и лечение хронических гепатитов, достижения и перспективы» (г. Томск, 3 апреля 2008 г.), на 16-й Всероссийской научно-практической конференции «Достижения современной гастроэнтерологии» (г. Томск, 18−19 сентября 2008 г.) и на 7-ой Областной научно-практической конференции «Диагностика и лечение хронических гепатитов, достижения и перспективы» (г. Томск, 2 апреля 2009 г.). В завершенном виде диссертация прошла апробацию 26 июня 2009 года на заседании комиссии по предварительному рассмотрению диссертаций по специальности 14.00.05 – внутренние болезни ГОУ ВПО СибГМУ Росздрава. ^ По материалам диссертации опубликованы 24 научные работы, в том числе 1 монография, 2 патента России на изобретения и 13 статей в журналах перечня ВАК России, рекомендованных для публикации основных результатов докторских диссертаций. ^ Диссертация изложена на 230 страницах машинописного текста, состоит из введения, трех глав – «Обзор литературы», «Материал и методы исследования», «Результаты собственных исследований», а также обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 327 источников, из них 78 отечественных и 249 зарубежных. Работа содержит 12 рисунков и 54 таблицы. ^ Разработка концепции работы; объективное обследование больных; заполнение анкет, содержащих клинико-анамнестическую характеристику пациентов; организация проведения диагностических мероприятий и участие в интерпретации полученных результатов; консультирование пациентов; сбор сведений о дате смерти пациентов путем телефонного опроса родственников; формирование итоговой базы данных; статистический анализ; написание диссертации − выполнены лично автором. ^ Работа выполнена на кафедре терапии ФПК и ППС ГОУ ВПО СибГМУ Росздрава (ректор – академик РАМН, профессор Новицкий В.В.). Набор клинического материала проводился с октября 2003 года по июль 2008 года на базе отделения гастроэнтерологии ОГУЗ Томской областной клинической больницы (главный врач – Серых Б.Т.). Генетические исследования проводились в НИИ медицинской генетики СО РАМН (директор – академик РАМН, профессор Пузырёв В.П.). ^ В исследование были включены 249 пациентов: 114 мужчин и 135 женщин в возрасте от 18 до 75 лет (медиана – 50 лет) с циррозом печени вирусной (HBV – 17 человек, HСV – 19 человек, HВV+HСV – 7 человек, HВV+HDV – 2 человека), алкогольной (103 человека) и смешанной (HBV+алкоголь – 50 человек, HСV+алкоголь – 27 человек, HBV+НСV+алко-голь – 24 человека) этиологии. Диагноз ЦП подтвержден морфологически (лапароскопия с биопсией) у 45 больных, остальным выставлен на основании наличия признаков диффузного повреждения печени с деформацией сосудистого рисунка по данным УЗИ, наличия синдрома печеночно-клеточной недостаточности и инструментально доказанного синдрома портальной гипертензии (варикозное расширение вен желудка и пищевода, асцит). Вирусная этиология установлена по данным вирусологического исследования сыворотки крови на маркеры вирусов гепатита В (HBsAg, а/т классов M и G к HBcAg, ДНК HBV), С (а/т классов M и G к HCV, РНК HCV) и D (а/т к HDV). Алкогольная этиология ЦП определена указанием в анамнезе на многолетнее злоупотребление алкоголем. Длительность ЦП с момента установления диагноза составляла от 1 месяца до 13 лет, в среднем – 1,5 года. Длительность вирусной инфекции составляла от 1 до 31 года, в среднем – 12 лет. Длительность злоупотребления алкоголем была от 4 до 40 лет, в среднем – 16 лет. Наличие хронического описторхоза выявлено у 74 больных ЦП, что составило 29,7% от общего числа больных. Длительность описторхозной инвазии составляла в среднем 23 года. Степень опис-торхозной инвазии у всех больных была слабой. Критерии включения больных в исследование: верификация в Томской областной клинической больнице диагноза ЦП или поступление в стационар в связи с декомпенсацией ЦП вирусной, алкогольной и смешанной этиологии; согласие больного на участие в исследовании. Критерии исключения: тяжелая сопутствующая патология − правожелудочковая сердечная недостаточность, сахарный диабет тяжелого течения, онкопатология, туберкулез, аутоиммунные заболевания, болезни почек с почечной недостаточностью, хроническая обструктивная болезнь легких, бронхиальная астма, психические заболевания; острые инфекционные заболевания; отказ больного от участия в исследовании. ^ Исследование обсервационное, одномоментное (поперечное) с оценкой конечной твердой точки – наступления летального исхода от ЦП. Период наблюдения за больными от 10 дней до 57 месяцев. За все время наблюдения умерли 119 из 249 пациентов. Данные о дате смерти