Мирзоева парвина файзуллоевна особенности течения метаболического синдрома с проявлением желчнокаменной болезни
|
|
Скачать 303.33 Kb.
|
|
На правах рукописи МИРЗОЕВА ПАРВИНА ФАЙЗУЛЛОЕВНА Особенности течения метаболического синдрома с проявлением желчнокаменной болезни 14.00.47 - гастроэнтерология А В Т О Р Е Ф Е Р А Т диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук ДУШАНБЕ – 2007 Работа выполнена в Институте гастроэнтерологии АН Республики Таджикистан Научный руководитель: доктор медицинских наук Мансурова Фарида Хамидовна Официальные оппоненты: - доктор медицинских наук, профессор Асадуллаев Самад Хидаятович - доктор медицинских наук Раджабова Назира Ибрагимовна Ведущая организация: Государственный институт усовершенствования врачей Министерства обороны Российской Федерации Защита состоится «___» ________________ 2007 года ____ часов на заседании диссертационного совета К 047.006.01 при Институте гастроэнтерологии АН Республики Таджикистан (734064, г. Душанбе, ул. Маяковского, 2) С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Института гастроэнтерологии АН Республики Таджикистан Автореферат разослан «___»______________ 2007 г. ^ диссертационного совета, кандидат медицинских наук Одинаев Р.И. Общая характеристика работы Актуальность проблемы. Еще в 1988 г. G. Reaven [1988] высказал предположение, что инсулинорезистентность и гиперинсулинемия участвуют в патогенезе таких распространенных заболеваний, как инсулиннезависимый сахарный диабет (ИНСД), артериальная гипертония (АГ) и ишемическая болезнь сердца (ИБС), и предложил термин "синдром X" для обозначения кластера метаболических факторов, объединенных инсулинорезистентностью и имеющих тенденцию к аккумуляции у одного индивидуума. G. Reaven к последним относил резистентность или нечувствительность тканей к стимулированной инсулином утилизации глюкозы, гиперинсулинемию, нарушение толерантности к глюкозе (НТГ) или ИНСД, повышенную концентрацию в крови триглицеридов (ТГ), сопряженную со сниженным уровнем холестерина (ХС) липопротеидов высокой плотности (ЛПВП), и АГ. Несмотря на значительное количество работ по разработке приемлемых диагностических критериев метаболического синдрома (МС), общепринятых биохимических или клинических его критериев, особенно с проявлением различных стадий ЖКБ, в настоящий момент все еще нет. Это связано с недостаточной изученностью патогенеза этого состояния [Мансуров Х.Х., 1991; Мамедов М.Н. и др., 2002; Бутрова С.А., 2005; Мансуров Х.Х., Мироджов Г.К., 2005, 2006; Bays H.E. et al., 2006]. Механизмы развития инсулинорезистентности довольно сложны и изучены недостаточно [Благосклонная Я.В. и др., 2001; Гинзбург М.М., Козупица Г.С., 1997; Бутрова С.А. 2005; Задионченко В.С., и др. 2005; Hamaguchi M., et al., 2006]. Однако не вызывает сомнения факт, что для клинической манифестации генетически обусловленных механизмов развития инсулинорезистентности чрезвычайно важное значение имеет абдоминальное ожирение [Crouse J.R., 2006]. Генетически обусловленная резистентность к инсулину на уровне периферических клеток теоретически может быть связана со многими причинами, наиболее существенными из которых являются: гипертрофия адипоцитов; уменьшение количества синтезируемых инсулиновых рецепторов; синтез рецепторов с измененной структурой или нарушенной пространственной конфигурацией; нарушение транспорта и процессов встраивания рецепторов для инсулина в мембрану клеток; нарушение рециркуляции рецепторов; уменьшение тирозинкиназной активности b-субъединиц рецепторов; нарушение в системе транспорта глюкозы в клетки (система глюкозотранспортных белков); изменение в системе передачи сигналов от рецептора в клетку; изменение активности ключевых энзимов внутриклеточного метаболизма глюкозы – гликогенсинтетазы и пируватдегидрогеназы [Мансуров Х.Х., 1991; Перова Н.В., 2001; Бутрова С.А. 2002; Мамедов М.Н. и др., 2002; Мычка В.Б., Чазова И.Е. 2005; Califf R.M. 2003; Chavez-Tapia N.C. et al., 2006; Kosuge K., et al., 2006]. Развитие инсулинорезистентности приводит к ухудшению утилизации глюкозы, повышению ее содержания в крови, что оказывает стимулирующее действие на b-клетки островков Лангерганса поджелудочной железы и приводит к развитию адаптивной гиперинсулинемии. Именно развитие хронического избытка инсулина в крови большинство исследователей считают “пусковой кнопкой” для возникновения всех заболеваний, входящих в понятие “метаболический синдром” [Мансуров Х.Х., Мироджов Г.