I фундаментальные вопросы математического моделирования инфекционных заболеваний
|
|
Скачать 0.5 Mb.
|
|
ЧАСТЬ I ФУНДАМЕНТАЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ МАТЕМАТИЧЕСКОГО МОДЕЛИРОВАНИЯ ИНФЕКЦИОННЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ ГЛАВА 1 ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ, ГИПОТЕЗЫ И ПРОБЛЕМЫ В настоящей главе будут рассмотрены общие положения иммунологии, бурное развитие которой вдохнуло новые идеи в биологию и медицину последних лет. Открытие клеточного и гуморального иммунитетов привело к формированию новых взглядов и концепций на жизнедеятельность организма в целом и его защитные средства против чуждых клеточных новообразований, а также против бактерий и вирусов, способных поразить те или иные органы человека. Важным открытием последних двух десятилетий явилось установление того факта, что иммунная реакция организма на антигены почти не зависит от их специфичности по отношению к патологическим процессам, инициируемым ими в организме. Это значит, что иммунный ответ связан с универсальным характером защиты организма против бактериальных и вирусных атак, так же как и против отравлений продуктами вирусно-бактериальной деятельности или интоксикаций чужеродными агентами биологической природы. Поэтому познание механизма иммунного ответа дает ключ к пониманию процесса заболевания и к методам его эффективного лечения. Развитие иммунологии в настоящее время происходит так быстро, что общие и частные концепции, составляющие основу этой науки, меняются буквально на наших глазах, вовлекая в арсенал представлений об иммунных процессах все новые факты и гипотезы, уточняющие или в корне изменяющие отдельные элементы теории. При всем этом нельзя не отметить, что наиболее общие закономерности иммунологического плана уже хорошо изучены в результате исследований Бернета (Burnet [19]), Носсела (Nossal [83]), Фельдмана (Feldmann [167]), Гуда (Good [179]), Бенацеррафа (Benacerraf [140]), Петрова [86], Лопухина [64] и др. и составляют солидную базу для построения моделей, имитирующих основные черты иммунного процесса. Наше описание системы иммунного ответа мы начинаем с простейшей схемы, которая носит скорее принципиальный характер, поскольку она абстрагируется от многих иногда весьма важных деталей. В следующих главах представлены более полные схемы формирования и развития иммунного ответа, которые дополнят наши простейшие рассмотрения более глубоким анализом. § 1.1. Основные компоненты иммунного ответа Будем считать, что предшественники иммунокомпетентных клеток (лимфоцитов и лейкоцитов), так же как и предшественники клеток крови, продуцируются в костном мозге. Обозначим эти клетки S. Одна часть таких клеток, попадая в вилочковую железу, инициирует развитие клона T-лимфоцитов, которые пролиферируют и дифференцируются в TH-лимфоциты-помощники, TE-лимфоциты-эффекторы (киллеры) и TS-лимфоциты-супрессоры (рис. 1).
Другая часть клеток S костного мозга порождает предшественников B-лимфоцитов, которые трансформируются в B-лимфоциты, у птиц - в специфическом органе, называемом бурсой (сумка Фабрициуса), а у млекопитающих в костном мозге (рис. 2). Часть стволовых клеток, оставаясь в костном мозге, формируется в зрелые макрофаги М (рис. 3) и другие типы лейкоцитов периферической крови.
Каждая из популяций T-лимфоцитов выполняет свою собственную функцию в иммунном процессе. Так, TH-помощники вступают во взаимодействие со специфическим антигеном и способствуют трансформации В-клеток в плазматические клепки. Лимфоциты-эффекторы TE в основном ответственны за генетическую "чистоту" клеток своего организма. Они уничтожают переродившиеся клетки, изменившие свою генетическую структуру вследствие мутаций или поражения антигеном. Что касается Ts-супрессоров, то они поддерживают уровень чувствительности или, лучше сказать, нечувствительности к собственным антигенам организма и к различным антигенам которые живут в организме (таким, как кишечные бактерии, непатогенные микроорганизмы и т. д.). Супрессоры также играют большую роль в регуляции иммунного ответа. Что касается B-лимфоцитов и макрофагов М, то они, по-видимому, также дифференцируются по различным функциям. Однако для простоты в наших моделях будем считать их однородными популяциями. В здоровом организме постоянно происходит образование плазматических клеток, вырабатывающих иммуноглобулины IgM, IgG, IgA, IgD и IgE (антитела), которые способны связывать и нейтрализовывать антигены. Переходим к рассмотрению простейшего механизма иммунной реакции на антиген. Бактериальное или вирусное заболевание прежде всего предполагает период скрытого развития болезни, когда проникшие в организм антигены (бактерии, вирусы) размножаются, не встречая со стороны иммунной системы достаточно выраженной реакции. В этот период иммунная система настраивается на реакцию нейтрализации специфического антигена. Принципиальная схема такой настройки дана в работах Миллера (Miller) [227], Фельдмана (Feldmann) [167], Петрова [85, 86]. Суть ее состоит в следующем. Процесс антителогенеза инициируется совместной работой трех типов клеток: макрофага, В-лимфоцита и T-лимфоцита; как теперь установлено, главной клеткой, подающей антиген лимфоцитам, является макрофаг. Антигены V, встречаясь с макрофагами М, поглощаются ими, перерабатываются, после чего макрофаги формируют "обойму" из антигенных детерминант на своей поверхности. Схематически эта ситуация изображена на рис. 4.
