На правах рукописи

УДК 616.12-089.844-085.273.53

Чиликина Наталья Вениаминовна

ДЛИТЕЛЬНОЕ ПРИМЕНЕНИЕ ОРАЛЬНЫХ АНТИКОАГУЛЯНТОВ У БОЛЬНЫХ С МЕХАНИЧЕСКИМИ ИСКУССТВЕННЫМИ КЛАПАНАМИ СЕРДЦА

14.01.05 – «Кардиология»

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени

кандидата медицинских наук

Москва-2010

Работа выполнена в ГОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет Росздрава»

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор Аркадьева Галина Владимировна

^ Официальные оппоненты:

Лауреат Государственной премии РФ,

доктор медицинских наук,

профессор Люсов Виктор Алексеевич

Доктор медицинских наук, профессор Стрюк Раиса Ивановна

^ Ведущая организация: ГОУ ВПО «Московская медицинская академия им. И.М. Сеченова Росздрава»

Защита состоится «__» ____________2010 г. в ____часов на заседании диссертационного совета Д 208.041.01 при ГОУ ВПО Московский государственный медико-стоматологический университет Росздрава по адресу: 127473 Москва, ул. Делегатская, д.20/1.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет Росздрава» (127206, Москва, ул. Вучетича, д. 10а).

Автореферат разослан ___ __________2010 года.

Ученый секретарь

диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор Ющук Е.Н.

^ ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования

Приобретенные пороки сердца имеют большую распространенность, поражают людей разного возраста, что ведет к стойкой потере трудоспособности, представляет собой социальную проблему, которая, несмотря на значительные успехи, достигнутые в диагностике и лечении пороков сердца, сохраняет актуальность и в наши дни.

Клапанные пороки составляют около 25% от числа всех заболеваний сердца и встречаются как в развивающихся странах, где по-прежнему высока заболеваемость ревматизмом, так и в странах Европы и США, где с увеличением продолжительности жизни возрастает удельный вес пороков сердца, связанных с атеросклерозом и дегенеративными изменениями соединительной ткани.

В последние два десятилетия в РФ отмечено изменение этиологической структуры пороков сердца за счет уменьшения доли больных с ревматическим поражением.

Выживаемость больных в течение 10 лет при неоперированных многоклапанных пороках составляет 8-15%, эти показатели после протезирования одного клапана составляют 80%, после двухклапанного – до 50-60% [Немченко Е.В. 2005].

Единственным эффективным способом лечения пороков сердца, является хирургическая их коррекция, включая протезирование клапанов. Число реконструктивных операций на клапанах сердца ежегодно увеличивается, занимая второе место среди всех выполняемых кардиохирургических вмешательств у взрослого населения.

В настоящее время применяются современные, высокотехнологичные низкопрофильные двустворчатые клапаны, одним из которых является клапан «МедИнж» (Россия), применяемый при коррекции различных пороков сердца.

Проблема тромбоэмболических осложнений (ТЭО) у больных после протезирования клапанов сердца, несмотря на улучшение их качества остается достаточно актуальной. Больные с механическими протезами нуждаются в пожизненной терапии оральными антикоагулянтами (ОАК). Для каждого больного необходим индивидуальный подбор дозы варфарина для достижения терапевтического уровня гипокоагуляции под контролем международного нормализованного отношения (МНО).

Таким образом, проблема профилактики тромбоэмболических осложнений у больных с механическими искусственными клапанами сердца является актуальной для современной медицины.

Однако остаются нерешенными следующие вопросы: диапазон разброса доз и значений МНО при длительном применении варфарина у больных с механическими искусственными клапанами сердца, частота возникновения бессимптомного повышения МНО, угрожающего тромбо-геморрагическими осложнениями, влияние возраста и длительности приема варфарина на уровни МНО.

^ Цель исследования: оптимизация длительной антикоагулянтной терапии варфарином у больных после протезирования клапанов сердца с учетом возраста и ведущих факторов риска геморрагических осложнений.

^ Задачи исследования

Оценить клинические исходы у больных с механическими искусственными клапанами сердца, частоту возникновения осложнений при длительном приеме варфарина.
Исследовать систему гемостаза у больных с механическими искусственными клапанами сердца в отдаленные сроки после протезирования.
Оценить сроки достижения оптимального уровня гипокоагуляции у больных с механическими искусственными клапанами сердца в зависимости от возраста и особенностей комбинированной терапии (варфарин и кардиомагнил).
Изучить частоту и особенности бессимптомного повышения МНО в условиях подобранной дозы варфарина у больных с механическими искусственными клапанами сердца.
Уточнить предикторы неблагоприятного течения заболевания и низкого уровня качества жизни больных с механическими искусственными клапанами сердца в отдаленном послеоперационном периоде.
Оценить качество жизни пациентов с механическими искусственными клапанами сердца на фоне длительной терапии варфарином.