пациентов, умерших вне стационара, получены по результатам телефонных опросов родственников. Больные были разделены на 2 группы (умершие – 1-я группа и выжившие – 2-я группа) по периодам: 1, 3, 6, 12, 18, 24 и 36 месяцев. Группы умерших и выживших больных ЦП по указанным периодам были сопоставимы по полу и возрасту. На первом этапе проанализирована ассоциация этиологичес-кого варианта ЦП с выживаемостью больных, находящихся на одной стадии болезни (одного класса ЦП по Чайлду-Пью). Поскольку не было получено статистически значимых различий по частотам распределения различных этиологи-ческих вариантов ЦП в группах умерших и выживших больных по всем периодам, в дальнейшем группы сравнивались между собой по указанным периодам без учета этиологических вариантов заболевания. Сравнение проводилось по клиническим данным (наличию асцита, гепатомегалии и спленомегалии, а также выраженности печеночной энцефалопатии), показателям гемограммы, биохимическим показателям крови, показателям коагулограммы, иммунного статуса, допплеровским показателям печеночной гемодинамики, показателям динамичес-кой гепатобилисцинтиграфии, гепатолиеносцинтиграфии, по частотам распределения полиморфных вариантов генов интерлейкинов и генов ферментов биотрансформации ксенобиотиков. Показатели, по которым получены статистичес-ки значимые различия, определены как прогностические факторы выживаемос-ти при ЦП. Логистический регрессионный анализ с включением прогностичес-ких факторов позволил создать модели индивидуального прогноза выживаемос-ти при ЦП. ^ Исследовался объективный статус пациентов. Наличие асцита, гепатомегалии и спленомегалии определялось физикально и верифицировалось ультразвуковым исследованием. Стадия печеночной энцефалопатии (ПЭ) определялась с учетом уровня сознания и данных психометрии – простого теста Рейтана на соединение чисел. ^ Общий анализ крови проводился на гематологическом анализаторе MICROS 60 (фирма «HORIBA ABX», Франция) с подсчетом следующих показателей: лейкоциты, эритроциты, гемоглобин, тромбоциты, гематокрит, тромбокрит, средний объем эритроцитов и тромбоцитов, среднее содержание гемоглобина в эритроцитах, средняя концентрация гемоглобина в эритроцитах, ширина распределения эритроцитов по объему, ширина распределения тромбоцитов по объему. Лейкоцитарная формула подсчитывалась в камере Горяева. Всем больным проведены общий анализ мочи, рентгенография органов грудной клетки, электрокардиография. ^ Определение общего белка сыворотки крови проводилось биуретовым методом, а концентрация альбумина в сыворотке крови определялась унифицированным колориметрическим методом. Использовались реагенты производства ООО «Ольвекс Диагностикум» (Россия). Активность в сыворотке крови аспартатаминотрансферазы (АсАТ), аланинаминотрансферазы (АлАТ), γ-глутамилтранспептидазы (ГГТП) и щелочной фосфатазы (ЩФ) определялась кинетическим, УФ методом (IFCC) наборами реагентов производства фирмы «Herbos Dijagnostika» (Хорватия). Уровень общего билирубина и его фракций в сыворотке крови определялся методом Ендрассика-Грофа. Для выявления мезенхимально-воспалительного синдрома использовалась тимоловая проба, чувствительная к повышению глобулинов по отношению к альбуминам и изменениям содержания липидов. Величины гликемии и мочевой кислоты крови определялись ферментативно-колориметрическим методом наборами реагентов производства фирмы «Herbos Dijagnostika» (Хорватия). Концентрация мочевины в сыворотке крови определялась ферментативно-колориметрическим методом набором реагентов НОВОКАРБ производства ЗАО «Вектор-Бест» (Россия). Уровень креатинина сыворотки крови определялся псевдокинетическим методом на основе реакции Яффе без депротеинизации набором реагентов производства ООО «Ольвекс Диагностикум» (Россия). Содержание общего холестерина в сыворотке крови определялось ферментативно-колориметрическим методом с применением реагентов производства ООО «Ольвекс Диагностикум» (Россия). Уровень α-фетопротеина (АФП) определялся методом ИФА наборами производства «Алкор Био» (Россия). ^ Состояние сосудисто-тромбоцитарного звена системы гемостаза оценивалось по количеству тромбоцитов в крови методом подсчета их в гематологическом анализаторе и путем определения длительности кровотечения по Дьюку. Параметры коагуляционного гемостаза определялись по времени свертывания крови, протромбиновому индексу (ПТИ), активированному частичному тромбопластиновому времени (АЧТВ-тест) и количеству фибриногена в плазме (унифицированный метод по Рутберг). ^ Клеточное звено иммунной системы: Т-лимфоциты