Макрофаги M подают эту "обойму" B-лимфоцитам, в результате чего происходит связывание антигенных детерминант V с поверхностными рецепторами B-лимфоцитов иммуноглобулиновой природы (IgM, IgG) (рис. 5.).
В присутствии TH-помощника, активированного антигеном, происходит стимуляция B-лимфоцита, который начинает делиться и дифференцироваться в сторону плазматических клеток (рис. 6). Такой каскадный процесс образования клона плазматических клеток длится от нескольких часов до нескольких дней [83] (рис. 7).
Таким образом, согласно представленной упрощенной схеме, для включения B-лимфоцитов в процесс антителогенеза требуется комплекс сигналов, образуемый связыванием поверхностных рецепторов с антигеном при участии TH-помощника. Будем рассматривать его в простейшей модели иммунного ответа как один обобщенный включающий сигнал, определяемый количеством комплексов антигена с Ig-реценторами B-лимфоцита, и называть VF-комплексом. В случае, когда в организм человека проникают антигены двух или более видов, процесс образования каскада плазматических клеток усложняется. В самом деле, если мы имеем два сорта антигенов V1 и V2, то в органике появляются два различных типа комплексов V1F1 и V2F2. При реакции на несколько антигенов одновременно на макрофаге могут оседать V-антигены различных типов. Тогда, по-видимому, происходит стимуляция B-лимфоцита, специфичного к тем антигенам, VF-комплексы которых преобладают. Эта стимуляция обычно происходит в присутствии клетки TH-помощника. В настоящее время имеются две основные гипотезы функционирования антителообразующих клеток. Первая утверждает, что одна и та же плазматическая клетка сначала производит IgM, затем переключается на производство IgG и т. д. Другая гипотеза утверждает, что каждый каскад вырабатывает строго определенный тип антител IgM, IgG или IgA и т. д. В соответствии с этим могут быть рассмотрены две различные модели. Возможно, однако, что оба указанных пути, как утверждает комиссия ВОЗ, существуют одновременно. Будем считать, что если антиген для организма оказался "новым", то сначала формируются плазматические клетки, производящие IgM. Такие иммуноглобулины имеют многодетерминантную основу, и организму "выгодно" их использовать в начальный период, когда иммунная система настраивается на борьбу со специфическими антигенами. После того как оптимизация процесса произошла (на молекулярном уровне пока не ясно как), начинается усиленное производство IgG, которые легче и подвижнее IgM, и, следовательно, вероятность встречи со специфическим антигеном оказывается для них много большей, чем для IgM. В этот момент идет наиболее активная иммунная реакция организма на антиген. После того как антигенная популяция в основном подавлена, происходит переключение синтеза антител с IgG на IgA. Сведений о динамике иммуноглобулинов D и Е меньше, и до конца еще не выявлена их роль в динамике иммунного процесса. Ясно только, что повышение уровня IgE связано с возникновением гиперчувствительности немедленного типа. Мы рассмотрели иммунный процесс, связанный с образованием антител. Такой иммунитет получил название гуморального; он играет исключительную роль в жизнедеятельности организма. Однако, наряду с этим важное значение имеет клеточный иммунитет, осуществляемый с помощью TE-лимфоцитов (эффекторов), которые уничтожают перерожденные или чужие для организма клетки. Математические модели, которые будут рассмотрены в следующих главах, допускают такую классификацию иммунного ответа на антиген: субклиническая форма, острая форма с выздоровлением, острая форма с летальным исходом, хроническая форма. Рассмотрим их последовательно. § 1.2. Субклиническая форма заболевания Такая форма болезни обычно протекает скрыто и не связана с физиологическим расстройством организма. Это - обычный контакт организма с уже известным антигеном, и в организме на данный момент имеется достаточно ресурсов для его подавления: специфических иммуноглобулинов, TE-лимфоцитов-эффекторов, интерферона, макрофагов и других компонентов системы иммунитета. В этом случае размножающаяся популяция вирусов или бактерий подавляется имеющимися ресурсами, и антиген уничтожается, не достигнув концентраций, вызывающих заметные иммунную и физиологическую реакции организма. Динамика популяции антигенов в этом случае схематически представлена на рис.8.
