Эффективность и безопасность энкората в лечении тремора
|
|
Скачать 149.94 Kb.
|
|
Содержание
Материалы и методы.Полученные результаты и обсуждение. |
|
ЭФФЕКТИВНОСТЬ И БЕЗОПАСНОСТЬ ЭНКОРАТА В ЛЕЧЕНИИ ТРЕМОРА. Бойко А.В., Пономарев В.В. УЗ «5-я городская клиническая больница», г. Минск Тремор (дрожание) - наиболее частое проявление непроизвольных двигательных нарушений [1, 2]. Эссенциальный тремор (ЭТ) и дрожание при болезни Паркинсона (БП) преобладают среди всех причин патологического тремора. Медикаментозная терапия является основным методом лечения, однако, к сожалению, ее эффективность пока не столь высока [3]. Часть пациентов с дрожанием направляются на нейрохирургическое вмешательство в виду неэффективности консервативной терапии. В этой связи исследователи во всем мире осуществляют поиск новых лекарственных препаратов, уменьшающих выраженность тремора. В современной литературе имеются противоречивые данные по влиянию препаратов вальпроевой кислоты на тремор. Так в инструкции по их применению среди возможных побочных эффектов наряду с тошнотой, ожирением отмечено дрожание [4]. В публикациях, посвященным этиологии тремора, вальпроевая кислота включается в группу препаратов, вызывающих постуральное дрожание [5, 6]. С другой стороны Шток В.Н. указывает на эффективность вальпроевой кислоты при лечении мозжечкового тремора [7]. Вальпроаты, наряду с современными противоэпилептическими препаратам, включены в список веществ усиливающих ГАМК-ергические процессы в нервной системе, что, по мнению Landmark C.J., оправдывает их использование в лечении ЭТ [8]. За последние годы в изучении патофизиологии тремора наблюдается несомненный прогресс. Уточнена нозологическая принадлежность феноменологически различных видов тремора: покоя, постурального и кинетического. Так при БП помимо классического тремора покоя могут иметь место постуральный и кинетический тремор. Шток В.Н. и соавт. [9] предлагают выделять несколько типов постурального и кинетического тремора при БП: тип 1 – постуральный и кинетический тремор меньше по амплитуде, чем тремор покоя, и имеют одинаковую с ним частоту, тип 2 – постурально-кинетическое дрожание более выраженное по амплитуде и имеет более высокую частоту, чем тремор покоя, тип 3 – изолированное постурально-кинетическое дрожание у больных с акинетико-ригидной формой БП. Ряд авторов [9, 10] предлагают рассматривать второй тип тремора как сочетание БП и ЭТ, поскольку он может появляться раньше, чем тремор покоя, что значительно затрудняет проведение дифференциальной диагностики этих заболеваний. Постуральный тремор при БП, возникающий через 9-40 секунд после перевода кисти в постуральное положение, J.Jankovic, [10] предлагает расценивать как отсроченный тремор покоя, в виду высокой эффективности противопаркинсонических препаратов. Интенционный тремор, неотличимый от мозжечкового тремора, выявлен при целенаправленных движениях у почти половины больных ЭТ [11]. Данные факты свидетельствуют о необходимости высоких требований к дизайну исследований, связанных с оценкой тремора, а также о необходимости его объективизации при помощи современных инструментальных методик. Цель исследования – определение клинико-акселерометрических характеристик различных видов тремора, а так же оценка эффективности и безопасности Энкората в лечении дрожания. ^ С июня 2007 по ноябрь 2008 года на базе 2-го неврологического отделения 5-ой городской клинической больницы г. Минска обследовано 68 пациентов (27 муж., 41 жен.; средний возраст 63,8±13,2 года). Из них с БП было 40 чел. и 28 чел. с ЭТ. Диагноз БП и ЭТ установлен согласно общепринятым диагностическим критериям [12, 13]. У пациентов с БП (18 муж., 22 жен.; средний возраст 62,2±13,2 года) степень тяжести по Хену и Яру составила 2,5±1 балл. Дрожательно-ригидная форма заболевания выявлена у 27 чел. (67,5%), ригидно-дрожательная форма - у 10 