Сравнительная эффективность и фармакодинамика ивабрадина (кораксана) в лечении больных ишемической болезнью сердца с сопутствующей хронической обструктивной болезнью легких 14. 03. 06 фармакология, клиническая фармакология
|
|
Скачать 310.23 Kb.
|
|
На правах рукописи Лиходеева Юлия Вадимовна СРАВНИТЕЛЬНАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ И ФАРМАКОДИНАМИКА ИВАБРАДИНА (КОРАКСАНА) В ЛЕЧЕНИИ БОЛЬНЫХ ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ СЕРДЦА С СОПУТСТВУЮЩЕЙ ХРОНИЧЕСКОЙ ОБСТРУКТИВНОЙ БОЛЕЗНЬЮ ЛЕГКИХ 14.03.06 – фармакология, клиническая фармакология АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Волгоград – 2011 Работа выполнена в ГОУ ВПО «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения и социального развития РФ ^ : Заслуженный деятель науки РФ, академик РАМН, доктор медицинских наук, профессор Петров Владимир Иванович Официальные оппоненты: Доктор медицинских наук, профессор ^ Доктор медицинских наук, профессор Дубина Диляра Шагидуллаевна Ведущая организация: ГОУ ВПО «Ростовский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения и социального развития РФ. Защита состоится «___» __________ 2011 г. в _____часов на заседании Диссертационного Совета Д 208.008.02 при Волгоградском государственном медицинском университете по адресу: 400131, Волгоград, пл. Павших борцов, 1. С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Волгоградского государственного медицинского университета Автореферат разослан « ___ » __________ 2011 г. Ученый секретарь Диссертационного Совета, доктор медицинских наук, профессор Бабаева А. Р. ^ Актуальность проблемы. Ишемическая болезнь сердца (ИБС) до сих пор остаётся ведущей причиной смерти во всем мире (Ступаков И. Н., Гудкова Р. Г., 2008). По прогнозам ряда исследователей к 2020 году хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) в структуре общей смертности будет занимать 3-е место (Burrows B., Niden A. H., Barclay W. R. et al., 2005; Ferguson G. T., Enright P. L., Buist A. S. et al., 2000). Сочетание этих патологий приводит к взаимному утяжелению клинического течения обоих заболеваний и значимому ухудшению прогноза пациентов. По данным разных авторов ИБС регистрируется у больных ХОБЛ в 18,7 – 62,8 % случаев, причем чаще встречаются безболевые формы ишемии миокарда (Попова М. А., 2003; Коломоец Н. М., Бакшеев В. И., Заpубина Е. Г. и др., 2008). В последние годы обсуждается, что ХОБЛ является не просто фактором риска, а непосредственной причиной развития ИБС, вследствие индуцирования атеросклероза в условиях системного воспаления (Шилов А. М., Тарасенко О. Ф., Осия А. О., 2009). Доказано, что ХОБЛ повышает риск смерти от сердечно-сосудистых заболеваний в 2 – 3 раза независимо от других факторов риска (Paul Man S. F., Sin D. D., 2005). Проблематичным становится и подбор медикаментозной терапии у таких пациентов. Базисная терапия ХОБЛ сопряжена с увеличением ЧСС, что повышает нагрузку на миокард в условиях хронической гипоксии и неизбежно повышает риск развития фатальных осложнений (Дворецкий Л. И., 2005). Это приводит к необходимости использования антиангинальных препаратов с отрицательным хронотропным эффектом. Однако применение β-адреноблокаторов, которые являются препаратами выбора в лечении ИБС (Национальные клинические рекомендации ВНОК, 2009), ограничено у пациентов с синдромом бронхиальной обструкции из-за способности этой группы препаратов вызывать бронхоспазм. В этой ситуации альтернативой им могут быть недигидропиридиновые антагонисты кальция (верапамил или дилтиазем), которые не влияют на бронхиальную проходимость. Но ряд других дополнительных фармакологических эффектов этой группы (такие как отрицательный ино- и дромотропный эффекты) ограничивают их использование в определённых