Поскольку организм в своей повседневной жизни контактирует со множеством антигенных раздражителей, то обычно иммунный процесс борьбы с ними происходит субклинически. В этом состоит одна из замечательных особенностей иммунной системы. Следует отметить, что субклинические формы болезни сопровождаются некоторым усилением производства IgG и IgA без существенного увеличения IgM. Такая ситуация обычно бывает в случае повторных контактов с уже "знакомым" для Т- и B-клеток "памяти" антигеном. § 1.3. Острая форма заболевания Если антиген, проникший в организм, оказывается "незнакомым", то увеличение его концентрации за счет размножения сопровождается процессом его распознавания и формированием плазматических клеток, производящих IgM. Этот процесс обычно оказывается медленным (он длится несколько дней), и за это время концентрация антигена достигает уровней, превышающих уровень ощутимых физиологических и патологических изменений. В этом случае мы имеем дело с нормальным острым типом заболевания, схематически изображенным на рис. 9. Это - классическая форма течения заболевания с повышением температуры, интоксикацией организма, с большими или средними патологическими изменениями поражаемого органа.
Наконец, возможен и острый тип заболевания с летальным исходом. Если отвлечься здесь от возможного отравления организма токсическими продуктами вирусной или бактериальной деятельности, то имеется один важный случай, когда для организма исход болезни может оказаться неблагоприятным. Это случается, когда иммунный ответ по разным причинам запоздал настолько, что в органе, подверженном действию вирусов или бактерий, произошли значительные патологические изменения и пораженный орган уже не обеспечивает нормальную работоспособность органов, ответственных за формирование иммунозначимых компонентов (Т- и В-лимфоцитов, лейкоцитов, интерферона, комплемента и т.д.). В этом случае наступает тяжелая форма заболевания с возможным летальным исходом.
Кривая 1 на рис. 10 характеризует острую форму заболевания с выздоровлением, кривая 2 - летальный исход. На рис. 11 представлена схема изменения относительной характеристики поражения органа, соответствующая случаям 1 и 2. Здесь m* - пороговое значение относительного поражения органа, при достижении которого его нормальная жизнедеятельность нарушается. § 1.4. Иммунная природа хронических заболеваний Перейдем теперь к иммунологической интерпретации хронических заболеваний. Общеизвестно, что хронические заболевания являются наиболее тяжелыми и изнурительными формами болезни и зачастую длятся многие годы. Медицина во многих случаях еще бессильна перед такими заболеваниями, а они, к несчастью, приобретают все более широкое распространение. Остановимся на принципиальной схеме возникновения хронического заболевания. Математические модели показывают, что хронические заболевания являются устойчивой формой иммунного процесса и имеют либо почти циклическую, либо не зависящую от времени динамику (рис. 12). В случае хронических заболеваний концентрация антигена стремится не к нулю, а к некоторой величине V* > 0. При хроническом процессе особую роль играют IgA (возможно, IgD). Что касается IgM и IgG, то они обычно остаются в пределах своего нормального уровня.
Стационарный асимптотический уровень антигенов V* и антител (например, IgA) достигается в результате баланса ежесекундно нейтрализуемых и рождающихся вирусов или бактерий *). На уничтожение антигенов затрачивается определенное количество антител, которые непрерывно производятся организмом. Таким образом, в организме устанавливается равновесие между антигенами и всеми участвующими в иммунном процессе компонентами. Так возникает очень устойчивое состояние болезни, классифицируемое как хроническая форма заболевания, выйти из которого можно, полностью подавив всю популяцию антигенов, либо с помощью тех или иных медицинских препаратов, либо с помощью самой иммунной системы с последующим самоизлечением организма. Рассмотрим первый путь - пассивное лечение препаратами, вводимыми в организм больного. Это - наиболее распространенный подход к терапии хронического заболевания. Медицина в настоящее время располагает большим арсеналом антивирусных и антибактериальных препаратов, которые могут быть введены непосредственно в пораженный орган и во многих случаях, в принципе, позволяют избавиться от популяции патогенных вирусов и бактерий. Однако после полного выведения из организма вирусов или бактерий данного вида, после некоторой ремиссии, зачастую снова возникает рецидив той же самой болезни. В самом деле, освободив организм от патогенных вирусов и бактерий, мы не восстановили его иммунную сопротивляемость. При хроническом процессе, его обострение обычно связано с новым заболеванием, когда защитная система хронических локусов ослабляется. Более того, активная антибиотическая терапия обычно приводит к угнетению и без того слабой иммунной системы. А это, в свою очередь, упрощает процесс возникновения рецидива заболевания. Отсюда следует, что многократно повторяемая антивирусная или антибактериальная терапия обычно не гарантирует наступления окончательной ремиссии от хронического заболевания, хотя в отдельных случаях и приводит к успеху. По-видимому, основной метод лечения хронических заболеваний состоит в сочетании методов активизации иммунной системы с антивирусной или антибактериальной терапией (Ермольева [43]). Остановимся на проблеме иммунодефицитов, приобретенных в результате хронических болезней. По-видимому, здесь можно высказать следующее предположение. В течение многих лет хронической болезни иммунная система организма часть своих ресурсов (антител) натравляет на нейтрализацию антигенной популяции. Одним из таких ресурсов является производство антител класса IgA, осуществляющих иммунный надзор слизистых систем в период спокойного течения хронического заболевания. В результате того, что более или менее значительная часть IgA постоянно используется для борьбы с антигенами, их концентрация в крови оказывается ниже нормальной. Этот новый уровень оказывается новой нормой для IgA в организме, которая существенно не изменяется при выведении из организма патогенных вирусов или бактерий - источника хронического заболевания. Поскольку этот уровень оказывается более низким, то сопротивляемость организма против данных возбудителей оказывается более слабой и, как следствие, организм может оказаться подверженным рецидиву хронической болезни. Это значит, что после полного выведения из организма патогенных источников хронического заболевания необходимо провести стимулирование иммунных компонентов до уровня, соответствующего норме. В этом случае можно считать излечение хронического заболевания полным. § 1.5. Общая схема инфекционного заболевания Приведем схему типичных форм заболевания (рис. 13). Кривые 1 характеризуют заболевания, проходящие скрыто. Антиген выводится из организма за счет высокого нормального уровня антител, специфичных к данному антигену. Кривые 2 характеризуют острый нормальный процесс болезни, кривые 3 - болезнь с летальным исходом, кривая 4 - хроническую форму болезни.