^ Научная новизна работы. Впервые уточнена частота бессимптомного повышения МНО, подтверждающая необходимость ежемесячного его контроля в течение 5-летнего периода наблюдения. Впервые проведен статистический анализ частоты и особенностей возникновения геморрагических и тромбоэмболических осложнений в 5-летний период наблюдения. Показано, что при использовании непрямых антикоагулянтов необходим подбор индивидуальной дозы, обеспечивающей профилактику тромбоза с минимальным риском кровотечения, с учетом базовой терапии основного заболевания и ведущих факторов риска геморрагических осложнений. Последнее связано со значительной вариабельностью чувствительности больных к препарату, которая может быть обусловлена функциональным состоянием печени, почек, щитовидной железы, характером питания. Уточнены сроки выведения больного на оптимальные уровни МНО в зависимости от возраста и применяемой терапии (варфарин или варфарин и кардиомагнил) . Показано положительное влияние оральных антикоагулянтов у больных с механическими искусственными клапанами сердца на уровень социальной и профессиональной адаптации больных.

^ Практическая значимость работы. У больных с механическими искусственными клапанами сердца уточнены факторы риска развития кровотечений в отдаленном послеоперационном периоде. Уточнено влияние возраста для подбора доз варфарина, обеспечивающих оптимальный уровень МНО.

Определены особенности коррекции антикоагулянтной терапии при бессимптомном повышении МНО>3,5 у больных с механическими искусственными клапанами сердца. Подтверждена необходимость ежемесячного контроля МНО для своевременного выявления возможного его бессимптомного повышения.

Показана необходимость регулярного гемостазиологического контроля у больных с механическими искусственными клапанами сердца с целью коррекции антикоагулянтной терапии и определения показаний к назначению дезагрегантов.

^ Внедрение результатов исследования в практику. Материалы диссертации используются в клинической практике в терапевтическом и кардиологическом отделениях ГКБ № 52 г. Москвы, а также в учебно-педагогическом процессе на курсах усовершенствования врачей на кафедре терапии № 1 ФПДО МГМСУ.

^ Основные положения, выносимые на защиту.

Индивидуализация терапии ОАК позволяет выбирать наиболее эффективную и безопасную тактику лечения больных с искусственными клапанами сердца, а по показателям MHO и суммарной недельной дозы варфарина достичь оптимального соотношения между риском развития тромбоза и кровотечения.
Ежемесячный контроль МНО с коррекцией дозы варфарина приводит к минимальному риску развития геморрагических осложнений. Частота всех геморрагических осложнений составила 16,5%, в том числе 2,06% массивных кровотечений, преимущественно в первые месяцы приема варфарина, в период подбора оптимального уровня гипокоагуляции.
У 87% пациентов отмечен терапевтический уровень МНО, а у 13% пациентов существенные его колебания при неизменной дозе варфарина, что требует регулярного ежемесячного контроля МНО. У 12,4% пациентов отмечается бессимптомное повышение МНО >4,0.

^ Личное участие автора. Автором самостоятельно был проведен подбор пациентов, соответствующих критериям включения / невключения, клиническое обследование, наблюдение и ведение медицинской документации. Из специальных методик автором проводились электрокардиография (ЭКГ), эхокардиография (ЭхоКГ).

Проведена систематизация полученных клинико-инструментальных показателей и их статистическая обработка, обобщение материала, подготовка выводов и рекомендаций.

^ Апробация диссертации. Основные положения работы доложены и обсуждены на международном конгрессе «Тромбоз, гемостаз, патология сосудов» (Санкт-Петербург, 2004), на 14 симпозиуме Дунайской лиги по борьбе с тромбозами и нарушениями гемостаза: «Оральные антикоагулянты в клинической практике» (Санкт-Петербург, 2004) и на Всероссийской конференции с международным участием «Тромбозы, кровоточивость, ДВС-синдром, современные подходы к диагностике и лечению» (Москва, 2008).

. Основные положения диссертации доложены на совместной конференции кафедр терапии № 1 ФПДО МГМСУ, терапии № 1 лечебного факультета МГМСУ и врачей ГКБ № 52 г. Москвы 30 октября 2009 года.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 14 печатных работ, в том числе 1 работа в журнале, рекомендованном ВАК Минобрнауки России.

^ Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 134 страницах и состоит из введения, литературного обзора, 5 глав, в том числе обсуждения полученных результатов, клинических примеров, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка используемой литературы, включающего 57 отечественных и 117 иностранных источников. Работа проиллюстрирована 23 таблицами и 8 рисунками.

^ МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

В исследование было включено 111 больных с ИКС (64 мужчин и 47 женщин) в возрасте от 19 до 74 лет, средний возраст 47,4 ± 12,6 года, подписавших информированное согласие на участие в исследовании. Срок наблюдения составил 3,7 ± 2,9 лет (рис. 1).