К., 2006; Kida Y., et al., 2006]. Показано, что избыток инсулина не только усиливает синтез холестерина (ХС), липопротеинов низкой и очень низкой плотности (ЛПНП, ЛПОНП), но и существенно тормозит процессы липолиза [Le N.A. et al., 2006]. В многочисленных исследованиях выявлены тесные взаимосвязи между уровнем инсулина крови, содержанием в ней атерогенных фракций липидов и количеством висцерального жира [Lonardo A., et al., 2006]. Не менее важным является еще один фактор, способствующий развитию дислипидемии у инсулинорезистентных больных – это увеличение содержания свободных (неэстерифицированных) жирных кислот (НЭЖК) в крови. Известно, что НЭЖК стимулируют освобождение инсулина b-клетками поджелудочной железы и уменьшают его печеночный клиренс, а также ухудшают периферическую чувствительность к инсулину, что в конечном итоге способствует прогрессированию гиперинсулинемии [Masson L.F., McNeill G. et al., 2006; Lonardo A., et al., 2006]. Следующее звено развития синдрома инсулинорезистентности – нарушения метаболизма глюкозы, варьирующие от нарушения толерантности к глюкозе до СД 2 типа. Огромное медико-социальное значение этой патологии и прогресс в лечебно-диагностических подходах освещались в ходе I Международного конгресса по проблеме «преддиабета» и метаболического синдрома, который в апреле 2005 г. собрал 2500 делегатов из 85 стран (Берлин) [Segal P., Zimmet P., 2005]. Одним из наиболее значительных достижений конгресса стало представление Международной федерацией диабета (International Diabetes Federation — IDF) новых унифицированных критериев диагностики заболевания, согласно которым основной акцент при установлении диагноза следует делать на наличие абдоминального (висцерального) ожирения, что определяется по объему талии [WHO, 2004]. Согласно IDF, метаболический синдром включает 6 компонентов: абдоминальное ожирение, инсулинорезистентность, атерогенный липидный профиль крови, повышенное артериальное давление, провоспалительное и протромботическое состояние. Короткое определение звучит как «сочетание взаимосвязанных факторов риска развития сердечно-сосудистых заболеваний и СД» [Lennie TA., 2006; Mello V. Et al., 2006; Nakamura T., et al., 2006]. Особый интерес вызывает вопрос изучения связи метаболического синдрома с инфицированием гепатотропными вирусами, особенно вируса гепатита С. Ряд исследований подтверждает эту взаимосвязь, обусловленную, в первую очередь, соединением рецепторов вируса гепатита С с холестерином мембраны гепатоцитов [Мансуров Х.Х. 2002; Fan J.G., et al. 2005; Yang M.H., et al. 2005; Zekry A., et al. 2005; Dreux M., Cosset F.L., 2006; Farrell G.C., Larter C.Z. 2006; Racanelli V., et al. 2006; Zein N.N., Poterucha J.J., 2006], включая детей [Giannattasio A., et al. 2006]. Однако, вызывает интерес преобладание генотипа 3а у больных МС [Rubbia-Brandt L., et al. 2006]. До настоящего времени остаются окончательно не раскрытыми все возможные причины и механизмы развития инсулинорезистентности у больных метаболическим синдромом, особенно в случаях развития различных стадий ЖКБ, согласно классификации, предложенной Мансуровым Х.Х. в 1991 г. И хотя большое количество исследований уже посвящено изучению метаболических нарушений при сердечно-сосудистой и эндокринной патологии, остается не изученной роль инсулинорезистентности в развитии холестероза и желчнокаменной болезни [Минушкин О.П., Прописнова Е.П., 2000; Чазова И.Е., Мычка В.Б. 2002; Мансуров Х.Х., Мироджов Г.К., 2004; 2006]. ^ На основании результатов комплексных клинико-лабораторных и специальных исследований изучить показатели углеводного и липидного обмена больных метаболическим синдромом с проявлением различных стадий желчнокаменной болезни и выяснить пути их медикаментозной коррекции. ^ 1. Изучить особенности углеводного обмена у больных метаболическим синдромом с проявлением желчнокаменной болезни. 2. Исследовать некоторые показатели липидного обмена у больных метаболическим синдромом с проявлением различных стадий ЖКБ. 3. Выяснить особенности характера углеводного и липидного обмена у больных метаболическим синдромом с проявлением различных стадий ЖКБ при присоединении вируса гепатита С. 4. Изучить динамику клинико-биохимических показателей сыворотки крови больных метаболическим синдромом с ЖКБ и холестерозом на фоне антилипидной и холелитолитической терапии. ^ Впервые проанализированы клинико-биохимические показатели (уровни инсулина, гипергликемии, ПОЛ, спектра липопротеидов, жирных кислот) сыворотки крови больных метаболическим синдромом с различными стадиями желчнокаменной болезни и холестероза до и после лечения антилипидными и холелитолитическими препаратами. Желчнокаменная болезнь признана составной частью метаболического синдрома. Изучены некоторые цитокины у больных метаболическим синдромом с желчнокаменной болезнью и холестерозом, инфицированных вирусом гепатита С. Показано, что динамика, характер и интенсивность изменений клинико-биохимических показателей сыворотки крови зависят от уровней инсулинорезистентности, гипергликемии и дислипопротеидемии. Впервые разработана программа ведения больных желчнокаменной болезнью и холестерозом с метаболическим синдромом и алгоритм. ^ Проведенные исследования различных