Фармакодинамика

А. Периферическое действие нитратов:

1. Нитраты (не нитратоподобные соединения) взаимодействуют с SH группами нитратных рецепторов, которые находятся в эндотелии сосудов. Рецептором является цистеин. В результате взаимодействия нитрата с цистеином образуется нитрозоцистеин и освобождается группа NO₂ , которая превращается в газ NO (оксид азота или эндотелиальный релаксирующий фактор). Он диффундирует в клетки сосудов, стимулирует гуанилатциклазу и сосуды расширяются.

2. Нитраты увеличивают выработку в эндотелии сосудов простациклина и уменьшают выработку тромбоксана А₂ , что уменьшает агрегацию тромбоцитов, улучшает микроциркуляцию и способствует так же расширению сосудов.
^

В. Центральное действие нитратов

Подавляют адренергическую импульсацию к сердцу и сосудам, что тоже способствует их расширению.

Нитраты расслабляют больше мускулатуру вен, чем артерий.
^

Фармакологические эффекты

Гидродинамическая разгрузка сердца.

Расширение вен ведет к уменьшению венозного возврата крови к сердцу (снижается преднагрузка)
Расширение артерий ведет к облегчению эвакуации крови из сердца (снижается постнагрузка)

Это ведет у снижению напряжения стенки миокарда, уменьшению его потребности в энергии и кислороде, к улучшению метаболизма в сердечной мышце.

Расширение коронарных сосудов (коронародилатация) за счет уменьшения конечного диастолического давления, прямого действия на коронарные сосуды и центрального блокирующего действия (о котором мы раньше говорили).
Расширение мозговых сосудов и сосудов малого круга кровообращения.

^ Нежелательные эффекты нитратов

Артериальная гипотония (более чем на 10-15 мм от исходного). При этом ухудшается перфузия органов (и сердца), возникает рефлекторная тахикардия. При в/в введении нитроглицерина может появиться брадикардия за счет активации блуждающего нерва (снимается атропином).
Головная боль (давящая, обручеобразная, пульсирующая). Чаще через 5 дней лечения исчезает. Она связана с большим расширением поверхностных сосудов, чем глубоких, что приводит к обкрадыванию и к гипоксии мозга. Для устранения – применять совместно с препаратами, содержащими ментол. Так как ментол суживает сосуды наружной ветви сонной артерии, с ацетилсалициловой кислотой или аминоацетофеном.
Чувство жара, гиперемия лица
Толерантность (58%) возникает через 2 месяца непрерывного приема. Скорость развития прямо пропорциональна величине используемых доз. Механизмы снижения чувствительности: снижение количества SH групп, рефлекторное повышение активности РАТ системы и увеличение ОЦК.

Для предупреждения развития толерантности:

Нитроглицерин комбинируют с донаторами SH групп (унитиол, ацетилцистеин, метионин, натрия тиосульфат)
С ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (эналоприл)
С мочегонными средствами (гипотиозид)
Проводят прерывистые схемы назначения, интервал свободный от нитратов 8-12 часов

При возникновении толерантности препарат отменяют на 2-4 недели и назначают препараты из других групп.

Феномен обкрадывания участков миокарда, снабжающихся кровью сосудами с коронаросклерозом. Для устранения применяю эуфиллин.
Изжога. За счет расслабления мышц кардиального сфинктера пищевода и попадания кислого содержимого желудка в пищевод.
Повышение внутричерепного и внутриглазного давления. Противопоказаны при глаукоме, ВЧД, нарушениях мозгового кровообращения
При длительном применении развивается зависимость коронарных сосудов от нитратов. Существует феномен отмены (приступ при резкой отмене препарата). Отменять - снижать дозу на 1 таблетку каждые 7 дней. Не возникает данного побочного действия при применении изосорбита мононитрата с замедленным освобождением (механизм неизвестен).
Уменьшение тонуса гладких мышц внутренних органов (ЖКТ, бронхов, мочевыводящих путей). Что может быть полезно при экстренном помощи.