В некоторых случаях по разным причинам в организме происходит такая "плотная" блокировка антигенов, при которой процесс болезни оказывается крайне замедленным и не проявляется в показателях, характеризующих функциональные или патологические изменения в организме. Такое состояние может продолжаться месяцы и годы. Человек кажется полностью здоровым. Однако если в этот период он инфицируется вирусами или бактериями другой специфичности, и в результате возникает острое вирусное или бактериальное заболевание, то через некоторое время может возникнуть новая, осложненная форма заболевания, которая иногда оказывается более опасной. Такая ситуация, например, возникает в периоды эпидемий гриппа. Схематически в этом случае можно представить картину осложненного процесса заболевания следующим образом. Прежде всего, предположим, что в организме в латентном состоянии существует популяция хорошо заблокированных антигенов, слабо взаимодействующая с организмом. Пусть для определенности это будут стафилококки. Для блокировки их деятельности организмом непрерывно вырабатываются специфические антитела IgG, IgA и другие необходимые компоненты защиты. Проникшие в дыхательные пути вирусы гриппа, преодолев внутриклеточные защитные средства и используя для воспроизводства своей популяции генетический материал клеток, истощают и поражают орган-мишень. При обострении процесса в игру вступает иммунная система организма, вырабатывающая средства защиты в виде специфических иммуноглобулинов, а также TE-лимфоцитов-эффекторов, уничтожающих пораженные клетки. В результате вся иммунная система настраивается на борьбу с новым врагом и иммунный надзор латентного стафилококка ослабляется. Таким образом, создаются благоприятные условия для усиленного размножения стафилококка. Однако на фоне борьбы с основным врагом - вирусом гриппа - увеличение концентрации стафилококков длительное время оказывается не замеченным организмом, поскольку концентрация VF-комплексов стафилококка по сравнению с концентрацией VF-комплексов вируса гриппа оказывается малой (см. § 1.1). Наконец, после того как оказавшиеся без надлежащего иммунного контроля стафилококки начинают бурно размножаться и поражать легкие, организм, по-видимому, переключает часть своих ресурсов, а затем, после уничтожения вирусов гриппа, направляет все ресурсы на выработку средств защиты к стафилококку. И этот, в прошлом скрытый, враг становится теперь для организма главным. Но это уже начало осложнения, которое, как мы видим, потенциально было запрограммировано логикой событий. Поскольку четкой границы между латентной формой и хронической формой заболевания не существует, то высказанные здесь соображения в равной степени относятся и к спокойному периоду хронической болезни. Необходимо отметить еще одну возможность возникновения осложненной формы болезни, а именно: Гаврилов, Жданов и Семенов в [35] отмечают, что заражение вирусом иногда вызывает иммунодепрессию по отношению к антигену, внесенному в организм позднее, чем произошло заражение вирусом. Такая иммунодепрессия, возможно, является одной из причин развития осложнения заболевания. § 1.6. Иммунологические модели инфекционных заболеваний Когда мы говорим о модели иммунного ответа, то имеем в виду механизм защиты организма от вторжения антигенов в той или иной степени детализации. Что касается математических моделей, то они являются адекватным отображением иммунологических моделей, основанных на теоретических и экспериментальных представлениях о защитной системе организма. Например, когда рассматривается простейшая модель иммунного ответа, то изучается взаимодействие всего четырех компонентов системы: антиген (вирус, бактерия), антитело, плазматическая клетка, производящая антитела, и количественная характеристика повреждения органа. Система этих показателей в принципе дает возможность изучить лишь общие закономерности защитной реакции человека, антитело здесь выступает как некоторый обобщенный элемент иммунной защиты, будь то T-лимфоцит-эффектор или иммуноглобулин. Но такая система становится моделью лишь в том случае, когда на основе иммунологических представлений в ней установлены связи между всеми четырьмя компонентами: антигеном, антителом, плазматической клеткой и масштабом поражения органа. Эти связи устанавливает иммунология. В самом деле, при формировании нашей простейшей модели иммунной защиты мы использовали следующие положения иммунологии. Во-первых, антитело связывает антиген, образуя комплексы антитело - антиген. Пропорционально количеству таких комплексов в организме через время τ формируются плазматические клетки, которые осуществляют массовую выработку антител. Наконец, последняя связь состоит в том, что количество плазматических клеток, образовавшееся в ответ на антигенную стимуляцию, зависит от жизнеспособности пораженного органа: чем большим будет поражение этого органа, тем меньшим будет выход плазматических клеток из-за возникающей недостаточности, влияющей на активность иммунной защиты. Как видно, в этой модели отсутствуют многие детали, однако учтены все существенные компоненты механизма иммунной защиты. Для более детального рассмотрения защитного механизма на основе иммунологических представлений вводятся и более