стадий желчнокаменной болезни и холестероза у больных метаболическим синдромом с учетом анализа показателей уровней инсулина, гипергликемии, ПОЛ, спектра липопротеидов, жирных кислот в сыворотке крови больных метаболическим синдромом позволят выяснить особенности течения заболеваний, и расшифровать возможные патогенетические механизмы изучаемой патологии. Динамика проводимой антилипидной и холелитолитической терапии больных позволит изучить адекватность терапии на уровень гиперинсулинемии, степень поражения желчного пузыря у больных МС. Будет уточнена роль HCV-инфекции во взаимосвязи с биохимическими показателями больных. На основании полученных результатов составлены методические рекомендации по диагностике и лечению желчнокаменной болезни и холестероза у больных МС с наличием или отсутствием вирусной нагрузки. Материалы работы могут быть использованы в учебном процессе на кафедрах внутренних болезней медицинских вузов Республики Таджикистан. ^ 1. Гиперинсулинемия, гипергликемия, гиперлипидемия и гиперлипопероксидхолия играют важную роль в патогенезе метаболического синдрома. Инсулинорезистентность является не следствием, а причиной стеатоза и фиброза печени. 2. Гиперинсулинемия и нарушения липидного обмена усугубляют течение метаболического синдрома и способствуют формированию желчнокаменной болезни и сахарного диабета. 3. Заболевания органов пищеварения сопровождаются повышенным синтезом цитокинов, которые в зависимости от конкретных условий могут выполнять роль, как фактора агрессии, так и защиты. Вызывают интерес - какие варианты цитокинового ответа наблюдаются в случае присоединения HCV вирусного поражения печени у больных метаболическим синдромом и ЖКБ? 4. Какие лекарственные средства эффективно использовать в терапии больных метаболическим синдромом, и чем отличается билиарный сладж у больных метаболическим синдромом? Чем обусловлено развитие желчнокаменной болезни у больных МС? ^ Материалы диссертации доложены на заседаниях Юбилейной конференции, посвященной 75-летию академика Х.Х.Мансурова «Достижения в диагностике и лечении болезней органов пищеварения» (Душанбе, 2000), в материалах 6-ой - 12-ой Российских Гастроэнтерологических Недель (Москва, 2000-2006); симпозиуме, посвященном 40-летию Института гастроэнтерологии АН Республики Таджикистан и 80-летию акад. Х.Х.Мансурова (2005); в журнале Проблемы гастроэнтерологии 2002-2007 гг. Публикации. По материалам диссертации опубликовано 18 работ. ^ Результаты исследований внедрены в клинике Института гастроэнтерологии АН РТ, городской клинической больнице № 5, ГМЦ, на кафедре терапии Таджикского Института Последипломной подготовки Медицинских кадров. ^ Текст диссертации изложен на 140 страницах машинописи и включает: введение, обзор литературы, материала и методов исследования, двух глав результатов собственного исследования, обсуждения и выводов. Диссертация иллюстрирована 24 таблицами, 17 рисунками. Библиография содержит 226 источников, из них 135 иностранных автора. Основное содержание работы Материал и методы исследования. Материалом исследования служили данные клинико-функционального и инструментального обследования 577 пациентов метаболическим синдромом, желчнокаменной болезнью и инфицированных вирусом гепатита С, находившихся на лечении в клинике НИИ Гастроэнтерологии АН Республики Таджикистан. При распределении больных по стадиям ЖКБ мы пользовались классификацией, предложенной акад. Х.Х. Мансуровым [1980-1982; 1991], согласно которой эволюция ЖКБ подразделена на 2 периода: I доклинический и II клинический период, включающий физико-химическую стадию, стадию формирования желчных конкрементов и хирургическую стадию.Характеристика больных по полу, возрасту, и длительности заболевания выяснила, что больных женщин было 539, причем наибольший процент страдающих МС+ЖКБ наблюдался у пациенток в возрасте 31-40 лет (125 чел) и 41-50 лет (189 чел). Далее - в возрасте 21-30 лет выявлено 80 больных и старше 50 лет - 118 лиц. Больных - мужчин было выявлено 38 лиц, среди которых процент больных МС и ЖКБ наблюдался в возрасте 41-50 лет (15 чел) и старше 50 лет (23 чел). Распределение больных по диагнозам: среди 577 обследованных 352 больных было МС+ЖКБ II-1 и 152 чел. с МС+ЖКБ II-3. Еще 48 больных МС+ЖКБ были инфицированы вирусом гепатита С, и у 25 пациентов был документирован холестероз на фоне МС. Для выполнения задач нами использовались комплексные методы исследования. Все больные подвергались клиническому обследованию, которое включало выяснение анамнеза жизни и заболевания больного, жалоб, генетического статуса и перенесенных заболеваний, режима и характера питания. ^ Все больные подвергались клиническому обследованию, которое включало выяснение анамнеза жизни и заболевания больного, жалоб, генетического статуса и перенесенных заболеваний, режима и характера питания.