В исследование включались пациенты, имеющие первичное протезирование митрального, аортального клапанов и двуклапанное митрально-аортальное протезирование, выполненное в 2004 – 2008 годах в научно-исследовательском институте трансплантологии и искусственных органов и в 3-м центральном военном клиническом госпитале им. А.А. Вишневского.

В исследование не включались лица старше 75 лет, имеющие следующие заболевания: нарушение памяти, цереброваскулярные геморрагии, язвенную болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки в стадии обострения, кровотечения в анамнезе, портальную гипертензию с варикозным расширением вен пищевода, нарушение функции печени и почек, гематурию, тяжелую артериальную гипертонию, анемию, неопластические процессы, аллергические реакции и наличие побочных эффектов (некроз кожи и других тканей вследствие локальных тромбозов) на применение варфарина, совместно принимаемые медикаменты (аспирин более 300 мг в сутки, гепарин, ингибиторы тромбоцитарных рецепторов, нестероидные противовоспалительные средства, амиодарон, L-тироксин, дигоксин и др.), использование женщинами гормональной контрацепции и заместительной терапии.

Варфарин назначали в виде монотерапии и в комбинации с антиагрегантами. Коррекция дозы варфарина проводилась с учетом показателей МНО. Подбор терапевтической дозы варфарина проводился исходно и в случае изменения схемы лечения с учетом показателей МНО на 3, 5, 7, 14, 21 и 28 дни.

В работе были использованы варфарин 2,5 мг (фирма «Nycomed», Дания), кардиомагнил 75 мг (фирма «Nycomed», Дания), тиклопидин 250 мг (фирма «Schwarz Pharma», Германия). Для коррекции симптомов сердечной недостаточности больные получали диуретики, сердечные гликозиды, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, b - адреноблокаторы

Отбор больных осуществлялся в соответствии с критериями включения. Риск для больных с язвенной болезнью вне обострения оценивали индивидуально.

К серьезным кровотечениям отнесены желудочно-кишечное кровотечение и кровоизлияние в стекловидное тело. К малым кровотечениям относили микрогематурию, кровохарканье, носовое кровотечение, кровоточивость десен.

Рисунок 1. Дизайн исследования.

Примечание: В - варфарин, В+К – варфарин и кардиомагнил, В+Т – варфарин и тиклопидин, ПМК – протезирование митрального клапана, ПАК - протезирование аортального клапана, ПМАК - протезирование митрально- аортального клапанов, АЧТВ - активированное частичное тромбопластиновое время, ПВ - протромбиновое время, ПТ - протромбиновый тест, УЗИ – ультразвуковое исследование, УЗДГ МАГ – ультразвуковая диагностика магистральных артерий головы, триплексная ДГ н/конечностей – триплексная допплерография сосудов нижних конечностей.

Контрольное обследование проводилось через 6 месяцев, затем ежегодно на протяжении 5 лет. Оценивали данные ЭхоКГ, коагулограммы, переносимость и побочные действия препарата, развитие тромбоэмболических (ТЭ) и геморрагических осложнений, при необходимости (обострение ИБС, прогрессирование недостаточности кровообращения, выраженную гематурию, обострение язвенной болезни и др.) больные госпитализировались.

До протезирования клапанов сердца большинство пациентов имели недостаточность кровообращения (НК) IIА ст., 66 (59,5%) хроническую сердечную недостаточность II- го функционального класса по NYNA 26 (23,4%) больных имели недостаточность кровообращения IIБ ст., хроническую сердечную недостаточность III- го функционального класса и 19 (17,1%) – недостаточность кровообращения I ст., хроническую сердечную недостаточность I- го функционального класса (табл. 1).

Таблица 1

Распределение больных с искусственными клапанами сердца

по стадиям НК и ФК (NYHA)

Стадии НК	Пациенты %	ФК (NYHA)	Пациенты %
I II A II Б	19/17,1 66/59,5 26/23,4	I II III IV	12/10,8 61/55,0 30/27,0 8/7,2

Из сопутствующих заболеваний наиболее часто встречались артериальная гипертония – у 63 пациентов, ИБС – у 23, мерцательная аритмия – у 54, сахарный диабет 2 типа – у 26, ожирение – у 2, а так же нарушение мозгового кровообращения (в анамнезе) – у 6, тромбоз глубоких вен – у 9, хроническая обструктивная болезнь легких – у 7, миома матки – у 3 больных.

^ Клинические методы исследования: анамнез, клинический и биохимический анализ крови, общий анализ мочи, коагулограмма с определением протромбинового времени, определение МНО. Биохимическое исследование крови проводили на анализаторе Labsystems FP-901.

^ Функциональные методы: одно и двумерная ЭхоКГ, а также Допплер-ЭхоКГ выполнялись на аппарате фирмы «General Electric Voluson 730 Expert» (США) с датчиком 2 МГц с использованием режимов по стандартной методике.