дифференцированные компоненты, например, Т- и B-лимфоциты, иммуноглобулины IgM, IgG, IgA, макрофаги, система плазматических клеток, вырабатывающих иммуноглобулины всех трех видов, механизм пролиферации Т- и B-лимфоцитов и т. д. Но опять вся эта система становится моделью только в том случае, если в ней полностью определены количественные связи между всеми составляющими. Именно такие модели мы имеем в виду при рассмотрении механизма защиты организма от антигенов. Рассмотренная выше простейшая иммунологическая модель вирусного или бактериального заболевания отражает лишь самые общие закономерности реакции иммунной системы организма на вторжение антигена. В реальных условиях, однако, эти реакции намного сложнее. Следует отметить, что система клеточного и гуморального иммунитета на самом деле многообразнее. Так, например, B-лимфоциты, связываясь с комплементом, становятся киллерами зараженных вирусами клеток. Заметим, что способностью к киллерному действию против клеток, зараженных вирусом, обладают также макрофаги. С учетом вышесказанного удобно, рассматривая клеточный защитный механизм, говорить просто о киллерах и макрофагах. Их главная задача - уничтожать зараженные вирусом клетки и экскретировать продукты их распада. Это удивительное свойство самозащиты организма - уничтожать зараженную вирусами часть своих клеток и таким образом останавливать процесс размножения вирусов. Все это происходит на фоне непрерывного процесса распознавания своих клеток, базирующегося на системе гистосовместимости (Цинкернагель (Zinkernagel) [285], Бенацерраф (Benacerraf) [140]). Эта система основана на том, что все клетки организма, и в том числе макрофаги, лимфоциты и т. д., снабжены рецепторами, по которым и происходит узнавание "своей" и "чужой" клетки. Это - великолепное изобретение природы. Более того, чтобы не ошибиться в распознавании чужеродных антигенов - главного врага организма, в иммунной системе предусмотрено так называемое двойное распознавание при взаимодействии T-лимфоцита-помощника и макрофага. Только после этой, так сказать, страховки иммунная система включается на пролиферацию нужных клеток и гуморальных антител. 1.6.1. Иммунологическая модель вирусной инфекции. Рассмотрим сначала вирусный антиген - наиболее коварный для организма. Попав в организм, он находит клетки своей тропности и внедряется в них, преодолевая защитный клеточный механизм в виде внутриклеточного интерферона и других средств противодействия (Бернет (Burnet) [18]). Если все "'препятствия" преодолены, то вирус обычно начинает размножаться на клеточном генетическом ресурсе. В результате клетка истощается и погибает, а вирусы выходят из клетки в межклеточное пространство или кровь и находят новые клетки-мишени, в которых продолжают развитие своей популяции. Итак, у организма имеются два вирусных врага: вирус в клетке и вирус вне клетки, в плазме. Для уничтожения вирусов в клетке иммунная защита использует T-эффекторы и внутриклеточный интерферон, при этом T-эффектором уничтожается и собственная зараженная клетка. Это очень мощное защитное средство, поскольку из каждой пораженной клетки в межклеточное пространство или плазму крови должны поступать сотни и тысячи вирусов для поражения новых клеток. Именно поэтому организму выгоднее уничтожать вирусы в самой клетке, даже за счет уничтожения собственной клетки. Но если все же часть вирусов попадает в межклеточное пространство или плазму крови, то они нейтрализуются антителами, которые не могут попасть внутрь клеток, а защищают свой организм вне клеток. Таким образом, и здесь имеется падежный заслон против вирусов. Однако этот заслон оказывается надежным только в том случае, если антиген распознан достаточно быстро и иммунная система не имеет врожденных или приобретенных дефицитов. Имея в виду эти два механизма иммунитета, постараемся теперь разобраться в формах тяжести заболевания и их исходов. Мы не будем анализировать субклиническую форму вирусного заболевания, поскольку в этом случае система клеточного и гуморального иммунитета без образования клона новых плазматических клеток вполне справляется с внедряющимися антигенами имеющимся запасом специфических компонентов иммунной системы. Будем рассматривать более тяжелые случаи острых вирусных заболеваний, когда уже происходят патологические изменения в тропных по отношению к данному виду вируса органах. Здесь возможны три формы тяжести патологического процесса: легкая, среднетяжелая и тяжелая. В иммунологическом аспекте эти три формы связаны с масштабами вирусного поражения клеток тропного органа. При нормальном функционировании иммунной системы обычной для вирусного заболевания является легкая форма. В этом случае поражение клеток организма бывает минимальным, поскольку настройка иммунной системы на формирование клона плазматических клеток, синтезирующих специфические антитела, идет примерно за сутки, так что в течение двух-трех суток этих антител становится достаточно для подавления всей популяции вирусов в плазме. Что касается вирусов, репродуцирующихся в клетках, то они уничтожаются киллерной системой. Таким образом, в случае легкой формы заболевания вирусная популяция уничтожается за два-три дня, и далее идет восстановление пораженных