^ НЕКОТОРЫЕ АСПЕКТЫ ПАТОГЕНЕЗА МС И ЖКБ Инсулинорезистентность у больных МС и ЖКБ Вызвало интерес изучение уровня инсулина в сыворотке крови больных МС с манифестацией ЖКБ на фоне абдоминального ожирения, в сравнении с показателями гиперлипидемии, и уровнем гликемии. Изучение характера углеводного обмена у 105 больных МС+ЖКБ показало наличие гипергликемии у 31 (29.52 %) больных, нарушение толерантности к глюкозе у 27 (25.71 %) и сахарный диабет II типа у 29 (27.61 %). Среди оставшихся 18 (17.14 %) пациентов явных отклонений углеводного обмена не наблюдалось (табл. 1). Определение уровней глюкозы в крови больных коррелировало с концентрацией инсулина. Концентрация инсулина в крови лиц без изменений углеводной функции составила 9.48±2.04 мкед/мл. В сравнении с показателями здоровых лиц при наличии гипергликемии выше 6.1 ммоль/л содержание инсулина увеличилось до 15.92±1.05 мкед/мл. НТГ и сахарному диабету II типа соответствовала концентрация инсулина в сыворотке крови, равная 24.88±1.19 мкед/мл и 39.77±2.45 мкед/мл соответственно. Т а б л и ц а 1 Характер нарушений углеводного обмена у больных МС и ЖКБ
У практически здоровых лиц коэффициент инсулинорезистентности составил 0.077. Коэффициент в крови больных гипергликемией уже изменился и составил 0.098. У пациентов СД II типа он оказался наибольшим и составил 0.18. При НТГ повышение коэффициента имело место до 0.16. То есть, даже минимальные изменения уровня глюкозы, включая скрытые, сопровождаются повышением уровня инсулина в крови и изменением индекса инсулинорезистентности. Концентрация инсулина у больных МС+ ЖКБII-1 оказалась равной 30.25±2.44 мкед/мл, хирургической - 21.74±1.12 мкед/мл. Уровень ТГ также преобладал в сыворотке крови больных МС+ЖКБ II-1- 4.67±0.02 ммоль/л в сравнении с данными при ЖКБ II-3 - 3.93±0.08 ммоль/л и в контрольной группе -1.36+0.11 ммоль/л. Значения инсулина и ТГ у больных с наличием уже сформированных желчных конкрементов оказались более низкими, чем у больных с начальной стадией патологического процесса, но, в то же время, в 2 раза превысили контрольные уровни. ^ Исследована сыворотка крови 53 больных МС и различными стадиями ЖКБ, распределенных на 2 группы согласно классификации Х.Х.Мансурова [1991]: МС и ЖКБ II-1 (28 чел.), и МС с ЖКБ II-3 (25 чел.). При изучении ЛП спектра сыворотки крови больных выраженная ДЛП обнаружена у больных ЖКБ II-1 и характеризовалась высокой концентрацией ХМ, ЛПНП и ТГ при низком содержании ЛПВП. У больных МС+ЖКБ II-1 концентрация ХМ составила 150%, ЛПНП – 151.5% и ЛПВП - 72%. Концентрация ТГ оказалась равной 335% при МС+ЖКБ II-1. Смешанный тип I+IIа встречался в 41.27% случаев. ДЛП типа IIа имела место среди 19.05% больных, типа Пб - у 7.93% лиц. Содержание ЛПВП и альбуминовой фракции оказались нарушенными в большей степени при типах Пб и I+IIа (рис.2). У больных МС+ЖКБ II-3 гиперхиломикронемия (I тип) встречалась в 25% случаев, тип IIа (преобладание ЛПНП) - в 17.86% и смешанный тип ДЛП I+IIа - в 21.43% случаев, что существенно реже в сравнении с больными ЖКБ II-1. Стадия ЖКБ II-3 характеризовалась высоким процентом случаев наличия ДЛП типа IIб (ЛПНП+ЛПОНП) - в 14.28% и IV типа - среди 21.43% больных. При МС+ЖКБ II-3 концентрация ХМ составила 138 %, ЛПНП – 142% и ЛПВП - 74%. Концентрация ТГ оказалась равной 366% при МС+ЖКБ II-3 (рис. 1).  Рис. 1. Дислипопротеидемия у больных МС и ЖКБ. До настоящего времени отсутствуют сведения о качественном составе жирных кислот сыворотки крови больных МС с ЖКБ. Нами изучено содержание метиловых эфиров высших жирных кислот (ЖК) в сыворотке крови больных МС+ЖКБ II-1 (рис. 2).  ^ В сыворотке крови 18-и больных МС+ЖКБ II-1 регистрировалось 13 высших ЖК. Как видно из данных рис. 3, у больных МС с ЖКБ II-1 по сравнению с контролем значительно возросло содержание насыщенных ЖК до 68.81±3.15%, в первую очередь за счет возрастания концентрации пальмитиновой (С16:0) и стеариновой (С 18:0) ЖК, в сумме составивших 53.25%. Отмечено наличие значительной концентрации арахиновой ЖК (С 20:0) - 9.55 ±0.21%, и небольшого увеличения содержания бегеновой ЖК - 1.28±0.15%, не регистрируемых в сыворотке крови практически здоровых лиц. Уровень МНЖК сыворотки крови больных МС с ЖКБ II-1 составил 27.16±2.49% от общей суммы ЖК, среди которых преобладало содержание олеиновой (С 18:1) и пальмитоолеиновой (С 16:1) кислот. Суммарное количество ПНЖК оказалось низким - 15.07±1.75% за счет уменьшения содержания линолевой (С 18:2), арахидоновой (С 20:4) и отсутствия линоленовой (С 18:3). Однако отмечено значительное количество эйкозатриеновой (С 20:3) кислоты, не регистрируемой в сыворотке крови контрольных лиц. Таким образом, полученные данные об изменении соотношения спектра ЖК, ЛП и ТГ в сыворотке крови больных ЖКБ, сдвигах в образовании свободнорадикальных