Дуплексное сканирование экстракраниального отдела брахиоцефальных артерий, сосудов нижних конечностей проводили на аппарате HDI 5000 ATL (США) датчиками 2 МГц и 12 МГц с цветным и энергетическим допплеровским картированием.

Ультразвуковые исследования печени, почек проводили на системах Philips Pie Medical, Acuson xp/10 и НДI 5000 TI, (США) по стандартным методикам секторальными и конвексными датчиками 3,5 – 7,5 МГц. Выполняли дуплексное и триплексное исследование с использованием цветовой двухмерной пространственной картограммы распределения потока в сосудах органов. Оценивали состояние крупных сосудов, органов брюшной полости, почек.

Для оценки качества жизни больных с ИКС использовали опросник Medical Outcomes Studi Short Form (SF-36), который заполнялся пациентом в начале исследования и ежегодно в течение всего периода наблюдения, где 36 пунктов опросника сгруппированы в 8 шкал. Показатели каждой шкалы варьируют от 0 до 100 (чем выше значение показателя, тем лучше оценка по выбранной шкале).

^ Статистическая обработка полученных результатов проводилась с помощью пакета программ статистической обработки данных «Statistica 6.0» (StatSoft USA). Количественные показатели представлены средними арифметическими значениями (для абсолютных величин) и их стандартными ошибками (М ± sd).

На основании этих показателей из числа наблюдений в группе (n) высчитывали коэффициент Стьюдента – t, достоверность различий между средними показателями сравниваемых вариационных рядов – р. Парные групповые сравнения проводились непараметрическим методом Mann – Whitney и параметрическими методами с использованием t критерия для относительных величин. Различия считали достоверными при уровне значимости р<0,05. Характер и тесноту связи различных показателей определяли с помощью вычисления коэффициента корреляции r для простых вариационных рядов. Относительный риск развития первичной конечной точки оценивали в каждой подгруппе больных по результатам однофакторного регрессионного анализа по Коксу.

^ РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ.

В исследование включено всего 111 пациентов, в том числе 54 пациента с механическими ИКС после протезирования митрального клапана (ПМК). Средний возраст больных с ПМК составил 45,2 ± 1,73 (от 23 до 59 лет), С изолированной патологией аортального клапана (АК) 38 пациентов, средний возраст составил 39,7 ± 14,7 лет, из них мужчин 31 (81,5%), женщин – 7 (18,4%), 19 пациентов с митрально-аортальными пороками. Средний возраст – 52,4 ± 6,0 лет, мужчины составили 15 (73,6%) и женщины 4 (21,0%) в возрасте от 42 до 59 лет.

^ Оценка отдаленных результатов протезирования клапанов сердца механическим протезом. За 5 лет проспективного наблюдения из 111 пациентов по различным причинам выбыло из наблюдения 14 пациентов (11,7%). 7 пациентов в связи с отказом от участия в исследовании в течение одного – двух лет после протезирования клапана, остальные 4 пациентов в связи с изменением места жительства. Cтационарно-реабилитационное лечение прошли 97 (87,4%) пациентов: после ПМК –45 (46, 4%) пациентов, после ПАК –37 (38,1%), после ПМАК- 15 (15,5%). У большинства больных (80%) наблюдалось улучшение клинического состояния – уменьшение одышки, отеков, потребности в приеме лекарств, повышение переносимости физической нагрузки, и как следствие, уменьшение ФК по NYHA. По данным ЭхоКГ наблюдалось достоверное улучшение основных показателей – КСР и КДР ЛЖ, ЛП, ПП, снижение систолического давления в легочной артерии (СДЛА), увеличение ФВ.

Отдаленная летальность среди оперированных пациентов составила 3,09%. Причины: тромбоэмболия в коронарную артерию, блокирование запирательного элемента протеза тромботической вегетацией.

В отдаленном периоде на остаточные явления ОНМК указывали 6 (6,18%) пациентов, Нерегулярный прием ОАК и отсутствие контроля МНО, ПИ являлись также причиной ТЭО у 6 пациентов, в том числе у 2-х с нарушением режима антикоагулянтной терапии. Вторым по частоте осложнением отдаленного периода являлись кровотечения. На периодические малые кровотечения указывали 14 (14,4%) пациентов.

К осложнениям отдаленного периода также были отнесены: слышимость протеза (61,2%), чувство страха (17,8%), нарушение сна (15,3%) и дискомфорт (14,4%). После пяти лет наблюдения свобода от ТЭО составила.85,9%. (рис.2).

Рисунок 2. Кривая свободы от ТЭО, расчитанная по методу Каплана-Мейера.