определялись методом розеткообразования с эритроцитами барана (Е-РОК) с подсчетом Т-хелперов (CD-4+, теофиллинрезистентные РОК) и Т-супрессоров (CD-8+, теофиллинчувствительные РОК); В-лимфоциты – методом непрямого розеткообразования с эритроцитами барана (ЕАС-РОК). Показатели гуморального звена иммунитета: сывороточные иммуноглобулины (Ig) A, M, G исследовались методом радиальной иммунодиффузии в агаровом геле по Манчини; циркулирующие иммунные комплексы (ЦИК) – методом преципитации раствором полиэтиленгликоля. ^ Определялись серологические маркеры вирусных гепатитов: иммуноглобулины класса М (IgM) к вирусу гепатита А, поверхностный антиген вируса гепатита В (HBsAg), HBeAg и анти-Hbe, суммарные антитела к core антигену вируса гепатита В (HBcAb), антитела класса IgM к core антигену вируса гепатита В (анти-HBc IgM), антитела к вирусу гепатита дельта (анти-HDV), антитела к вирусу гепатита E (анти-HEV), антитела к вирусу гепатита С (анти-HCV), антитела класса IgM к core антигену вируса гепатита C (анти-HCVcore IgM), антитела класса IgG к core антигену вируса гепатита C (анти-HCVcore IgG), антитела к неструктурной области NS3−NS4 HCV. Исследование проводилось методом ИФА с применением тест-наборов производства ЗАО «Вектор-Бест» (Россия). Верификация этиологии и репликативной фазы развития вируса (наличие ДНК HBV и РНК HCV) проводилась методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) наборами НПФ «Литех» (Россия). ^ Качественная диагностика описторхоза проводилась копроовоскопическим методом Горячева. Интенсивность описторхозной инвазии – методом количественного определения яиц описторхисов в кале по Столлу. У всех больных с описторхозом определена слабая степень инвазии (количество яиц описторхисов в 1 см3 кала менее 1000). ^ Ультразвуковое исследование (УЗИ) проводилось на аппарате Logiq-7 (фирма «General Electric», США). Для визуализации органов брюшной полости использовался конвексный датчик с частотой 3,5−5 МГц. Ультразвуковые критерии гепатомегалии: передне-задний размер правой доли более 130 мм, левой – более 70 мм. Ультразвуковые критерии спленомегалии: длинник селезенки более 120 мм. Ультразвуковое исследование сосудов системы воротной вены и печеночной артерии проводилось в режимах серошкальной визуализации и импульсноволновой допплерографии с помощью датчика частотой 3,5 МГц. Исследование проводилось не ранее, чем через 8 часов после приема пищи. Оценивались следующие параметры печеночной гемодинамики: диаметр верхней брыжеечной вены (dВБВ, мм), объемная (VобВБВ, мл/мин) и линейная скорости кровотока в верхней брыжеечной вене (VлинВБВ, см/сек), диаметр воротной вены (dВВ, мм), объемная (VобВВ, мл/мин) и линейная скорости кровотока в воротной вене (VлинВВ см/сек), диаметр селезеночной вены (dСВ, мм), объемная (VобСВ, мл/мин) и линейная скорости кровотока в селезеночной вене (VлинСВ, см/сек), диаметр печеночной артерии (dПА, мм), объемная (VобПА, мл/мин) и пиковая скорость кровотока в печеночной артерии (VпикПА, см/сек), диаметр пупочной вены (dПупВ, мм). Эзофагогастродуоденоскопия проводилась для выявления варикозно расширенных вен пищевода и желудка эндоскопом GIF–PQ20 (фирма «Olympus», Япония). ^ Поглотительно-выделительная функция печени оценивалась методом динамической гепатобилисцинтиграфии (ДГБС) на планарной гамма-камере LFOV (фирма «SERL», США) с 99mTc-бромезида (1 мКи). Исследование проводилось натощак. На 30-й минуте исследования давался per os стимулятор желчеотделения – 5 мл 25% раствора сульфата магния, растворенного в 100 мл воды. Оценивались следующие показатели: время максимального накопления 99mTc-бромезида в печени (Тmах, мин.), время полувыведения 99mTc-бромезида из печени (Т1/2, мин.), время начала визуализации желчного пузыря (ТначЖП, мин.), время максимального накопления 99mTc-бромезида в желчном пузыре (ТmахЖП, мин.), сократимость желчного пузыря (% уменьшения радиоактивности над областью ЖП после дачи желчегонного завтрака в течение 30 мин.), время начала визуализации кишечника (Ткиш, мин.). Сцинтиграфия ретикулоэндотелиальной системы (РЭС) печени и селезенки (гепатолиеносцинтиграфия) проводилась на гамма-камере Diakam (фирма «Siemens», Германия) с 99mTc-технефитом (активность 3−5 мКи). ^ В работе были исследованы полиморфизмы генов фактора некроза опухоли альфа (TNF-); интерлейкина 4 (IL4); рецептора к интерлейкину 4 (IL4RA); гена цитохрома Р450 – (Cyp2C19); генов глутатион S-трансфераз тета (GSTT1), мю (GSTM1) и пи (GSTP1). Выделение ДНК проводили из венозной крови по стандартной неэнзиматической