продуктов и механизмах формирования литогенной желчи позволяют расширить представления о патогенезе МС и предположить, что манифестация ЖКБ является еще одной его составной частью. ^ Нами был изучен процесс перекисного окисления у 59 больных метаболическим синдромом с манифестацией желчнокаменной болезни. Как видно из данных слайда, у больных МС с манифестацией обеих стадий ЖКБ наблюдается высокое содержание МДА, которое превысило контрольные значения в 2 раза при МС+ЖКБ II-1 и в 1.7 раза при МС+ЖКБ II-3. Как показали наши исследования, уровень каталазы коррелировал с показателями перекисного окисления липидов в сыворотке крови. Количество МДА составило 213% и 177%в сыворотке крови у пациентов МС+ЖКБ II-1 и МС+ЖКБ II-3. Концентрация каталазы оказалась равной 74%, и 73% у больных МС+ЖКБ II-1 и МС+ЖКБ II-3. Полученные результаты свидетельствуют о повышении активности процесса ПОЛ, накоплении продуктов ПОЛ на фоне снижения антиперекисной защиты у больных ЖКБ. Таким образом, изучение концентрации продуктов ПОЛ в сыворотке крови больных МС с различными стадиями литогенеза показало увеличение уровня МДА на фоне снижения антиперекисной защиты, чаще при наличии ЖКБ II-1. Усиление процессов ПОЛ у больных МС и ЖКБ наступало при формировании желчных конкрементов. ЖКБ II-3 характеризовалась наличием менее высоких значений перекисей липидов сыворотке крови и снижением активности каталазы. ^ с проявлениями ЖКБ и холестероза Количественный и качественный состав ГАГ изучали среди 95 пациентов, включающий исследование содержания сульфатированной и несульфатированной фракций в желчи 25 больных холестерозом и 15 практически здоровых лиц. Для сравнения изучена желчь 55 больных различными стадиями ЖКБ, согласно классификации, предложенной Х.Х. Мансуровым. Результаты исследования показали, что в желчи здоровых лиц суммарное количество ГАГ составило 0.4130.010 г/л. Содержание сульфатированной и несульфатированной фракций оказалось равным 10.1% и 89.9% соответственно. Уровень суммарного количества ГАГ в желчи больных холестерозом превысил контрольные показатели на 61.7%, концентрация сульфатированной фракции возросла на 226.7%, несульфатированной на - 41.57 %. Суммарная концентрация ГАГ в желчи больных МС+ЖКБII-1 превысила показатели здоровых лиц на 70.7%, из них количество сульфатированной фракции возросло на 275.5%, несульфатированной - на 45.65%. Желчь больных МС+ЖКБ II-3 содержала умеренно повышенные количества ГАГ. Небольшое возрастание суммарного количества ГАГ наблюдалось за счет умеренного увеличения уровня сульфатированной фракции (до 106.6%) при незначительном снижении концентрации несульфатированных ГАГ (до 95.6%). Таким образом, содержание ГАГ оказалось наиболее повышенным у больных МС+ЖКБ II-1, то есть в период процесса формирования микролитов. Конформационные перестройки цепей ГАГ, дестабилизирующие мембрану, происходят под влиянием изменений, вызванных накоплением ЛПНП, ХМ, ТГ, фосфолипидов и продуктов ПОЛ, каждый из которых, отдельно или кооперативно, может блокировать мембранные рецепторы липосом и явиться частью внеклеточного матрикса. Выяснилось, что уровень инсулина оказался равным 24.18±1.14 мкед/мл, при сравнении с 9.92±1.11 мкед/мл у здоровых лиц. Уровень ТГ в сыворотке крови больных МС с холестерозом составил 2.25±0.005 ммоль/л в сравнении с данными в контрольной группе - 1.36±0.11 ммоль/л. То есть, показатели инсулина и ТГ в сыворотке крови больных МС с холестерозом занимают промежуточное положение между данными у больных МС+ЖКБ II-1 и МС+ЖКБ II-3. МС с ЖКБ и инфицирование вирусом гепатита С С целью уточнения роли вирусной инфекции в формировании хронических диффузных поражений печени нами были обследованы 56 больных МС с ЖКБ II-1 и инфицированием вирусов гепатита В и С. Из общего числа больных (56 чел.) МС и ЖКБ, инфицированных гепатотропными вирусами 8 пациентов страдали вирусом гепатита В и 48 – вирусом гепатита С, среди которых генотип 3а был преобладающим – у 28 чел. Больные были разделены на 4 группы в зависимости от стадии ЖКБ и уровня общего холестерина в сыворотке крови (1-2 гр. – больные МС+ЖКБ II-1+ HCV 15 чел. с низким уровнем ХС и 12 чел с нормальным уровнем ХС; и 3-4 гр. – больные МС+ЖКБ II-3+ HCV 11 чел. с более низким уровнем ХС и 10 чел с нормальным уровнем ХС). Выяснилось, что показатели ЛПНП, ТГ и инсулина оказались несколько выше у больных МС+ЖКБ II-1, инфицированных вирусом HCV гепатита при значении общего холестерина равном 3.4±0.21 мэкв. Эти данные коррелировали с активностью АлАТ и ПОЛ (МДА превысило контрольные значения в 2.1 раза), активность каталазы оказалась сниженной до 74.2%. В группе больных с нормальным уровнем общего ХС в сыворотке крови все указанные показатели оказались нескольно ниже. Сниженный уровень общего ХС в сыворотке крови коррелирует с более высокими концентрациями ЛПНП, ТГ, инсулина, АлАТ и МДА, то есть, очевидно, со степенью поражения печеночной ткани (воспалительная инфильтрация, стеатоз, фиброз). Изучена концентрация γ–интерферона, интерлейкинов 2 и 10 у больных МС+ЖКБ II-1 и МС+ЖКБ II-3 и HCV инфицированием. Результаты исследования концентрации цитокинов позволили разделить больных на 2 подгруппы в зависимости от уровня IL 2. Повышенная концентрация IL2 (165.8%), сопровождающаяся сниженным количеством IL10 (62.8%) и невысоким значением γ–интерферона (128%), вероятно, свидетельствует о более выраженном воспалительном процессе в ткани печени (рис. 3).  