Препараты нитроглицерина

Нитроглицерин

Применение:

Купирование приступа стенокардии
Гипертензия малого круга кровообращения и острый инфаркт миокарда – только внутривенно

Фармакокинетика

Для сублингвального применения выпускается в таблетках, капсулах, флаконы со спиртовым раствором, спрей. Нельзя проглатывать, так как он разрушается при первом прохождении через печень (пресистемная элиминация). Для правильного перераспределения крови принимать нитроглицерин надо сидя с приподнятыми ногами, чтобы предотвратить отток крови к нижним конечностям и органам брюшной полости, так как это приведет к снижению АД и рефлекторной тахикардии. Стоя к нитратному коллапсу. Лежа – к выраженной головной боли. Препарат всасывается из ротовой полости в систему верхней полой вены и минуя печень попадает в системный кровоток, биоусвояемость 90%. Максимальная концентрация в крови развивается через 2-3 минуты, через 7-8 минут снижается на 50%, через 20 минут в крови обнаруживаются следы нитроглицерина. Эффект сохраняется 20 минут так как метаболит нитроглицерина динитроглицерин является активным. Повторный прием нитроглицерина допустим через 5 мин (если нет эффекта), максимальное количество 3 таблетки. Если эффекта получить не удалось, скорее всего, это инфаркт миокарда или несердечная боль. Таблетированный нитроглицерин хранят в герметически закрытых упаковках, так как он разрушается на свету и в присутствии воздуха окисляется. За 3-4 дня он полностью теряет свою активность. С течением времени его активность снижается. Рекомендуется менять таблетки каждый месяц. Капсула содержит масляный раствор, ее необходимо раскусывать. Спиртовой раствор (2-3 капли соответствуют 1 таблетке) капают на сахар (нельзя использовать хлеб). При сухости во рту биоусвоение нитроглицерина снижается, тогда формой выбора становиться спрей. Биотрансформация нитроглицерина происходит в печени и в меньшей степени в стенках кровеносных сосудов. Динитратглицерина, который образуется при биотрансформации в 10 раз менее активен, чем нироглицерин. Второй метаболит мононитратглицерина неактивен. Выведение осуществляется почками и легкими (около 25%).
Внутривенный нитроглицерин – буферный водный раствор, содержащий специальные стабилизаторы (пропиленгликоль) – перлинганит, нитростат. Вводят в/в в течение 10-15 минут под контролем АД (5-10 мкг/мин). Максимальные дозы 50-100 мкг/мин вводят в течение 8-12 часов в/в капельно.

Пролонгированные препараты нитроглицерина

Применяют

Профилактика приступов стенокардии
Лечение застойной сердечной недостаточности
Лечение больных в постинфарктном периоде
Тринитролонг в виде пленок на десну – для купирования приступов стенокардии

Сустак – таблетки, содержащие микрокапсулы двух фракций нитроглицерина (быстро всасывающаяся через 10-15 минут и медленно всасывающаяся). Нельзя ломать, жевать и пр. Биодоступность 10%. Это главный недостаток пролонгированных форм нитроглицерина. Максимальное действие через 1 час. Выпускается в 2 формах – форте и мите, которые отличаются содержанием нитроглицерина. Назначают внутрь перед едой каждые 4-5 часов. Довольно быстро развивается зависимость коронарных сосудов и привыкание, так как в крови длительно поддерживается высокая концентрация ЛВ. Синдром отмены возникает через 6-7 часов после отмены препарата.

Сустонит – похож на сустак, продолжительность несколько больше.

Нитронг – эффект развивается медленнее (через 20-30 минут) и выражен слабее чем у сустака, но продолжительность действия больше (6 часов) и синдром отмены выражен меньше. Выпускается в таблетках и в виде мази (нитро). Мазь выдавливают по линейке (0,5 см = 3мг нитроглицерина = 1 таблетка нитронга). Мазь наносится на любой участок кожи, не втирается. Важно, чтобы кожа не была повреждена. Участок накрывают непромокаемым материалом, закрепляют лейкопластырем. Снимать мазь надо каждый день тщательно, это уменьшает развитие толерантности. Трудно дозировать (толщина кожи, подкожный жир, площадь поверхности, локализация, величина кровотока в коже, температура тела, активность сальных и потовых желез).

Тринитролонг – в виде капсул внутрь и в виде пленок для наклеивания на десну. Капсулы – начало действия через 1 час, продолжительность 4-5 часов. Пленки – через 3-5 минут, длительность 1,5-5 часов. Пленка наклеивается после еды в области верхней десны над клыками и малыми коренными зубами. Для увеличения скорости наступления эффекта пленку надо лизать. Продолжительность действия зависит от протеолитической способности слюны. Поэтому дозу и кратность приема рассчитывают индивидуально (скорость рассасывания цветной пустышки). Если имеется патология слизистой (гингивит, стоматит), тринитролонг не назначается.