чел. (25%), преимущественно дрожательная - у 3-х чел. (7,5%). У 28 больных с ЭТ (9 муж., 19 жен.; средний возраст 66,0±13,2 года) длительность заболевания составила 10,3±9,11лет. Заболевание носило спорадический характер в 60,7% случаев (17 больных), а в 39,3% (11 пациентов) был отягощен семейный анамнез по данной патологии. Дизайн исследования включал соматический и традиционный неврологический осмотр. Объективизацию степени тяжести тремора осуществляли с помощью заполнения пациентом 10-ти бальной рейтинговой шкалы. Инструментальная оценка тремора проведена при помощи акселерометров типа ADXL103. Внешний аналогово-цифровой преобразователь ADCS5K-12-8, подключенный к COM-порту компьютера, использовали для преобразования электрических сигналов, получаемых при движении датчиков, в цифровые и их ввода в компьютер. Программу «OriginPro7.0» использовали для обработки цифровых данных. Датчики крепили к проксимальной фаланге большого пальца кисти. При регистрации тремора покоя пациент сидел на стуле, кисти свободно лежали на коленях. Постуральный тремор фиксировали при вытянутых вперед руках. При треморе головы датчики-акселерометры фиксировали к коже лба. Каждый вид тремора регистрировали в течение 32 секунды. Акселерометрию проводили всем больным до назначения Энкората. Оценивали частоту и амплитуду тремора, время возникновения постурального тремора, количество и гармоничность частотных спектров. Исследование в динамике проводили пациентам с положительным эффектом на прием препарата согласно результатам сравнения показателей рейтинговой шкалы. Рентгеновская компьютерная томография (РКТ) или магнитная резонансная томография (МРТ) головного мозга проведена 49 пациентам (72,1%) по стандартным методикам на аппаратах SIMMENS SOMATOM – ARC и PHILIPS – HYROSCAN T2-5 с напряжением магнитного поля 1 тесла. Критерии включения: возраст больных от 18 до 80 лет, длительность заболевания от 0,5 до 10 лет, выраженность тремора ограничивает жизнедеятельность пациентов. Критерии исключения: наличие в анамнезе у больных заболеваний щитовидной железы и психических расстройств, противопоказания к назначению Энкората, беременность. Побочные эффекты и переносимость препарата определяли оценкой субъективного и объективного состояния больных. Учитывали мероприятия, направленные на их устранение. Энкорат назначали в начальной дозе 300 мг в сутки (100 мг 3 раза в сутки после еды) ежедневно с постепенным повышением дозы до 900-1200 мг в сутки в 3 приема. Оценку эффективности лечения по рейтинговым шкалам производили до лечения, после достижении максимальной дозы Энкората или после получения положительного эффекта от его приема. Количественная оценка полученных результатов произведена с использованием программы «Statistica», версия 6,0. Сравнение выраженности тремора у больных до и после лечения основывалось на определении критерия Стьюдента, достоверными считали результаты Р<0,05. ^ Объективный осмотр пациентов исследуемых групп не выявил декомпенсации соматических нарушений. При проведении РКТ или МРТ головного мозга не было выявлено специфических изменений. При оценке неврологического статуса у всех больных с БП отмечался ритмичный тремор конечностей покоя в сочетании с постуральным дрожанием у 36 чел. (90%) и с кинетическим - у 2-х чел. (5%). Тремор нижней челюсти зарегистрирован у 10 чел. (25%), языка – у 4-х чел. (10%), головы – у 3-х чел. (6,25%). Дрожание имело различную степень выраженности и колебалось от мелко– до высокоамплитудного. В 37 случаях (92,5%) выявлена легкая либо умеренная гипокинезия и повышение мышечного тонуса типа «зубчатого колеса», которые носили асимметричный характер. У 10 больных (25%) имела место постуральная неустойчивость, которая проявлялась нарушениями равновесия при резких поворотах, падениями и положительной пробой Тавенарда. Выраженность покоя тремора по рейтинговой шкале составила 4,06±2,03 