Рис. 3. Изменение уровней цитокинов у больных МС+ЖКБ в зависимости от уровня IL2. В сравнении с теми же показателями в крови больных с умеренным повышением концентрации IL2 (127%) на фоне более высоких показателей IL10 (85.7%) свидетельствует, вероятно, о достаточно защищенном от воспаления процессе в ткани печени, особенно в сочетании с высоким уровнем γ–интерферона (184%).Таким образом, сниженный уровень общего ХС в сыворотке крови коррелирует с более высокими концентрациями IL2, ЛПНП, ТГ, инсулина, АлАТ и МДА, и низкими значениями γ – интерферона, IL10, каталазы, то есть, очевидно, степень поражения печеночной ткани (воспалительная инфильтрация, стеатоз, фиброз) зависит от целого каскада биохимических и иммунологических показателей. ^ Лечение МС с манифестацией ЖКБ всегда начинается с диеты. Основными принципами гиполипидемической диеты являются: снижение веса при его избытке; общая калорийность диеты обеспечивается на 55% углеводами, 10-15% белками и до 30% жирами, включая по 10% насыщенных, мононенасыщенных и полиненасыщенных жирных кислот, холестерина менее 300 мг/день и 35 мг/день клетчатки, получаемой в основном в виде бобовых, а также других овощей и фруктов. Если стандартная диета неэффективна, то потребление жира следует снижать до 20-25%, а холестерина до 150 мг/день и меньше. Применяемые в настоящее время гиполипидемические лекарственные препараты можно разделить на две группы: - препараты с преобладающим влиянием на общий ХС плазмы и ХС ЛПНП (ингибиторы синтеза ХС; секвестранты желчных кислот и пробукол); - препараты с преобладающим влиянием на уровень общих плазменных ТГ и ТГ ЛПОНП (фибраты, никотиновая кислота и ее производные, препараты рыбьего жира). ^ Нами изучена эффективность ловастатина в лечении больных МС с различными стадиями ЖКБ для коррекции дислипидемии, гипергликемии и гипер инсулинемии среди 58 больных-женщин МС в возрасте 32 – 66 лет. Больные были разделены на группы по стадиям ЖКБ, согласно классификации Х.Х.Мансурова [1991]. Ловастатин (Иран) назначался в дозе 20 – 40 мг в течение 1 мес. На фоне проведения терапии отмечено постепенное улучшение клинического состояния больных, вероятно, связанное со стабилизацией углеводного и липидного обменов. Терапия ловастатином сопровождалась низкой частотой побочных эффектов. В частности, практически невыраженные диспепсические нарушения - метеоризм, тошнота, боли в животе - были отмечены у 3 больных. Кожной сыпи или зуда у больных не наблюдалось. Со стороны функциональных проб печени не отмечено повышения значений общего билирубина, АлАТ и АсАТ. Изучение характера углеводного обмена у 39 больных МС и ЖКБ показало наличие гипергликемии у 11 (28.2%) больных, НТГ у 11 (35,89%) и СД II типа у 9 (23,076%). Уровень глюкозы при гипергликемии, НТГ и СД 2 типа до лечения составил 125%, 87% и 155% соответственно. После лечения ловастатином уровень глюкозы нормализовался и составил 100% при гипокликемии, 104% при НТГ и 113% при СД II типа (рис.4).  Рис. 4. Динамика показателей глюкозы и инсулина в крови пациентов с МС и ЖКБ (при гипергликемии, нарушенной толерантности к глюкозе и сахарном диабете II типа) до и после лечения ловастатином Концентрация инсулина при гипергликемии, НТГ и СД 2 типа до лечения составила 169%, 256% и 382% соответственно. После лечения ловастатином уровень инсулина снизился до 127%, 185% и 281% соответственно. Отмечено достоверное снижение повышенных концентраций инсулина, ТГ, МДА и повышение активности каталазы у больных МС и различными стадиями ЖКБ на фоне терапии ловастатином. Нами был исследован спектр ЛП в динамике лечения ловастатином у больных МС с различными стадиями ЖКБ. Показано, что концентрация ХМ снизилась до 23.5%, количество ЛПНП снизилось до 28.49±0.95%%, при сравнении с 22.22±1.12% в сыворотке крови практически здоровых лиц. Концентрация ЛПВП возросла с 21.53% до 30.7%. Концентрация ТГ снизилась на 209.3% и 159.3% в сыворотке крови больных МС+ЖКБ II-1 и МС+II-3 соответственно. Использование ловастатина достаточно эффективно при лечении гиперинсулинемии и гиперлипидемии, особенно у больных МС с ЖКБ, а также сахарным диабетом 