Нитродерм ТТС – на кожу грудной клетки, на запястье, в область шеи. Площадь 10 см² , содержит 25 мг нитроглицерина с постоянной скоростью выделения 0, 5 мг нитроглицерина каждые 30 минут (1 таблетка). Продолжительность действия 1 сутки. Через 1 час после удаления нитродерма концентрация в крови падает ниже терапевтической. Привыкание развивается быстро. Поэтому рекомендуется пластырь оставлять на 12 часов и делать 12 часов перерыв.

Препараты изосорбита динитрата

Лучше переносятся пациентами, чем нитраты.

Применение:

Профилактика приступов стенокардии
Постинфарктные больные
ХСН (в составе комбинированной терапии)
Купирование приступа стенокардии – внутривенно, под язык , ингаляционно – нитросорбит, изо мак, изодинит – короткого действия

Нитросорбит

Вводится

внутривенно капельно,
ингаляционно в полость рта (не вдыхать),
сублингвально (эффект через 3-5 мин, сохраняется 6 часов),
внутрь до еды (эффект через 20-30 мин, продолжается 2-4 часа, биоусвояемость 20-25%, так как подвергается пресистемной элиминации)

Кратность назначения 4 раза или за 30 мин до выхода на улицу или другой физ нагрузки, избегая регулярного приема.

Аэрозольная форма - изо мак, внутривенная форма – изодинит.

Кардикс - пролонгированного действия. После еды не разжевывая. Биодоступность 25%. Микрогранулированный препарат. Эффект через 2-3 часа, продолжительность 12 часов. Назначают 2 раза в день (утром и в 14 часов). В большой дозе принимают 1 раз в день.
^

Препараты изосорбита мононитрата

Очень хорошо переносятся больными. Показания те же.

Моно мак

Активное вещество – изосорбит-5-мононитрат является активным метаболитом изосорбита динитрата. Он далее метаболизируется до образования оксида азота. Вводится внутривенно и внутрь. Таблетки не разжевывая, после еды. Всасывается полностью и независимо от рН желудочного сока через 1 час после приема. Биодоступность 90%, более продолжительный периодполуэлиминации – 6 часов (по сравнению с изосорбитом динитратом). Метаболизируется и выводится почками. Эффект через 30-45 минут приема, продолжается 8-12 часов (дольше).

^ Пролонгированные препараты назначаются 1 раз в сутки утром или на ночь в зависимости от возникновения болей у пациента, имеют продолжительность 18-24 часа. Эффект развивается через 60-90 минут.
^

Нитратоподобные соединения

Молсидомин (корватон, сиднофарм)

Приводит, как и нитраты, к образованию оксида азота. Является пролекарством, превращается в активный метаболит, который самопроизвольно (без ферментов в отличие от нитратов, а эти ферменты со временем истощаются) трансформируется в следующий метаболит с освобождением оксида азота. Обладает более избирательным периферическим вазодилатирующим действием, уменьшает адгезию и агрегацию тромбоцитов, обладает небольшим анальгетическим эффектом (по хим структуре похож на морфин).

Фармакологические эффекты

Уменьшение преднагрузки за счет вазодилатации
Повышение коронарного кровотока
Снижение давления в легочной артерии, уменьшение наполнения левого желудочка и напряжения стенки миокарда
Улучшение коллатерального кровотока за счет уменьшение адгезии и агрегации тромбоцитов

Фармакокинетика

Вводят парентерально, сублингвально, внутрь. Хорошо всасывается. Биоусвоение 60%, так как является пролекарством. Эффект через 20-30 минут внутрь, через 10-20 минут – при парентеральном введени, через 5 минут - под язык. Продолжительность 6-8 часов. Назначается 2-4 раза в день. Биотрансформируется печенью. Выводится печенью и почками.

Показания к применению

Устранение приступа стенокардии – сублингвально
Профилактика приступов стенокардии – внутрь
ХСН в комбинации с другими препаратами
Гипертензия малого круга кровообращения

Нежелательные эффекты

Незначительная гипотония редко с тахикардией
Головная боль реже
Толерантность медленнее
Феномен обкрадывания редко

плохо

не очень плохо

средне

хорошо

отлично

Ваша оценка:

	Н. М. Вавилова. Гомеопатическая фармакодинамика. Часть 2		Н. М. Вавилова. Гомеопатическая фармакодинамика часть 1
	Общая фармакология включает разделы: Фармакокинетика и Фармакодинамика		Сравнительная эффективность и фармакодинамика ивабрадина (кораксана) в лечении больных ишемической
	Экзаменационные вопросы по фармакологии для студентов стоматологического факультета Определение предмета фармакологии. Фармакокинетика, фармакодинамика, фармакогенетика, другие разделы...

Фармакодинамика