При оценке системы гемостаза отмечались признаки тромбинемии- РФМК > 4,0 мг/% у 60 больных. Коррекция дисбаланса гемостаза в раннем послеоперационном периоде включала назначение низкомолекулярного гепарина в течение 7 – 10 дней с добавлением варфаринав дозе 2,5-5 мг, с выходом на терапевтический уровень МНО в течение 3 – 5 дней. Критерием эффективности считали купирование тромбинемии. Такая терапия позволяла нормализовать показатели коагуляционного гемостаза. Изучались отдаленные результаты протезирования клапанов сердца на фоне терапии непрямыми антикоагулянтами.

Все пациенты (n = 97) были рандомизированы на три группы.

1-ая группа пациентов (n = 46) (РФМК < 4,0 мг %) получала варфарин, 2-ая (n = 26) 10,0 <� РФМК > 4,0 мг % – варфарин и кардиомагнил , 3-я (n = 25) РФМК > 10,0 мг % варфарин и тиклопидин. Начальная доза варфарина зависила от исходных значений МНО.

В дальнейшем доза подбиралась под контролем МНО. Больные с ПМК были рандомизированы на три группы: 1-ая (n = 16) – варфарин 6,3 ± 0,3 мг в сутки (МНО 3,0 ± 0,03), 2-ая (n = 15) – варфарин 5,0 ± 0,3 мг в сутки и кардиомагнил 75 мг в сутки (МНО 2,52 ± 0,02), 3-я (n = 14) варфарин 5,6 ± 0,3 мг в сутки и тиклопидин 500 мг в сутки (МНО 2,83 ± 0,03). Больные с ПАК также были разделены на три группы: 1-ая (n = 15) – варфарин (5,9 ± 0,3 мг в сутки ) (МНО 2,86 ± 0,03), 2-ая (n = 11) – варфарин (4,75 ± 0,3мг в сутки) + кардиомагнил (75 мг в сутки) (МНО 2,37 ± 0,04), 3-я (n = 11). варфарин (5,3 ± 0,3 мг в сутки) + тиклопидин 500мг в сутки (МНО 2,69 ± 0,02).

У больных после протезирования аортального клапана средняя суточная доза варфарина была на 0,4 мг меньше, по сравнению с группой больных после протезирования митрального клапана, при терапии варфарином и кардиомагнилом – на 0,25 мг меньше, при терапии варфарином и тиклопидином – на 0,3 мг меньше, чем у больных ПМК. Больные после протезирования митрально-аортального клапанов (n = 15) получали варфарин. Средняя суточная доза варфарина составила 6,1 ± 0,3 мг в сутки (МНО 2,8 ± 0,024). У больных после протезирования митрально-аортального клапанов средняя суточная доза варфарина была на 0,2 мг меньше, по сравнению с группой больных после протезирования митрального клапана.

В группах комбинированной терапии средние значения МНО были приблизительно одинаковы – 2,7 в группе варфарина - 2,8, что соответствовало оптимальному уровню гипокоагуляции. (рис. 3).

Рисунок 3. Средние дозы антикоагулянтов и занчение МНО

84 (86,6%) больных имели терапевтические значения МНО. У 13 (13,4%) – старше 70 лет – среднее значение МНО составило 1,8 – 2,0, что обусловлено сопутствующей патологией, терапией, влияющей на уровень антикоагуляции.

Необходимо отметить, что с учетом факторов риска ТЭО и сопутствующей патологии, а также в связи с приемом других лекарственных препаратов, оптимальная стартовая доза варфарина при монотерапии составила 5,0 мг/сутки, у больных старше 65 лет – 2,5 мг/сутки, при комбинированной терапии варфарин и кардиомагнил – 2,5 мг.

Таблица 2

Переносимость варфарина у больных с искусственными клапанами сердца.

Побочные явления n=97	№	%	Варфарин n=46	В+К n=26	В+Т n=25
Тошнота	1	1,03	1
Диарея	1	1,03			1
Снижение аппетита	1	1,03			1
Головокружение	1	1,03	1
Все кровотечения, %	16	16,5
Большие кровотечения %	2	2,06	Кровоизлияние в стекловидное тело	ЖКК
Малые кровотечения %	14	14,4	5 (5,15%)	5 (5,15%)	4 (4,12%)
Микрогематурия	3	3,09	2	1
Кровохарканье	1	1,03	1
Носовое кровотечение	3	3,09	1	1	1
Кровоточивость десен	2	2,06		1	1
Подкожные гематомы	4	4,12	1	1	2
Кровоизлияние в склеру	1	1,03		1

Примечание: В+К-варфарин и кардиомагнил, В+Т-варфарин и тиклопидин, ЖКК - желудочно-кишечное кровотечение.

Среди побочных эффектов - тошнота, диарея, снижение аппетита, головокружение (табл. 2). Побочные эффекты на фоне варфарина возникали чаще у больных пожилого возраста 4 (4,1%). Можно отметить, что с увеличением возраста пациентов достоверно (р <� 0,04) растет частота побочных эффектов, отмечена тенденция развития геморрагических осложнений .