2 типа, стеатозом печени. ^ Вызвало интерес изучение уровня глюкозы, инсулина, МДА и активности каталазы в сыворотке крови 78 больных МС с манифестацией ЖКБ на фоне терапии УДХК и эссливером. На фоне лечения УДХК и эссливером концентрация глюкозы снизилась до контрольных значений у больных с гипергликемией, НТГ и СД 2 типа. Количество инсулина у больных МС+ЖКБ II-1 снизилось на 50% при гипергликемии, на 75.5% при НТГ и на 40.3% при СД 2 типа. Количество инсулина также практически нормализовалось во всех 3-х группах. Количество МДА также заметно уменьшилось – на 96.4% и 108.1% в сыворотке крови больных МС+ЖКБ II-1 и МС+ЖКБ II-3 соответственно. Количество МДА также заметно уменьшилось – на 96.4% и 108.1% в сыворотке крови больных МС+ЖКБ II-1 и МС+ЖКБ II-3 соответственно. Активность каталазы в процессе терапии возросла в сыворотке крови обеих групп больных: у больных МС+ЖКБ II-I – на 20.9% и МС+ЖКБ II-3 – на 18.9%. Снижение количества МДА и возрастание концентрации каталазы свидетельствует о восстановлении нарушенного баланса продуктов пероксидации и антиперекисной защиты. Отмечено снижение концентрации ХМ (30.95±0.78% до 22.49±0.54% при сравнении с 17.72±0.87% в сыворотке крови практически здоровых лиц), ЛПНП (до 25.38±0.71% при сравнении с 22.22±1.12% в контроле). Концентрация ЛПВП возросла до 33.84±1.03% при сравнении с 38.59±1.79% у практически здоровых лиц (табл. 4.2.3). Следовательно, при лечении гиперинсулинемии и гипергликемии эффективно применение комбинации УДХК и эссливера в течение длительного времени, снижающих повышенные уровни инсулина крови и стабилизирующих процессы нарушений обмена липидов. ^ Нами изучена динамика клинико-биохимических показателей 25 больных-женщин МС с манифестацией ЖКБ и холестерозом желчного пузыря на фоне терапии УДХК и мотилиумом в течение 1 мес. Назначение адекватных доз УДХК и мотилиума быстро стабилизировало общее состояние больных, болевой синдром исчезал через 7 – 10 дней лечения. Одновременно наблюдалось изменение ультразвуковой картины, свидетельствующей о постепенном рассасывании конгломератов – через 1 мес. у 12 (15.58%) человек, спустя 3 мес. – еще у 39 (%), и через 6 мес. терапии – у остальных 26 (33.76%) пациентов. Динамика показателей ГАГ в желчи больных на фоне терапии УДХК + мотилиум спустя 1 мес лечения показала, что применение УДХК и мотилиума способствовало снижению суммарного количества ГАГ на 26%. Концентрации сульфатированной и несульфатированной фракций уменьшились на 108.9% и 25.8% соответственно. То есть, отмечено значительное снижение количества патологически повышенной сульфатированной фракции ГАГ. Однако, полной нормализации уровня ГАГ спустя 1 мес терапии не наблюдалось, что вероятно свидетельствует о необходимости более длительного курса. Таким образом, доказана несомненная роль УДХК в лечении различных форм холестероза желчного пузыря у больных МС. ^ Нами изучена клиническая эффективность и переносимость лекарственной формы никотиновой кислоты длительного дозированного высвобождения на основе восковой матрицы у больных МС с манифестацией ЖКБ. Были обследованы 53 больных (15 мужчин и 38 женщин в возрасте от 20 до 60 лет) с гиперхолестеринемией. В течение восьми недель пациенты соблюдали назначенную диету (American Heart Association Step I), не получая каких-либо других видов гиполипидемической терапии. Исследуемые лица были распределены на 2 группы: 1-я группа получала терапию эндурацином 1000 мг/день в течение 2 месяцев. Вторая группа – контрольная, в течение двух месяцев получала плацебо. Начальная доза эндурацина составляла 500 мг 1 раз в день (1 таблетка) в течение первой недели и 500 мг 2 раза в день (по 1 таблетке утром и вечером) – начиная со второй до восьмой недели лечения. При применении эндурацина в терапии пациентов МС и ЖКБ II-1 в течение 2-х месяцев отмечено существенное снижение концентрации глюкозы и инсулина. Уровень глюкозы у больных с гипергликемией, НТГ и СД II типа снизился на 48%, 18% и 76% соответственно. Концентрация инсулина у тех же пациентов снизилась на 73.5%, 31% и 75.7% соответственно. В сыворотке крови 53 больных МС и ЖКБ изучена корреляция показателей инсулина, ТГ, МДА и активности каталазы. Выяснилось, уровень инсулина у больных МС+ЖКБ II-1 до лечения возрос до 283.5%, ТГ – до 460.7% и МДА до 232.6% при низкой активности каталазы, составившей 69.7%. В сыворотке крови больных МС и ЖКБ II-3 уровень инсулина составил 184.2%, концентрации ТГ и МДА оказались равными 232.1% и 204.3% соответственно. Активность каталазы оказалась снижена до 65.1%. В динамике терапии эндурацином уровень инсулина снизился на 138.8% у больных МС+ЖКБ II-1 и на 57.1% у пациентов МС+ЖКБ II-3. Концентрация ТГ уменьшилась на 311.4% и 205.7% соответственно. Количество МДА снизилось на 101.9% у больных