клеток органа. На это уходит еще несколько дней. В результате больные легкой формой гриппа или другой вирусной инфекцией, как правило, полностью излечиваются примерно за одну неделю. Теперь рассмотрим среднетяжелую форму. В этом случае по разным причинам формирование клона плазматических клеток в организме задерживается и вирусы, не встречая должного сопротивления со стороны иммунной системы, заражают значительную часть тропного органа. Следует иметь в виду, что время удвоения популяции вирусов без иммунной защиты обычно равно нескольким десяткам минут, и естественно, что при задержке с формированием специфических клонов даже на несколько часов вирусы успевают поразить значительную часть органа. Поэтому в данном случае уничтожение вирусов в организме несколько задерживается, но несущественно: примерно на сутки-двое. Однако на восстановление пораженного органа уходит уже примерно две-три недели, в зависимости от вирулентности вирусной инфекции и размера поражения тропного органа. И, наконец, тяжелая форма вирусного заболевания. Она обычно свойственна людям с врожденными или приобретенными (вторичными) иммунодефицитами клеточного или гуморального типа. И в том и в другом случае идет замедление синтеза антител на фоне исходно низкого уровня иммунокомпетентных клеток и антител. Все это создает условия для значительного поражения клеток тропного органа и развития острой реакции уничтожения киллерами собственных зараженных вирусом клеток. В результате длительной борьбы иммунной системы с вирусом происходит уничтожение вирусов с последующим длительным периодом восстановления. Активный процесс выведения может длиться одну-две недели, а на восстановление после тяжелого поражения вирусами органов уходит месяц, и больше. В некоторых случаях, однако, формируется хроническая форма вирусоносительства с изменением гомеостаза. ^ Кроме рассмотренных выше трех форм, имеется еще одна наиболее опасная гипертоксическая, или злокачественная, форма заболевания с непредсказуемым исходом. Именно эта форма при эпидемиях гриппа уносит из жизни значительное число больных. Этот случай тяжелой формы быстротечного заболевания связан с обширным вирусным поражением клеток, обусловленным, как правило, длительным периодом образования клона иммуно-компетентных клеток. Если, например, тропным органом для вирусов являются легкие, то при гипертоксической форме заражение вирусом легких приводит к их общему отеку и кислородной недостаточности. В результате резко уменьшается снабжение кислородом лимфоидной ткани и, как следствие, падает производство нужных для защиты организма T-лимфоцитов и антител. Если в этом случае не будут приняты специальные меры, то летальный исход почти неизбежен. Имея в виду исключительное значение лечения гипертоксических форм вирусных заболеваний, остановимся на этом вопросе более подробно, подчеркнув основные принципы используемой терапии. Методы лечения, о которых будет идти речь в дальнейшем, были разработаны Марчуком, Бербенцовой, Астаховой в 1980 г. Мы исходили из следующих положений. Прежде всего, при гипертоксической форме вирусы очень быстро заражают многие клетки тропного к ним органа из-за задержки формирования клонов плазматических клеток. Разрушая клетки, вирусы проникают в межклеточное пространство и кровь и заражают новые клетки. Не встречая должного сопротивления со стороны гуморального иммунитета вследствие задержки с антителообразованием, вирус все обширнее поражает клетки жизненно важных органов, вызывая опасную недостаточность в деятельности организма в целом. В данной критической ситуации прежде всего следует ослабить агрессию вирусов на время, необходимое для завершения клонообразования и массовой выработки антител. Это обычно одни или двое суток. Ранее отмечалось, что депрессировать патологическую деятельность вирусов можно с помощью повышения температуры тела. Но при такой форме инфекционного процесса она уже, как правило, бывает критически высокой и ее не следует без крайней необходимости снижать жаропонижающими средствами. Значит, этот фактор депрессии вирусов уже задействован самим организмом. Остается еще одно средство - введение глюкокортикостероидных гормонов, которые оказывают депрессирующее действие на репродукцию вирусов. Хотя глюкокортикостероидные гормоны также оказывают депрессирующее действие и на иммунную систему, за такой короткий период (один-два дня) оно не становится опасным для клонообразованпя плазматических клеток. Одновременно требуется найти хотя бы временную замену или поддержку антителам. В этом смысле наилучшим, с нашей точки зрения, средством является пассивная иммунизация антивирусными препаратами направленного пли поливалентного действия. Обычно это препараты на глобулиновой основе, которые, попадая в плазму, активно связывают вирусы с последующим выведением их макрофагами. Наконец, необходимо увеличить мембранную проницаемость для активации киллерного действия TE-лимфоцитов-эффекторов и макрофагов по отношению к зараженным клеткам, т. е. улучшить хемотаксис. Наиболее действенным здесь средством является хлористый кальций. Такой комплекс терапии с контролем объективной оценки тяжести обычно позволяет изменить исход заболевания, предотвратить тяжелые осложнения. ^ При бактериальном поражении, как известно, бактерии не внедряются в клетки пораженного органа, а циркулируют в жидких средах (крови, лимфе и т. п.) или локализуются в эпителии различных органов или тканях. Бактерии поражают и уничтожают клетки своими токсинами, используя далее клеточный материал для развития своей популяции. Таким образом, киллерное действие против собственных клеток, наблюдаемое при поражении вирусом, в бактериальном процессе просто отсутствует. Это значит, что организм своей иммунной и макрофагальной системой ведет борьбу непосредственно с бактериями в пораженных локусах, при этом главная роль отводится киллерам и макрофагам, которые с помощью энзимов уничтожают бактерии. Большое значение в иммунной защите организма также имеют антитела: они создают благоприятные условия для фагоцитирования бактерий макрофагами. Здесь также возможны три формы тяжести заболевания: легкая, среднетяжелая и тяжелая. Но все они, в отличие от вирусных инфекций, зависят от степени воспалительного процесса - главной характеристики патологической деятельности бактерий. При этом оказалось, что чем больше бактериальное поражение органа, тем более тяжелой оказывается степень воспалительного процесса. Если говорить о механизмах бактериального заболевания, то есть многочисленные данные, свидетельствующие о том, что начало ему дает вирусная инфекция, которая, поражая клетки тропного органа, "прокладывает путь" бактериальной инфекции. Возможно, этому способствует не только патологическое начало, которое свойственно острой форме вирусного заболевания, но и отвлечение всех иммунных компонентов на борьбу с вирусом - опаснейшим врагом для организма: ведь время удвоения популяции вирусов, как отмечалось выше, равно нескольким десяткам минут, а время удвоения бактерий, как более высоко организованных форм, составляет примерно 12 ч. С учетом внутриклеточных защитных средств, и прежде всего интерферона, количество вирусов за время удвоения бактерий может увеличиться в организме примерно в 20 - 60 раз. Это поистине астрономический темп! Именно поэтому организм все свои защитные средства в первую очередь бросает на борьбу с вирусом, ослабляя тем самым надзор за пока не патогенными бактериями. Бактерии активизируются, из непатогенных становятся патогенными и без надлежащего иммунного надзора формируют локусы - очаги бактериального заболевания. Обычно так начинается бактериальный процесс. Тем временем, справившись с вирусной инфекцией, организм переключает свои иммунные ресурсы на нового врага - бактериальную инфекцию. Начинается формирование клонов T-лимфоцитов и плазматических клеток, специфических по отношению к бактериям данного вида, и создается иммунная защита против бактерий. Процесс излечения от бактериальной инфекции начался. Если следовать этой модели, то становится очевидной важность первоочередного выявления вирусной инфекции, которая создает благоприятные условия для развития бактериального заболевания. В этом случае задача клинициста - установить тип вирусной и бактериальной инфекций и провести антивирусное лечение с учетом пассивной иммунизации для полного подавления вирусной популяции с одновременной антибактериальной терапией нужными антибиотиками. Иногда в клинической практике при вирусном заболевании, предшествующем бактериальному процессу, назначают антибиотики для предотвращения бактериального осложнения. Однако такая терапия, вследствие иммунодепрессантных свойств большинства антибиотиков и сульфаниламидов, иногда приводит к обратному результату, а именно к активизации вирусной инфекции: при этом болезнь принимает более отягощенную форму и часто переходит в острую вирусно-бактериальную форму. Для того чтобы избежать такой ситуации, необходимо применять антивирусные препараты и сочетать такие антибиотики и в таких концентрациях, которые не депрессируют или в малой степени депрессируют иммунную систему. Но во всех случаях нужно иметь в виду, что вирусное начало инфекционного процесса наиболее опасно, и прервать его в возможно ранней форме - основная задача терапии. После этого можно применять активную антибактериальную терапию при строгом контроле динамики течения болезни. ^ Мы уже касались проблемы взаимосвязи бактериальной и вирусной инфекции при бактериальном заболевании, где вирус своей патологической активностью "прокладывает" путь бактериальной инфекции. Рассмотрим теперь типичный случай формирования острой вирусной и бактериальной инфекции на фоне хронической бактериальной инфекции. Она обычно формируется при затяжном течении бактериального процесса при иммунной недостаточности клеточных и гуморальных компонентов. Длительное пребывание организма в условии непрерывного и вяло протекающего бактериального процесса приводит к формированию нового уровня антител данной специфичности по отношению к патогенным бактериям. Если ранее гомеостаз не допускал в организме присутствия патогенных бактерий, то теперь он не только допускает, но и фиксирует их определенное количество. Иммунная система теперь стремится сохранить данное количество бактерий в локусе, вместо того, чтобы их уничтожить. Оказывается, что если бактерий становится в локусе больше, чем определено гомеостазом, то начинается производство дополнительных