У 10 (10,3%) больных кровотечения возникали в течение первого года: из них большое- 1 (1%) (желудочно-кишечное кровотечение) и 9 (9,3%) малых кровотечений (гематурия 2, носовое 2, подкожные гематомы 3, кровоточивость десен 1, кровоизлияние в склеру 1). Частота геморрагий была выше в первом полугодии – 6 (6,2%). Наибольшая частота геморрагий наблюдалась в течение первого месяца – 3 (3,1%). Первые месяцы лечения сопряжены с более высоким риском кровотечений вследствие неустойчивого уровня антикоагуляции при подборе оптимальной дозы препарата. В течение второго года наблюдалось снижение частоты малых кровотечений 2 (2,1%) и зарегистрировано лишь одно большое. Далее большие кровотечения не отмечались, малые были редки и составили 1 (1%). В 2-х случаях малых геморрагий они развились на фоне терапевтического уровня гипокоагуляции, причинами были повышение артериального давления, эпизоды почечной колики (рис. 4).

Рисунок 4. Характеристика и частота геморрагических осложнений за 5 лет антикоагулянтной терапии.

Предикторами развития кровотечений при длительной терапии варфарином у больных с ИКС является: одновременный прием больным трех и более лекарственных препаратов, бессимптомное повышение МНО более 4,0 и широкий разброс его значений.

У бессимптомных пациентов, имеющих МНО > 3,5 или увеличенный риск кровотечений необходимо сокращать дозу варфарина; а при умеренно увеличенном МНО – избегать уменьшения дозы варфарина больше, чем на 20%.

У больных с искусственными клапанами сердца, с признаками тромбинемии, преимущество имела комбинированная терапия (варфарин и кардиомагнил, варфарин и тиклопидин). На фоне терапии варфарином оптимальный уровень гипокоагуляции ( МНО 2,5-3,0 ) достигался на 7 – 14 день лечения, а при комбинированной терапии варфарином и кардиомагнилом оптимальный уровень гипокоагуляции достигался на 14 день. Комбинация варфарина и кардиомагнила снижала риск развития системных эмболий, но способствовала некоторому увеличению геморрагических осложнений.

^ Оценка качества жизни больных после протезирования клапанов сердца с помощью опросника – Medical Outcomes Studi Short Form (SF-36) проведена у 97 пациентов с ИКС в возрасте от 19 до 74 лет, средний возраст (47,4 ± 12,6 года), принимающих оральные антикоагулянты. В зависимости от вида протезирования при оценке качества жизни в группе больных с протезированием митрального клапана и двуклапанным митрально- аортальным протезированием отмечена тенденция к более низкому уровню качества жизни, чем после протезирования аортального клапана. (р > 0,05). Отмечено снижение качества жизни преимущественно за счет ограничения активности и эмоционального состояния.

В отдаленном периоде отмечалось снижение показателей, характеризующих физические и психические компоненты здоровья. Больные, оперированные по поводу митрального стеноза и комбинированного митрального порока, не имели статистически значимых различий. После коррекции митральной недостаточности наблюдались более высокие показатели физического и психического здоровья.

На фоне антикоагулянтной терапии отмечена тенденция к улучшению показателей качества жизни пациентов. На заключительном этапе исследования выявлено достоверное улучшение общего показателя как физического (p <� 0,01), так и психического здоровья (р <� 0,05).Отмечено достоверное увеличение показателей ролевого функционирования (р <� 0,01). Наблюдалось улучшение эмоциональной способности (р <� 0,01). Анализ качества жизни показал, что у пациентов с ИКС на фоне длительного приема варфарина в составе комплексной терапии наблюдалось достоверное увеличение таких показателей, как ролевое и социальное функционирование, эмоциональное состояние и психическое здоровье.

У больных с ИКС при чрезмерно интенсивной антикоагуляции варфарином и значительных колебаниях МНО около средних значений отмечена тенденция к возникновению тромбоэмболических и геморрагических осложнений. За время наблюдения у 84 (86,6%) пациентов значения МНО находились в терапевтическом диапазоне 2,5 – 3,0.

Большинство пациентов с ИКС, обученных самоуправлению величиной МНО, поддерживало указанные терапевтические значения МНО в течение всего отдаленного послеоперационного периода. Оральные антикоагулянты существенно уменьшали случаи ТЭ у этих пациентов при оптимальной интенсивности лечения, однако 13% пациентов с ИКС не удалось обучить методике самоуправления уровнем МНО.

Таким образом, комплексная антитромботическая терапия позволяет корригировать нарушения системы гемостаза, максимально снижает риск развития тромбоэмболических и геморрагических осложнений у больных с механическими ИКС. Комбинация варфарина и кардиомагнила снижает риск развития системных эмболий, но способствует некоторому увеличению риска геморрагических осложнений.