клинических ситуациях. Новая группа препаратов – ингибиторы If-каналов синусового узла, представителем которой является ивабрадин (кораксан), – изолированно угнетает только автоматическую активность синусового узла (Camm A. J., Lau C. P., 2004), не влияя при этом на силу сердечных сокращений и проводящую систему сердца. В последнее время проведены крупные клинические исследования, в результате которых доказана не только выраженная антиишемическая и антиангинальная активность ивабрадина (Карпов Ю. А., Деев А. Д., 2008; Borer J. S., Fox K., Jaillon P. et al., 2003; Tardif J. C., Ford I., Tendera M. et al., 2003; Fox K., Ford L., Steg P. G., et al., 2008), но и его положительное влияние на прогноз у пациентов с ИБС и хронической сердечной недостаточностью (Swedberg K., Komajda M., Böhm M., et al., 2010). Поскольку механизм действия ивабрадина не предполагает негативного влияния на бронхиальную проходимость, изучение возможности эффективного и безопасного использования этого препарата у больных ИБС на фоне ХОБЛ выглядит многообещающе и актуально в условиях обсуждаемой клинической ситуации. ^ оптимизация фармакотерапии больных ИБС со стенокардией напряжения и безболевой ишемией миокарда (ББИМ II типа) на фоне сопутствующей ХОБЛ стабильного течения с помощью назначения ивабрадина. ^
^
Научно-практическая значимость и внедрение результатов исследования:
Результаты исследования включены в материалы лекций и практических занятий на кафедрах клинической фармакологии, терапии и эндокринологии ФУВ Волгоградского государственного медицинского университета, представлены на семинарах для практических врачей, включены в методические рекомендации. ^
^ По результатам исследования опубликовано 20 работ, 7 из них в журналах, рекомендованных ВАК РФ. Полученные результаты были включены в методические рекомендации для студентов и слушателей факультета усовершенствования врачей Волгоградского государственного медицинского университета. Материалы диссертации были представлены и обсуждены на Российских национальных конгрессах кардиологов ВНОК (Москва, 2009, 2010), XVII Национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2010), конференции молодых ученых НИИЭМ СЗО РАМН «Проблемы биомедицинской науки третьего тысячелетия» (Санкт-Петербург, 2010), 67-й и 68-й открытых научно-практических конференциях молодых ученых и студентов с международным участием Волгоградского государственного медицинского университета (Волгоград, 2009, 2010), научно-практической конференции с международным участием «Достижения клинической фармакологии в России» (Москва, 2009), 56-й региональной конференции «Инновационные достижения фундаментальных и прикладных медицинских исследований в развитии здравоохранения Волгоградской области» (Волгоград, 2009), II Всероссийском научно-практическом семинаре для молодых ученых «Методологические аспекты экспериментальной и клинической фармакологии» (Волгоград, 2010). ^ Материалы диссертации изложены на 190 страницах машинописного текста и включают введение, обзор литературы, описание материалов и методов исследования, три главы собственных исследований, обсуждение, выводы, практические рекомендации и список литературы, включающий 73 отечественных и 194 зарубежных источника. Работа иллюстрирована 33 таблицами и 39 рисунками. ^ Материалы и методы исследования В основу работы положены клинические наблюдения и исследования, выполненные на кафедре клинической фармакологии и интенсивной терапии Волгоградского государственного медицинского университета (ректор и заведующий кафедрой – академик РАМН, д.м.н., профессор В. И. Петров) за период с 2009 по 2011 гг. Проведение исследования было одобрено Региональным Независимым Этическим Комитетом (протокол № 89-2009 от 4.02.2009 г.). Работа выполнена в дизайне простого открытого сравнительного рандомизированного исследования в параллельных группах. После подписания информированного согласия на участие в исследовании проводилось первичное обследование (скрининг) пациента, по результатам которого устанавливали соответствие пациента критериям включения / исключения. Критерии включения:
Диагноз ишемической болезни сердца верифицировали на основании документально подтвержденного перенесенного инфаркта миокарда (наличие очаговых (рубцовых) изменений на ЭКГ и / или операций реваскуляризации миокарда в анамнезе). Диагноз безболевой ишемии миокарда, функциональный класс стабильной стенокардии и хронической сердечной недостаточности определяли согласно рекомендациям ВНОК (Диагностика и лечение стабильной стенокардии, 2008; Национальные рекомендации ВНОК и ОССН по диагностике и лечению ХСН (II пересмотр), 2007). Верификацию диагноза и степень тяжести хронической обструктивной болезни легких определяли в соответствии с критериями GOLD, 2008 года. Степень тяжести хронической дыхательной недостаточности определяли по уровню сатурации кислорода (SaO2) крови (Пульмонология: национальное руководство, 2009). Основными критериями исключения являлись:
Пациентам, включенным в исследование, проводилась коррекция базисной терапии ИБС (иАПФ, аспирин, статины) и ХОБЛ (II стадия – монотерапия ингаляционным М-холинолитиком, III стадия – ингаляционный М-холинолитик в сочетании с комбинированным препаратом иГКС / ингаляционный β2-агонист длительного действия) в соответствии со стандартами лечения этих заболеваний и выдавался «Дневник пациента» (на 2 недели) для оценки исходных показателей клинического течения ИБС и ХОБЛ. После этого проводилась стратификационная рандомизация, по результатам которой пациенту назначался один из препаратов исследования: ивабрадин (Кораксан, Les Laboratories SERVIER INDUSTRIE, Франция), верапамил SR (Изоптин СР, ABBOT GmbH & Co. KG, Германия) или бисопролол (Конкор, MERCK KGaA NYCOMED, Германия) в начальных дозах. Дозы препаратов исследования корректировались по уровню ЧСС и переносимости терапии через 1 и 4 недели лечения, после чего не менялись до окончания исследования. Продолжительность исследования составила 16 недель. Контрольные визиты осуществлялись через 1, 4, 8, 12 и 16 недель терапии. ^ препаратов оценивалась на всех визитах по числу приступов стенокардии в неделю и потребности в нитратах короткого действия (НКД) в неделю по «Дневникам пациентов». ^ препаратов оценивалась по данным 24-часового мониторирования ЭКГ (Cardiotens EC-3H ECG, Венгрия) исходно и каждые 4 недели наблюдения. Помимо ишемии миокарда оценивали динамику следующих показателей ЧСС в течение суток: ЧСС среднесуточная, ЧСС среднедневная, ЧСС средненочная, минимальный и максимальный уровни ЧСС за сутки. Дневными считались часы с 6.00 до 22.00, ночными – с 22.00 до 6.00. Электрофизиологическая безопасность препаратов оценивалась по продолжительности ЭКГ-интервалов (P, PQ, QRS, QT, QTc) по данным ЭКГ покоя (Cardiovit AT-1, Швейцария) исходно и каждые 4 недели наблюдения Толерантность к физической нагрузке оценивалась исходно и каждые 4 недели наблюдения с помощью теста 6-минутной ходьбы (6-MT) (ATS Statement: Guidelines for the Six-Minute Walk Test, 2002). По результатам теста определяли функциональный класс ХСН в соответствии с классификацией NYHA (Национальные клинические рекомендации ВНОК, 2008) и толерантность к физической нагрузке с позиции ХОБЛ – значимым увеличением толерантности считали прирост пройденной дистанции в среднем по группе более чем на 54 метра или индивидуальный прирост более 70 метров (Redelmeier D. A., Bayoumi A. M., Goldstein R. S. et al., 1997). ^ оценивалось на всех визитах по динамике частоты приступов удушья, потребности в бронхолитиках