баллов, а постурального - 4,14±2 баллов. При акселерометрии частота тремора покоя была 4, 87±0,43 Гц, амплитуда 4698±296 ед. Частота постурального тремора – 5,69±0,95 Гц, а амплитуда от 4560±273 ед. У пациентов с ЭТ постуральный тремор рук был у 18 чел. (64,3%), кинетический – у 10 больных (35,7%). Дрожание головы отмечено в 12-и случаях (42,9%). Выраженность тремора колебалась с преобладанием средне- и высокоамплитудного дрожания, которое носило преимущественно симметричный характер. Величина постурального тремора по рейтинговой шкале составила 3,31±2,3 баллов. При проведении акселерометрии частота дрожания рук была 6,55±1,58 Гц, амплитуда - 3863±219 ед. Тремор головы имел частоту 4,92±0,65 Гц и амплитуду 293±18 ед. Выраженность дрожания головы по рейтинговой шкале составила 2,44±0,73 балла. На фоне приема Энкората субъективное улучшение отмечено у 41 больных (60,3%), из них с БП – 21 чел. (51,2%), ЭТ- 20 чел. (48,8%). Среди пациентов с БП после лечения выраженность тремора по рейтинговой шкале составила: покоя – 2,86±1,53 балла (P<0,05), постурального – 2,72±1,69 балла (P<0,05). Данные акселерометрии также подтверждали улучшение в состоянии больных: амплитуда тремора покоя уменьшилась до 2319±145 ед. (P<0,05), постурального - 1739±127 ед. (P<0,05). У пациентов с ЭТ выраженность постурального тремора рук снизилась до 3,07±2,13 баллов (P<0,05). Отмечена позитивная динамика по результатам акселерометрии. Амплитуда дрожания составила 2887±138 ед. (P<0,05). Частота была 6,49±1,65 Гц. Величина тремора головы после лечения составила 2,71±0,76 балла (рейтинговая шкала) (P>0,05). Данные акселерометрии - 271±12 ед. (P>0,05), частота 4,89±0,89Гц. У 27 больных (39,7%) улучшение не отмечено. Рис.1.  Результаты влияния препарата на амплитуду дрожания приведены на рис. 1. , где ряд А – значение амплитуды тремора до лечения, ряд Б – после лечения, 1 – тремор покоя при БП, 2- постуральный тремор при БП, 3 – постуральный тремор при ЭТ, 4 – тремор головы при ЭТ. Группа больных БП с уменьшением амплитуды тремора на приеме Энкорат насчитывала 21чел. (11 муж. и 10 жен., средний возраст 62,0±12,2 года, длительность заболевания 6,0±3,98 лет). Из них дрожательно-ригидная форма заболевания была у 16 чел., преимущественно дрожательная у 3-х чел. и ригидно-дрожательная форма - у 2 чел. Отсутствие положительного эффекта наблюдалось в 19 случаях БП (7 муж. и 12 жен., средний возраст 62,4±14,5 года, длительность заболевания 6,2±3,83 лет, из них дрожательно-ригидная форма заболевания была у 11 чел., ригидно-дрожательная - у 8 чел.). Статистический анализ показал отсутствие достоверности между группами в величине разницы возраста (P>0,05) и длительности заболевания (P>0,05). Корреляционный анализ (вычисление коэффициента корреляции и коэффициента ранговой корреляции Спирмена) с определением статистической значимости корреляции в группе больных с БП с позитивных эффектом Энкората выявил лучшие результаты лечения у пациентов со следующими клинико-акселерометрическими характеристиками дрожания:
Выявлена прямая корреляция между значением амплитуды и частоты постурального тремора и величиной уменьшения дрожания (коэффициент корреляции (r) равняется соответственно 0,72 и 0,79). Отсутствие эффекта от назначения Энкората отмечено у больных с БП со следующими особенностями дрожания:
При ЭТ уменьшение тремора отмечено у 20 человека (8 муж. и 12 жен., средний возраст 65,3±11,7 года, длительность заболевания 10,1±8,79 лет). Отсутствие эффекта наблюдалось у 8-ми человек (1 муж. и 7 жен., средний возраст 67,8±17,3 года, длительность заболевания 10,9±10,76 лет). Статистический анализ показал отсутствие достоверности между группами по возрасту (P>0,05) и длительности заболевания (P>0,05). Корреляционный анализ выявил уменьшение амплитуды дрожания при следующих характеристиках тремора:
Для больных с отсутствием эффекта методом корреляционного анализа выявлены следующие характеристики дрожания:
В подавляющем числе случаев пациенты хорошо переносили прием Энкората. В 3-х случаях (4,4%) был зарегистрирован побочный эффект в виде тошноты, а в 17 случаях (25%) наблюдалось незначительное увеличение амплитуды тремора. Отмена препарата привела к регрессу нежелательной симптоматики. Обсуждение В настоящее время установлено, что практически все звенья нервной системы принимают участие в формировании и поддержании тремора [15]. Треморогенный аппарат включает в себя как разнонаправленные по вектору функциональные проводящие пути нервной системы (восходящие и нисходящие, активирующие и тормозные), так и ее отдельные анатомические структурные образования (нервно-мышечный аппарат, спинной мозг, подкорково-базальные узлы, кора больших полушарий) [16, 17]. Эти данные свидетельствуют о гетерогенности патогенеза тремора покоя, постурального и кинетического дрожания при неврологической патологии. Развитие тремора напрямую связано с формированием в нервной системе генератора, обуславливающего ритмичную и синхронную генерацию потенциала действия – осцилляцию [9, 18, 19]. Осцилляторная активность реализуется посредством следующих факторов: 1) рефлекторной активности флексоров и экстензоров, 2) центральных осцилляторов, которые генерируются группой нейронов внутри ядра или внутри петель, состоящих из групп нейронов или различных ядер и их связей, 3) нестабильности систем прямой или обратной связи в нервной системе [20]. Развитие тремора покоя (классического тремора при БП) является проявлением избыточной (неконтролируемой) функции неостриатума (полосатого тела), которое развивается из-за уменьшения воздействия дофамина на полосатое тело, что сопровождается возбуждением в нем холинергических нейронов и повышением тормозного влияния ГАМК-ергических нейронов. Дрожание при ЭТ является преимущественно постуральным [9, 21] и вызывается функциональными нарушениями, поскольку патологоанатомические исследования не идентифицировали какие-либо морфологические изменения [22]. Louis E.D. [23] высказал предположение, что центральный пейсмейкер или осциллятор при ЭТ может располагаться в нижней оливе и передавать ритмическую активность через оливоцеребеллярный путь. В ряде публикаций [23, 24] было показано, что ведущее значение в развитии типичного для ЭТ дрожания занимает патология ГАМК-ергических систем. Интенционный тремор по данным Борояна Р.Г. [25] развивается при функциональном дефиците неостриатума, ведущей к избыточной дофаминергической активности. Таким образом, и при ЭТ и при БП постуральный и кинетический тремор может быть связан с нарушением ГАМК-ергических процессов, что патогенетически оправдывает назначение препаратов вальпроевой кислоты. Исследование их эффективности в отношении того или иного вида дрожания является актуальной задачей. Возможность применения противосудорожных препаратов при треморе была высказана Г. Н Крыжановским. По мнению автора, антиконвульсанты подавляют генератор патологически усиленного возбуждения (ГПУВ) и могут применяться в качестве патогенетической терапии тремора [26]. В современной литературе встречаются публикации, отражающие эффективность новых противоэпилептических препаратов (габапентин, леветирацетам, топамакс, окскарбазепин) в отношении тремора [27, 28, 29]. Однако прием данных лекарств, по сравнению с давно существующими на рынке противосудорожными препаратами, характеризуется меньшей изученностью отдаленных побочных эффектов и высокой стоимостью терапии. Среди антиэпилептических препаратов, лишь примидон (гексамидин) используется в терапии ЭТ наравне с В-блокаторами. Koller W.C. с соавт. в ходе плацебо-контролируемого исследования доказали значительное уменьшение амплитуды тремора при приеме примидона у пациентов получавших и неполучавших пропранолол [30]. Однако механизм влияния примидона на тремор не известен. Фенобарбитал, один из активных метаболитов примидона, имеет лишь незначительный положительный эффект на тремор в качестве монотерапии [8]. Регистрация тремора методом акселерометрии дает врачу дополнительную информацию о частоте, амплитуде дрожания, о волновых характеристиках дрожания. Это в итоге позволяет улучшить диагностику заболеваний, сопровождающихся тремором [10, 31, 32]. Датчики-акселерометры за последнее время значительно подешевели. И если ранее фактором, органичивающим развитие данной методики, была их высокая стоимость [33], то в настоящее время на базе акселерометров созданы приборы как для мониторирования тремора пациента в домашних условиях [34], так и для длительной многоканальной амбулаторой акселерометрии [35]. Энкорат - известное высокоэффективное противоэпилептическое средство, которое представляет собой натриевую соль вальпроевой кислоты [4]. Препарат является дженериком, что выгодно его отличает от брендовых препаратов по ценовой характеристике. Механизм действия Энкората основан с ГАМК-ергическом ингибировании и усилении постсинаптического торможения, а так же с блокадой Na- и Ca- каналов Т-типа. Препарат характеризуется хорошей переносимостью. Его можно использовать у пациентов с брадикардией, либо при отсутствии эффекта от приема В-блокаторов. В нашем исследовании у 8 человек с ЭТ уменьшение амплитуды дрожания получено при монотерапии Энкоратом. Невысокая стоимость препарата является для пациента немаловажным фактором для соблюдения им регулярного приема. Полученные нами результаты свидетельствуют о положительном влиянии Энкората на амплитуду тремора у пациентов всех возрастных групп и с различной длительностью заболеваний. При ЭТ чаще наблюдается уменьшение высокой амплитуды постурального дрожания преимущественно у лиц мужского пола с наличием интенционного тремора. При БП регресс тремора при использовании Энкората имеет место у больных с дрожательно-ригидной и преимущественно дрожательной формами заболевания при наличии ряда специфических вышеприведенных акселерометрических характеристик. По нашему мнению патогенез подавляемого препаратом тремора связан со снижением активности ГАМК-ергических процессов. Таким образом, Энкорат является препаратом выбора в лечении тремора при БП и ЭТ. Хорошая переносимость и относительно невысокая стоимость позволяет его широко использовать для длительной терапии. Использование акселерометрии в оценке тремора изменяет подход к существующему симптоматическому назначению препаратов при треморе, который в повседневной практике основан лишь на визуальной оценке дрожания. Объективная оценка клинической формы заболевания, пола и возраста пациента, а так же получение частотно-амплитудной и волновой характеристики тремора с помощью акселерометрии позволяют в комплексе прогнозировать эффективность назначения Энкората. Литература:
Резюме. Эффективность медикаментозной терапии дрожания при болезни Паркинсона (БП) и эссенциальном треморе (ЭТ) не столь высока. Данные по влиянию препаратов вальпроевой кислоты на дрожание противоречивы. Энкорат был назначен 40 чел. с БП было и 28 чел. с ЭТ для определения клинико-акселерометрических характеристик различных видов тремора, а так же оценки эффективности и безопасности Энкората в лечении дрожания. Результаты исследования свидетельствуют, что объективная оценка клинической формы заболевания, пола и возраста пациента, а так же получение частотно-амплитудной и волновой характеристики тремора с помощью акселерометрии позволяют в комплексе прогнозировать эффективность назначения Энкората. |
Ваша оценка этого документа будет первой.
Ваша оценка:
Похожие:
База данных защищена авторским правом ©MedZnate 2000-2016
allo, dekanat, ansya, kenam
обратиться к администрации | правообладателям | пользователям
allo, dekanat, ansya, kenam
обратиться к администрации | правообладателям | пользователям