методике. Выделенную ДНК замораживали и хранили при температуре −20°С до проведения генотипирования. Изучение полиморфных вариантов исследуемых генов проводили с помощью амплификации соответствующих участков генома методом ПЦР, используя структуру праймеров и параметры температурных циклов, описанных в геномной базе данных (GDB). ПДРФ-анализ (полиморфизм длин рестрикционных фрагментов) проводили с помощью рестрикции амплифицированных участков генома соответствующими рестриктазами фирмы «Сибэнзим» (Россия). Генотипирование проводили путем разделения рестрицированных продуктов ПЦР в 3% агарозном геле в течение 30−40 минут. Окрашивание проводили бромис-тым этидием. Фрагменты визуализировали в проходящем УФ-свете на установке фирмы «BioRad» (США). ^ Статистическая обработка данных проводилась с помощью программы Statistica v6.0 (StatSoft, США). Проверка групп на нормальность распределения признаков проведена с помощью критерия Лиллиефорса. Распределение признаков в сравниваемых группах не подчинялось законам нормального распределения (p<0,05 для критерия Лиллиефорса), поэтому сопоставимость групп по полу и возрасту, а также сравнение показателей между группами проводилось при помощи непараметрического критерия Манна-Уитни. Распределение признаков в сравниваемых группах не подчинялось законам нормального распределения, поэтому описание количественных данных проводилось при помощи представления медианы (Ме), 25-го процентиля − нижнего квартиля (LQ) и 75-го процентиля − верхнего квартиля (UQ) (Реброва О.Ю., 2003). Проблема множественных сравнений преодолевалась применением метода Краскела-Уоллиса. Анализ частот распределения этиологических вариантов ЦП, мужчин и женщин, наличия описторхозной инвазии, а также полиморфных вариантов генов среди умерших и выживших больных одного класса (А, В или С) по Чайлду-Пью по изучаемым периодам проводился по таблицам 2×2 с применением точного двустороннего критерия Фишера. Анализ выживаемости проводился методом Каплана-Майера. Корреляция между переменными оценивалась методом Спирмена. При помощи логистического регрессионного анализа (методы оценивания – квазиньютоновский и Розенброка) прогностических показателей получены модели индивидуального прогноза выживаемости при ЦП. Статистически значимыми считались результаты по всем применяемым методам при p<0,05. Пороговые прогностические значения количественных переменных получены путем анализа их 95% доверительных интервалов (ДИ) в сравниваемых группах. Проверка нулевой гипотезы об отсутствии различий между умершими и выжившими больными ЦП по частотам распределения полиморфных вариантов генов проводилась с использованием критерия χ2 (Пирсона). Нулевая гипотеза об отсутствии различий между группами отвергалась при р<0,05. ^ Со всеми больными ЦП алкогольной этиологии проводились беседы для убеждения в полном отказе от употребления алкоголя. Противовирусная терапия у больных ЦП вирусной этиологии не проводилась, поскольку в настоящее время в литературе отсутствуют убедительные данные о положительном влиянии препаратов интерферона и аналогов нуклеозидов на выживаемость больных декомпенсированным ЦП. Все пациенты получали стандартную патогенетическую терапию. Лечение отечно-асцитического синдрома проводилось верошпироном, фуросемидом в сочетании с альбуминами или свежезамороженной плазмой в/в. Напряженный асцит удалялся посредством лапароцентеза. Коррекция геморрагического синдрома проводилась викасолом и свежезамороженной плазмой в/в. Терапия портальной гипертензии у больных с наличием в анамнезе эпизодов кровотечения из варикозных вен пищевода или желудка проводилась ингибиторами АПФ или β-адреноблокаторами с целью вторичной профилактики кровотечений. Лечение печеночной энцефалопатии осуществлялось ограничением приема белка с пищей до 0,5−1 г/кг веса больного в сутки, приемом лактулозы, L-орнитина, а также 7-дневными курсами антибактериальной терапии метронидазолом или амоксициллином. Анемический синдром, развившийся вследствие острой кровопотери, коррегировался переливанием одногруппной, однорезусной эритроцитарной массы. Лечение острого алкогольного гепатита проводилось преднизолоном в/в и одним из гепатопротекторов – адеметионином или эссенциале форте в/в. |
1 2
Ваша оценка этого документа будет первой.
Ваша оценка:
Похожие:
База данных защищена авторским правом ©MedZnate 2000-2016
allo, dekanat, ansya, kenam
обратиться к администрации | правообладателям | пользователям
allo, dekanat, ansya, kenam
обратиться к администрации | правообладателям | пользователям