короткого действия и числу бессимптомных дней по данным «Дневника пациента». ^ (ФВД) регистрировались каждые 4 недели наблюдения на компьютерном спирографе «FlowScreen» (Erich Jaeger, Германия) по стандартному протоколу. Оценивали динамику показателей: ОФВ1, ФЖЕЛ, ОФВ1 / ФЖЕЛ до и после ингаляции бронхолитика (80 мкг ипратропиума бромида). Проба считалась положительной при увеличении ОФВ1 на 12% . ^ пациентов оценивалось исходно, через 4 и 16 недель лечения. Качество жизни, связанное со стенокардией, оценивали с помощью стандартизированного Сиэтловского опросника качества жизни (SAQ). Общее качество жизни пациентов оценивали с помощью стандартизированного опросника MOS SF-36, показатели всех шкал которого нормировали по среднепопуляционным нормам, полученным в результате популяционного исследования «МИРАЖ» (Амирджанова В. Н., Горячев Д. В., 2008). Статистическая обработка результатов исследования проводилась с помощью пакетов программ SPSS 11.0 и BIOSTAT. Для выявления внутригрупповых различий повторных измерений с исходом применяли критерии Фридмана и Даннета. Для межгрупповых сравнений использовали критерии Крускала-Уоллиса, Ньюмена-Кейлса и критерий χ2. Статистически значимыми считались значения р <� 0,05. ^ Исходно лечебные группы, сформированные после рандомизации, были сопоставимы по всем основным характеристикам (таблица 1). Таблица 1. Характеристика лечебных групп после рандомизации.
Начальная доза ивабрадина составила 10 мг/сут, верапамила SR – 240 мг/сут, бисопролола – 5 мг/сут. В результате индивидуального подбора доз через 1 и 4 недели терапии средние дозы соответственно увеличились до 12 и 14 мг/сут в группе ивабрадина, 354 и 451 мг/сут в группе верапамила SR и 7 и 9,5 мг/сут в группе бисопролола. Уже через 1 неделю терапии все три препарата исследования показали сопоставимо высокую антиангинальную активность, которая увеличивалась вместе с повышением дозы препарата (рисунок 1). На всех визитах достоверных межгрупповых различий выявлено не было.   ^ ND – недостоверно (критерий Ньюмена-Кейлса). Через 16 недель терапии количество приступов стенокардии в группе ивабрадина уменьшилось на 77,4%, в группе верапамила SR – на 70,2% и в группе бисопролола – на 85,6%. Потребность в НКД снизилась на 83,3% и 83,1% в группах ивабрадина и бисопролола и на 66,7% в группе верапамила SR. Полученные результаты соответствуют имеющимся в литературе данным. Так, по данным 4-месячного исследования INITIATIVE (Tardif J. C., Ford I., Tendera M., et al., 2005) оба показателя в группе ивабрадина уменьшились на 70% и 75% соответственно от исходных значений. Подобные результаты были получены и в отношении антиишемической активности препаратов исследования: уже через 4 недели терапии ББИМ была полностью устранена у 95,2% (20/21) пациентов всех лечебных групп, а через 16 недель терапии эпизоды ББИМ наблюдались только в группе верапамила SR у 1 пациента. Достоверных межгрупповых различий антиишемической активности на всех этапах исследования выявлено не было. Полученные результаты были ожидаемы и соответствуют имеющимся литературным данным (Borer J., Fox K., Jaillon P., 2003; Tardif J. C, Ford I., Tendera M., et al., 2005). При изучении выраженности пульсурежающего эффекта препаратов исследования оказалось, что ЧСС покоя на всех визитах достоверно уменьшилась по сравнению с исходом во всех лечебных группах и между группами не различалась (рисунок 2).   ^ ND – недостоверно (критерий Ньюмена-Кейлса). Однако через 16 недель терапии целевых уровней ЧСС (55 – 60 уд/мин) в группах ивабрадина и бисопролола достигло равное количество пациентов – 47,6% (10/21), в то время как в группе верапамила SR таких пациентов было достоверно меньше, всего 9,5% (2/21) (рисунок 3).   ^ ND – недостоверно, р – критерий Ньюмена-Кейлса. При межгрупповом сравнении указанные различия были сопоставимы как по данным объективного обследования, так и по данным ЭКГ. При суточном мониторировании ЭКГ исходные показатели ЧСС между группами не различались. Наименьшие значения ЧСС в периоды минимальной двигательной активности (ЧССср/ноч, ЧССмин) на протяжении большей части исследования были зарегистрированы в группе бисопролола, это сопровождалось и достоверно большим количеством пациентов с эпизодами выраженной брадикардии (<� 50 уд/мин) в этой группе (рисунок 4). Так через 4 недели терапии в группе бисопролола их было уже 38,1% (8/21) пациентов, а через 16 недель терапии их количество увеличилось до 76,2% (16/21), в то время как в группах ивабрадина и верапамила SR эпизоды брадикардии регистрировались у 28,6% (6/21) и 4,8% (1/21) пациентов соответственно. Наибольшие значения ЧССср/ноч и ЧССмин, а также наименьшее количество пациентов с эпизодами выраженной брадикардии, регистрировались в группе верапамила SR (рисунок 4).    Рисунок 4. Межгрупповое сравнение пульсурежающего эффекта препаратов исследования по данным суточного мониторирования ЭКГ (ночные часы).ND – недостоверно, * – р <� 0,05 (критерий Ньюмена-Кейлса), ¤ – р <� 0,05 (критерий χ2). Показатели ЧСС в период выраженной двигательной активности (ЧССср/сут, ЧССср/дн и ЧССмакс) начиная с 8 недели терапии также были достоверно выше в группе верапамила SR. Между группами ивабрадина и бисопролола достоверных различий выявлено не было (рисунок 5). Однако в группе ивабрадина достоверное снижение ЧССср/сут, ЧССср/дн и ЧССмакс по сравнению с исходом наблюдалось уже через 4 недели терапии, в то время как в группе бисопролола это произошло только через 8 недель лечения. Подобная тенденция наблюдалась и в отношении постнагрузочной ЧСС (рисунок 5). Таким образом, бисопролол в большей степени, чем остальные препараты сравнения, снижал ночную ЧСС, вызывая эпизоды выраженной брадикардии. Это подтверждается множеством клинических исследований, по данным которых брадикардия является одной из наиболее частых причин, препятствующих увеличению терапевтической дозы β-адреноблокаторов (Кулешова Э. В., Тихоненко В. М., Демченко Е. А., 2000; Кукес В. Г., Стародубцев А. К., 2006; Ухолкина Г. Б.., 2010).    Рисунок 5. Межгрупповое сравнение пульсурежающего эффекта препаратов исследования по данным суточного мониторирования ЭКГ в период двигательной активности. ND – недостоверно, * – р <� 0,05 (критерий Ньюмена-Кейлса). Ивабрадин быстрее, чем бисопролол и верапамил SR, снижал ЧСС в период двигательной активности, позволяя достичь ее целевых уровней и вызывая при этом меньшее количество эпизодов тяжелой брадикардии в ночное время. Верапамил SR показал наименьшую пульсурежающую активность из всех трех препаратов исследования, что было ожидаемым и не противоречило имеющимся в литературе данным (Rehnqvist N., Hjemdahl P., Billing E. et al., 1996; Denardo S. J., Messerli F. H., Gaxiola E. et al., 2010). Высокая антиангинальная и антиишемическая активность препаратов исследования привела к достоверному увеличению толерантности пациентов к физической нагрузке во всех лечебных группах уже через 4 недели терапии (рисунки 6, 7). При межгрупповом сравнении прирост пройденной дистанции через 16 недель терапии был достоверно выше в группе ивабрадина (37 (15,5; 76) метров), чем в группах верапамила SR (24 (10; 43,5) метра) и бисопролола (22 (11,5; 33,5) метра) (рисунок 6).   ^ ND – недостоверно, * – р <� 0,05 (критерий Ньюмена-Кейлса), ¤ – р <� 0,05 (критерий χ2). Достоверные отличия через 16 недель терапии получены и по количеству пациентов, у которых уменьшился функциональный класс ХСН (NYHA): в группе ивабрадина пациентов с I ФК ХСН было достоверно больше – 62% (13/21), в то время как в группе верапамила SR их доля составила 23,8% (5/21), а в группе бисопролола – 38,1% (8/21) пациентов (рисунок 6). Лидировал ивабрадин и по количеству пациентов с клинически значимым увеличением индивидуальной переносимости физической нагрузки с позиции ХОБЛ, прирост дистанции которых во время 6-МТ составил более 70 метров (рисунок 7).   ^ ND – недостоверно, * – р <� 0,05 (критерий Ньюмена-Кейлса), ¤ – р <� 0,05 (критерий χ2). Через 16 недель терапии их количество в группе ивабрадина составило 52,4% (11/21) против 14,3% (3/21) в группе верапамила SR и 4,8% (1/21) в группе бисопролола. Процент пройденной пациентами дистанции от должных значений через 16 недель терапии также был достоверно больше в группе ивабрадина и составил, в среднем, 100,6%, в то время как в группах верапамила SR и бисопролола данный показатель был 84,3% и 82,1% соответственно. Таким образом, достоверно лучшая переносимость физической нагрузки отмечалась в группе ивабрадина. Учитывая отсутствие достоверных межгрупповых различий степени тяжести коронарной и дыхательной недостаточности, а также сопоставимую способность ивабрадина и бисопролола уменьшать постнагрузочную ЧСС, можно предположить, что лучшая переносимость физической нагрузки в группе ивабрадина связана с отсутствием у этого препарата отрицательного инотропного и лузитропного эффектов (Tardif J. C., Ford I., Tendera M. et al., 2003; Guth B. D., Heusch G., Seitelberger R. et al., 1987). Это позволяет сохранить сократительную способность миокарда и обеспечить его быстрое расслабление во время диастолы, что способствует лучшей коронарной перфузии во время физической нагрузки и улучшает ее переносимость. Это подтверждается и результатами крупных клинических исследований, таких как INITIATIVE, в котором ивабрадин продемонстрировал двукратное увеличение общей продолжительности физической нагрузки по сравнению с атенололом, в расчете на снижение ЧСС на 1 уд/мин (Tardif J. C., Ford I., Tendera M. et al., 2003). На фоне лечения всеми тремя препаратами сравнения произошли достоверные изменения не только объективных показателей, но и показателей субъективной оценки пациентами качества жизни. При оценке качества жизни, связанного со стенокардией (SAQ), достоверное увеличение показателей всех шкал произошло уже через 4 недели терапии и было сопоставимо во всех группах лечения. Подобные результаты были ожидаемы и соответствуют имеющимся литературным данным (Карпов Ю. А., Деев А. Д., 2008; Prisant L. M., Weir M. R., Frishman W. H. et al., 1999; Bulpitt C. J., Connor M., Schulte M. et al., 2000; Denardo S. J., Messerli F. H., Gaxiola E. et al., 2010). В то же время по результатам оценки пациентами общего качества жизни через 16 недель терапии лидировал ивабрадин, в группе которого объединенный показатель физического благополучия (PCS) стал соответствовать среднепопуляционной норме и достоверно отличаться от групп верапамила SR и бисопролола. При этом объединенный показатель психологического благополучия (MCS) соответствовал нормальным значениям и был сопоставим во всех группах лечения (рисунок 8).  -1 σ +1 σ Рисунок 8. Объединённые показатели качества жизни по данным опросника MOS SF- 36. ND – недостоверно, * – p <� 0,05 (критерий Ньюмена-Кейлса). Способность ивабрадина повышать уровень общего качества жизни показана в целом ряде клинических исследований (Коломоец Н. М., Бакшеев В. И., Зарубина Е. Г., 2008; Минаков Э., Хохлов Р., Кузнецова Т., 2009; Fox K., Ford I., Steg P. G., et al., 2008). Возможно, это связано не только с клинической эффективностью ивабрадина, но и с лучшей переносимостью терапии. Так, количество нежелательных лекарственных реакций в данной группе было минимальным (таблица 2). Таблица 2. Количество нежелательных лекарственных реакций в группах лечения.