МС+ЖКБ II-1 и на 77% у пациентов МС+ЖКБ II-3. Активность каталазы возросла на 17.4% и 18.9% в сыворотке крови обследуемых пациентов. У 19 больных МС+ЖКБ II-1 был изучен спектр ЛП. До лечения наблюдалось увеличение концентрации ХМ до 28.72±0.89% при норме 17.72±0.87%, ЛПНП – до 30.45±1.11% при сравнении с 22.22±1.12% у практически здоровых лиц. Количество ЛПВП оказалось сниженным до 27.34±0.89% при сравнении с 38.59±1.79% у здоровых лиц. В процессе лечения эндурацином больных МС с манифестацией ЖКБ II-1 наблюдалось улучшение показателей спектра ЛП. Отмечено снижение концентрации ХМ на 9.6% (до 19.15±0.52% при сравнении с 17.72±0.87% в сыворотке крови практически здоровых лиц), ЛПНП на 6.48% (до 23.97±1.25% при сравнении с 22.22±1.12% в контроле). Концентрация ЛПВП возросла на 8.43%. Таким образом, эндурацин эффективен у большинства лиц с дислипидемией, однако примерно в 10-15% случаев больные нуждаются в более активных терапевтических действиях. ВЫВОДЫ1. В патогенезе метаболического синдрома важную роль играют гиперинсулинемия, различной степени выраженности гипергликемия, гиперлипидемия и гиперлипопероксидхолия. ЖКБ является составной частью метаболического синдрома. 2. Со стороны липидного обмена наблюдаются нарушения в виде гиперлипидемии с повышением содержания липопротеидов низкой и очень низкой плотности (ЛПНП и ЛПОНП), увеличивается содержание ТГ и МДА, снижается активность каталазы. 3. МС с ЖКБ характеризуется высоким содержанием насыщенных ЖК - 68.81±3.15%, повышением количества арахиновой (С 20:0) - и бегеновой ЖК, не регистрируемых в сыворотке крови здоровых лиц. 4. Суммарное количество ПНЖК оказалось низким - 15.07±1.75% за счет уменьшения содержания линолевой (С 18:2), арахидоновой (С 20:4) и отсутствия линоленовой (С 18:3). 5. У больных МС и ЖКБ концентрация инсулина оказалась высокой при различных ее стадиях, особенно в период формирования желчных конкрементов. Инсулин является фактором риска желчнокаменной болезни. 6. Инсулинорезистентность и гиперлипидемия обуславливают повышение количества IL2 (165.8%), γ – интерферона (128%), и снижение концентрации IL10 (62.8%). Инсулинорезистентность является не следствием, а причиной стеатоза печени. 7. Для холестероза характерным является повышение содержания ГАГ, преимущественно за счет сульфатированной фракции. Эффективное снижение концентрации ГАГ возможно при сочетанном применении УДХК и мотилиума. 8. При наличии гиперинсулинемии достаточно эффективны эссенциальные фосфолипиды, УДХК, ловастатин, особенно у больных метаболическим синдромом с желчнокаменной болезнью, а также сахарным диабетом 2 типа и стеатозом печени. 9. Лекарственная форма никотиновой кислоты на основе восковой матрицы (эндурацин) является эффективным препаратом для лечения гиперхолестеринемии. Эндурацин снизил концентрацию ЛПНП на 28%, повысил уровень ЛПВП на 12% и хорошо переносился 96% больных. ^ 1. Лечение больных МС с манифестацией ЖКБ должно начинаться с изменения образа жизни, снижения веса, увеличения физической активности. В случае недостаточного эффекта, необходимо включение лекарственных препаратов, способствующих нормогликемии, снижению уровня инсулина, восстановлению спектра липидов, ЛП и жирных кислот (метформин, орлистат). 2. Положительный эффект вызывают препараты с преобладающим влиянием на уровень общего ХС плазмы и ХС ЛПНП, общих плазменных ТГ и ТГ ЛПОНП (ловастатин, эндурацин). 3. Учитывая проявление различных стадий ЖКБ эффективно использование урсодезоксихолевой кислоты, эссливера форте и мотилиума. ^ МС – метаболический синдром ЖКБ – желчнокаменная болезнь ЖКБ II-1 – желчнокаменная болезнь физико-химическая стадия ЖКБ II-3 – желчнокаменная болезнь хирургическая стадия ИНСД – инсулиннезависимый сахарный диабет ВГВ, HBV – вирусный гепатит В ВГС, HCV - вирусный гепатит С ГАГ - гликозаминогликаны ИФА – иммуноферментный анализ ПОЛ – перекисное окисление липидов МДА – малоновый диальдегид АПЗ – антиперекисная защита ДЛП - дислипопротеидемия ТГ – триглицериды ЖК - жирные кислоты НЖК – насыщенные жирные кислоты МЖК – мононенасыщенные жирные кислоты ПНЖК – полиненасыщенные жирные кислоты ПЦР – полимеразная цепная реакция ЛП - липопротеиды ЛПВП - липопротеины высокой плотности ЛПНП - липопротеины низкой плотности ЛПОНП - липопротеины очень низкой плотности ^
 Разрешено в печать 12.04. 2007 г. Компьютерная верстка НТЦ ТГМУ 13.04.2007 г. Гарнитура Times New Roman; Кириллица. Формат 60х84 1/16. Объем 1,1 усл. п.л. Тираж 100 экз. |
Ваша оценка этого документа будет первой.
Ваша оценка:
Похожие:
База данных защищена авторским правом ©MedZnate 2000-2016
allo, dekanat, ansya, kenam
обратиться к администрации | правообладателям | пользователям
allo, dekanat, ansya, kenam
обратиться к администрации | правообладателям | пользователям