антител, которые восстанавливают их норму. Если же по каким-либо причинам количество бактерий в локусе уменьшается, то иммунная система ослабляет свой надзор для восстановления устойчивого уровня концентрации бактерий. Это состояние чрезвычайно устойчиво - недаром у врачей бытует мнение, что от хронического заболевания вылечиться невозможно, можно лишь перевести его в более или менее длительную ремиссию. Заметим, что в состоянии ремиссии реализуется тот самый уровень концентрации антител, который регулируется гомеостазом. Итак, в организме у больного хроническим бактериальным заболеванием постоянно присутствуют патогенные бактерии, а это значит, что имеется постоянная угроза обострения хронического процесса. Рассмотрим это подробнее. Обычно "пусковым механизмом" для обострения хронического бактериального процесса являются вирусные инфекции. В самом деле, пусть больной с хронической бактериальной инфекцией находится в состоянии ремиссии. Для определенности предположим, что имеем дело с хроническим бронхитом. Далее предположим, что больной инфицируется вирусом, к которому в организме больного еще нет необходимых антител. Тогда начинается процесс клонообразования плазматических клеток, вырабатывающих антитела, специфические по отношению к новому вирусу. В этот период формирования антител идет активная репродукция вирусов. В результате, с учетом иммунных дефицитов организма, резко обостряется тяжесть вирусного заболевания. Вирус становится для организма главным врагом, на борьбу с которым направляются все ресурсы иммунной системы, при этом иммунный надзор за бактериальным хроническим локусом временно ослабляется, что приводит к постепенному обострению бактериального процесса на фоне развития вирусной инфекции. В результате хронический бактериальный процесс может перейти в острую форму на фоне острого вирусного заболевания. Так начинается вирусно-бактериальная пневмония. Спрашивается, какой же враг опаснее: бактерии или вирусы? Как правило, конечно, вирусы, удвоение концентрации которых в организме, как об этом говорилось ранее, происходит намного быстрее, чем у бактерий. Поэтому такой процесс развития вирусной инфекции может привести к летальному исходу, и именно вирусный компонент бактериально-вирусного заболевания требует главного внимания. Необходимо затормозить прогрессирующее развитие вирусной инфекции, а затем полностью вывести ее из организма с помощью антивирусной терапии. Если бактериальный процесс переходит в тяжелую форму, то уже на ранней стадии заболевания необходимо применять антибактериальные препараты, но они, во-первых, должны быть эффективными по отношению к данной бактериальной инфекции и, во-вторых, не должны депрессировать иммунную систему, поскольку это обостряет и без того тяжелую форму вирусного заболевания. Конечно, приведенная схема подхода к лечению вирусно-бактериальной и бактериально-вирусной инфекции не является универсальной. В отдельных случаях бактериальный компонент оказывается более опасным, особенно когда речь идет о возможном формировании деструкций тканей или когда вирусная инфекция протекает не остро, подавляясь, хотя и не полностью, защитными иммунными средствами. В этих случаях первостепенное внимание должно быть уделено антибактериальной терапии при непрерывном контроле за динамикой вирусной инфекции, которая буквально за несколько часов может обострить болезнь до тягчайших форм с непредвиденным исходом. Процесс излечения от вирусно-бактериальной инфекции так сложен, что до сих пор к нему не найден однозначный подход, который должен вырабатываться в процессе лечения на основе количественной оценки тяжести течения заболевания с учетом остроты воспалительного процесса и иммунного статуса больного. |
Ваша оценка этого документа будет первой.
Ваша оценка:
Похожие:
 |
Задачи мб: Установление этиологической роли различных микроорганизмов в патологии человека. На этом |
|
«Журнале учета инфекционных заболеваний» Минздрав «Отчет об отдельных инфекционных, паразитарных заболеваниях и их носителях» |
|
Семинар актуальные вопросы онкостоматологии, вич-инфекции, инфекционных и неинфекционных заболеваний |
|
Личная гигиена военнослужащих Понятие об инфекционных заболеваниях и возбудителях. Источники заражения. Пути распространения инфекционных... |
|
Как защитить себя и население от тяжелых инфекционных заболеваний Беларусь сформировались стойкие природные очаги тяжелых инфекционных заболеваний, таких как клещевой... |
|
Экзаменационные вопросы для 5 курса стоматологического факультета Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека (Роспотребнадзора)... |
|
ХСеродиагностика инфекционных заболеваний ( ифа ) Т960, parvo)1 исследование. 244. Mycoplasma genitalium1 исследование. 255. Herpes Simplex virus тип... |
|
Вакцинами бцж и бцж-м Федеральным законом от 17 сентября 1998г. №157-фз «Об иммунопрофилактике инфекционных болезней» предусмотрено... |
|
«Профилактика инфекционных заболеваний» |
|
3 Профилактика инфекционных заболеваний |
База данных защищена авторским правом ©MedZnate 2000-2016
allo, dekanat, ansya, kenam
обратиться к администрации | правообладателям | пользователям
allo, dekanat, ansya, kenam
обратиться к администрации | правообладателям | пользователям