Примечание. * – НЛР, потребовавшая коррекции дозы препарата исследования. При контроле антиаритмической и электрофизиологической безопасности препаратов исследования через 8 недель терапии было выявлено достоверное уменьшение количества желудочковых экстрасистол в группе бисопролола, что было вполне ожидаемым. Через 12 и 16 недель терапии количество ЖЭС достоверно уменьшилось и в группе ивабрадина, причем никакого влияния на проводящую систему сердца при этом не отмечалось (изменения интервала PQ и зубца T были не достоверными, а достоверное увеличение интервала QT сопровождалось уменьшением корригированного интервала QTc на 7%). Способность ивабрадина уменьшать количество ЖЭС отмечена еще в ряде клинических исследований (Коломоец Н. М., Бакшеев В. И., Зарубина Е. Г., 2008; Никитин А. Э., 2003). Возможно, это связано с блокадой If-каналов, число которых увеличивается в ремоделированном миокарде желудочков (Cerbai E., Barbieri M., Mugelli A., 1996; Stilli D., Sgifo A., Macchi E. et al., 2001), а также способностью ивабрадина улучшать коронарную перфузию миокарда за счет удлинения диастолы. В отличие от ивабрадина, в группах верапамила SR и бисопролола через 12 недель наблюдалось статистически значимое увеличение интервала PQ на 9,4% (с 0,16 (0,15; 0,2) до 0,18 (0,17; 0,2) сек, р <� 0,01) и 9% (с 0,16 (0,16; 0,17) до 0,18 (0,17; 0,18) сек, р <� 0,01) соответственно, что было ожидаемо и свидетельствовало о замедлении атриовентрикулярного проведения (Национальные клинические рекомендации ВНОК, 2009; Кукес В. Г., Стародубцев А. К., 2006). Что касается контроля безопасности препаратов по влиянию на клиническое течение ХОБЛ и показатели бронхиальной проходимости, то достоверное улучшение клинических показателей по сравнению с исходом наблюдалось только в группах ивабрадина и верапамила SR (рисунок 9).    Рисунок 9. Межгрупповое сравнение показателей клинического течения ХОБЛ ND – недостоверно (критерий Ньюмена-Кейлса). Клиническое улучшение течения ХОБЛ сопровождалось и достоверным повышением уровня SaO2 в этих двух группах через 12 и 16 недель терапии. В группе бисопролола количество приступов удушья и потребность в БКД также уменьшились, но эти изменения были статистически не значимы, как и изменения уровня SaO2 (рисунок 9). При межгрупповом сравнении данные различия были недостоверны. При оценке функции внешнего дыхания статистически значимых различий между группами не было выявлено ни на одном визите. Однако если в группе ивабрадина никаких изменений по сравнению с исходом по всем показателям не произошло, то в группе верапамила SR через 8 недель терапии отмечалось достоверное увеличение исходных показателей ОФВ1 на 6,6% (с 1,47 (1,2; 1,9) до 1,71 (1,27; 1,9) литров, р <� 0,01), а в группе бисопролола, напротив, уже через 4 недели терапии исходные показатели ОФВ1 уменьшились на 6,1% (с 1,6 (1,4; 2,2) до 1,5 (1,3; 2) литров, р <� 0,01) по сравнению с исходом, а у 28,6% (6/21) пациентов была зарегистрирована положительная бронходилатационная проба, которая исходно у всех больных этой группы была отрицательная. Через 12 и 16 недель терапии в группе бисопролола уменьшились и постбронходилатационные показатели ОФВ1 на 3,3% (с 1,62 (1,5; 2,3) до 1,65 (1,3; 2,2) литров, р <� 0,05) и 4,3% (с 1,62 (1,5; 2,3) до 1,53 (1,4; 2,2) литров, р <� 0,01) соответственно, количество пациентов с положительной бронходилатационной пробой не изменилось. Все эти изменения свидетельствуют о способности бисопролола вызывать латентный бронхоспазм. Уменьшение количества приступов удушья на фоне приема препаратов исследования мы связываем с тем, что многие пациенты расценивали приступы стенокардии как приступы удушья, пытаясь ошибочно купировать их БКД. Таким образом, при уменьшении количества приступов стенокардии снизилось и количество приступов «удушья», являвшихся, по сути, её эквивалентами. Полученные нами данные по отсутствию влияния ивабрадина на бронхиальную проходимость и способности верапамила SR улучшать показатели ФВД не противоречат имеющимся в литературе данным (Дворецкий Л. И., 2005; Коломоец Н. М., Бакшеев В. И., Зарубина Е. Г., 2008). Что касается данных о латентном бронхоспазме в группе бисопролола, то, несмотря на то, что большинство клинических исследований свидетельствует о благоприятном профиле безопасности этого препарата у больных с ХОБЛ (Кукес В. Г., Остроумова О. Д., Мамаев В. И. и др., 2003; Цветкова О. А., Веселовская М. В., 2007), данные метаанализа, проведенного Salpeter S. R. et al. (2006), убедительно показывают способность β-адреноблокаторов, в том числе и бисопролола, вызывать скрытые нарушения бронхиальной проходимости, проявляющиеся на фоне ингаляции бронхолитика. Кроме того, возможность развития бронхоспазма на фоне приема β-адреноблокаторов присутствует всегда, и предугадать ее зачастую невозможно, так как это зависит от множества факторов, в том числе и индивидуальных особенностей организма пациента (Либов И. А., Немировская А. И., 2004; Катцунг Б. Г., 2007). Таким образом, выраженный селективный пульсурежающий эффект ивабрадина и отсутствие у него способности влиять на сократимость и диастолическое расслабление миокарда обеспечили ему не только высокую антиангинальную и антиишемическую активность, сопоставимую с действием бисопролола и верапамила SR, но и привели к лучшей переносимости пациентами физических нагрузок, повышению уровня их физической активности и улучшению оценки качества жизни, не влияя при этом на показатели бронхиальной проходимости. ВЫВОДЫ
^
^ Статьи в научных журналах и изданиях, рекомендованных ВАК РФ
Другие работы, опубликованные по теме диссертации.
^ 6-МТ – тест 6-минутной ходьбы БКД – бронхолитики короткого действия НКД – нитраты короткого действия НЛР – нежелательные лекарственные реакции ОФВ1 – объем форсированного выхода за 1 секунду ФЖЕЛ – форсированная жизненная емкость легких ФК – функциональный класс ЧБД – число бессимптомных дней Лиходеева Юлия Вадимовна Сравнительная эффективность и фармакодинамика ивабрадина (кораксана) в лечении больных ишемической болезнью сердца с сопутствующей хронической обструктивной болезнью легких Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук |
Ваша оценка этого документа будет первой.
Ваша оценка:
Похожие:
База данных защищена авторским правом ©MedZnate 2000-2016
allo, dekanat, ansya, kenam
обратиться к администрации | правообладателям | пользователям
allo, dekanat, ansya, kenam
обратиться к администрации | правообладателям | пользователям