С целью своевременной коррекции антикоагулянтной терапии и определения показаний к назначению дезагрегантов и для снижения риска ТЭО в отдаленном послеоперационном периоде следует проводить регулярную комплексную оценку системы гемостаза, включающую МНО, количество тромбоцитов, концентрацию фибриногена.

ВЫВОДЫ

Варфарин является эффективным оральным антикоагулянтом для длительной профилактики ТЭО у больных с механическими искусственными клапанами сердца, но для достижения терапевтического уровня гипокоагуляции требуется тщательный контроль МНО ( не реже 1 раз в месяц), что обеспечивает оптимальный уровень гипокоагуляции и приводит к минимальному риску геморрагических осложнений. Основными осложнениями отдаленного периода являлись ТЭ в 10,3% случаев и малые кровотечения (12,3% пациентов). На первом году лечения варфарином развитие малых геморрагий составило 10,3%, на 3-ем 1,03%, на 4- ом 1,03%, на 5-ом 0%.
Для снижения риска тромбоэмболических осложнений у больных после установки механических искусственных клапанов сердца показано систематическое проведение комплексной оценки системы гемостаза с целью регулярной коррекции антикоагулянтной терапии и определения показаний к назначению дезагрегантов. У 60 пациентов отмечались признаки тромбинемии- РФМК>4,0 мг/%.
Стартовая доза варфарина зависит от возраста, протезированного клапана, необходимости комбинации его с дезагрегантами. У пациентов до 65 лет достижение оптимальной гипокоагуляции ( МНО 2,5-3,0 ) наблюдалось на 7 –14 день, старше 65 лет – на 14 – 21 день от начала терапии варфарином.- При применении варфарина достижение оптимальной гипокоагуляции наблюдалось на 7 –14 день, а при сочетании варфарина с кардиомагнилом на 14 день от начала терапии.
У 12(12,4%) больных отмечалось бессимптомное повышение МНО>4,0. (погрешности в диете, неспецифические противовоспалительные препараты). По результатам однофакторного анализа выявлены предикторы геморрагических осложнений: МНО>4,0, прием трех и более лекарств базовой терапии одновременно. Нестабильность антикоагуляции у больных с высоким риском геморрагий является фактором риска кровотечений.
Предикторами неблагоприятного течения заболевания и низкого уровня качества жизни больных с искусственными клапанами сердца являются: женский пол, выполнение операций в возрасте старше 40 лет, митральное и двуклапанное митрально-аортальное протезирование, НКIIБ – III стадии и III – IV ФК хронической сердечной недостаточности до операции, наличие артериальной гипертонии, мерцательной аритмии, увеличение полости ЛП > 5.0см.
Длительный прием варфарина у больных с механическими искусственными клапанами сердца улучшает их эмоциональный статус, снижая тревожность, улучшая показатели качества жизни. Анализ качества жизни показал, что у пациентов с ИКС на фоне длительного приема варфарина в составе комплексной терапии наблюдается достоверное увеличение таких показателей, как ролевое и социальное функционирование, эмоциональное состояние и психическое здоровье.

^ ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

У больных с искусственными клапанами сердца, принимающих варфарин, необходимо определять и учитывать факторы, повышающие риск кровотечений: (возраст старше 75 лет, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, наличие в анамнезе ЖКК, анемия, почечная и печеночная недостаточность, тромбоцитопения, врожденные дефекты системы гемостаза, злокачественные опухоли, хроническая алкогольная интоксикация, совместно принимаемые медикаменты (аспирин более 300 мг/сут., гепарин, ингибиторы тромбоцитарных рецепторов, НПВС, амиодарон, L-тироксин и др.), использование женщинами гормональной контрацепции и заместительной терапии), применяя при необходимости дополнительные методы диагностики. В связи с вариабельностью реакции организма на варфарин необходимо учитывать возраст, дозу, функциональное состояние печени и почек, сопутствующую терапию, а также необходимость комбинации с дезагрегантами.
У больных с механическими искусственными клапанами сердца при бессимптомном повышении МНО > 4,0 требуется коррекция антикоагулянтной терапии (отмены или немедленной коррекции дозы варфарина). Необходимо сокращать дозу варфарина не более чем на 20%.
У больных с высоким риском тромбоэмболических осложнений рекомендовано проводить целенаправленное обследование с целью выявления нарушений в системе гемостаза.
У больных после протезирования митрального клапана рекомендуемая средняя доза варфарина составляет 6,3 ± 0,3 мг в сутки (МНО 3,0 ± 0,03); варфарин (5,0 ± 0,3 мг в сутки) и кардиомагнил 75 мг в сутки (МНО 2,52 ± 0,02). У больных после протезирования аортального клапана рекомендуемая средняя доза варфарина составляет 5,9 ± 0,3 мг в сутки (МНО 2,86 ± 0,03); варфарин (4,75 ± 0,3 мг в сутки) и кардиомагнил (75 мг в сутки) (МНО 2,37 ± 0,04). У больных после протезирования митрально – аортального клапанов – 6,1 ± 0,3 мг в сутки (МНО 2,8 ± 0,024).

^ СПИСОК ПУБЛИКАЦИЙ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

Чиликина Н.В., Аркадьева Г.В., Радзевич А.Э. Применение варфарина у больных перенесших острый коронарный синдром. Материалы международного конгресса «Тромбоз, гемостаз патология сосудов». Санкт-Петербург ,3-5 июня, 2004 , с 67.
Чиликина Н.В., Аркадьева Г.В., Радзевич А.Э. Профилактика варфарином системных эмболий при мерцательной аритмии. Материалы международного конгресса «Тромбоз, гемостаз патология сосудов». Санкт-Петербург, 3-5 июня ,2004, с. 62.
Чиликина Н.В., Аркадьева Г.В., Радзевич А.Э. Применение варфарина у больных перенесших острый коронарный синдром. Материалы Российского национального конгресса кардиологов. Томск, 12-14 октября, 2004. с. 31.
Чиликина Н.В., Аркадьева Г.В., Радзевич А.Э. Коррекция гемостаза больных с механическими искусственными клапанами сердца. Материалы XI ежегодной научно-практической конференции с международным участием. Тюмень. 25-26 ноября 2004, с. 42-43.
Чиликина Н.В., Аркадьева Г.В., Седов А.Н., Радзевич А.Э. Эффективность и безопасность длительного применения варфарина у больных с механическими искусственными клапанами сердца. Материалы XV Российского национального конгресса «Человек и лекарство». Москва, 14-18 апреля 2008 . с. 71.
Чиликина Н.В., Аркадьева Г.В., Аркадьев А.Е., Радзевич А.Э. Клиническая эффективность и безопасность варфарина у больных после протезирования митрального клапана. Материалы Российский национальный конгресс кардиологов. Москва, 7-9 октября, 2008, с.24-25.
Седов А.Н., Чиликина Н.В., Аркадьева Г.В., Радзевич А.Э. Длительная терапия варфарином убольных с фибрилляцией предсердий. Материалы Российского национального конгресса кардиологов. Москва, 7-9 октября, 2008, с.9-10.
Чиликина Н.В., Аркадьева Г.В., Седов А.Н., Радзевич А.Э. Исследование системы гемостаза у больных с искусственными клапанами сердца. Материалы Российского национального конгресса кардиологов .Москва, 7-9 октября 2008, с.12-14.
Чиликина Н.В., Аркадьева Г.В., Седов А.Н., Радзевич А.Э. Оценка клинической эффективности аортального протезирования у больных в различных возрастных группах. Материалы Российского национального конгресса кардиологов. Москва, 7-9 октября 2008, с.64.
Аркадьева Г.В., Радзевич А.Э, Чиликина Н.В., Седов А.Н. Оптимизация терапии оральными антикоагулянтами у больных с тромболией легочной артерии. Материалы Всероссийской конференции с международным участием «Тромбозы, кровоточивость, ДВС-синдром, современные подходы к диагностике и лечению». Москва, 16-18 октября 2008 , с.8.
Аркадьева Г.В., Чиликина Н.В., Радзевич А.Э. Клиническая эффективность и безопасность антикоагулянтной терапии варфарином у больных с искусственными клапанами сердца. Материалы Всероссийской конференции с международным участием «Тромбозы, кровоточивость, ДВС-синдром, современные подходы к диагностике и лечению». Москва, 16-18 октября 2008, с. 43-45.
Чиликина Н.В., Аркадьева Г.В., Седов А.Н., Радзевич А.Э. Оценка клинической эффективности антикоагулянтной терапии варфарином у больных с механическими искусственными клапанами сердца. Материалы XV ежегодной научно-практическая конференции с международным участием «Актуальные вопросы кардиологии», с IV международным симпозиумом по эхокардиографии и сосудистому ультразвуку Тюмень, 29-31 октября 2008, с.56-58.
Аркадьева Г.В.,Чиликина Н.В., Аркадьев А.Е., Седов А.Н., Радзевич А.Э. Эффективность и безопасность антикоагулянтной терапии варфарином у больных с ТЭЛА. Материалы IV Всероссийской конференции по клинической гемостазиологии и гемореологии в сердечно- сосудистой хирургии с международным участием. Москва, 4-6 февраля 2009,.с.71.
Чиликина Н.В., Аркадьева Г.В., Радзевич А.Э. Клинико-гемодинамические результаты после протезирования митрального клапана сердца, коррекция гемостаза антикоагулянтами. Вестник РУДН, 2010 №1 с. 85-88.

плохо

не очень плохо

средне

хорошо

отлично

Ваша оценка этого документа будет первой.

Ваша оценка:

На правах рукописи

На правах рукописи

Похожие: