Хроническая головная боль напряжения (клинико-нейрофизиологическая характеристика, механизмы, лечение) 14. 01. 11. нервные болезни
|
|
Скачать 0.62 Mb.
|
1 2
|
На правах рукописи ЯКУПОВА АИДА АЛЬБЕРТОВНА ХРОНИЧЕСКАЯ ГОЛОВНАЯ БОЛЬ НАПРЯЖЕНИЯ (КЛИНИКО-НЕЙРОФИЗИОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА, МЕХАНИЗМЫ, ЛЕЧЕНИЕ) 14.01.11. - нервные болезни АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук Казань - 2011 Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Казанский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации ^ доктор медицинских наук, профессор Максум Фасахович Исмагилов Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор Георгий Александрович Иваничев доктор медицинских наук, профессор Гюзяль Рафкатовна Табеева доктор медицинских наук, профессор Рашид Асхатович Алтунбаев ^ : Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Нижегородская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации (г. Нижний Новгород). Защита состоится «17» февраля 2012 г. в 10 часов на заседании диссертационного совета Д 208.033.02 в Государственном бюджетном образовательном учреждении дополнительного профессионального образования «Казанская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации: 420012, г. Казань, ул. Муштари, д.11. С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГБОУ ДПО «Казанская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации. Автореферат разослан «___» ________________________2011 Ученый секретарь диссертационного Совета, к.м.н., доцент Е.К. Ларюкова ^ Актуальность исследования. Данные современных исследований свидетельствуют о значительной распространенности головных болей (ГБ) в наиболее развитых странах мира. Так, эпизодические ГБ испытывают 78% всех женщин и 64% всех мужчин, а 36% женщин и 19% мужчин страдают хроническими ГБ (Rasmussen B.K., Jensen R., Schroll M. et al., 1991; Pffafenrath V., Fendrich K., Vennemann M. et al., 2009). Указанное, в целом определяет актуальность проблемы ГБ не только в медицинском, но и в социально-экономическом аспекте (Яхно Н.Н., 2007; Lipton R., 2001; Manzoni G.C., Torelli P., 2010). Наибольший удельный вес принадлежит головной боли напряжения (ГБН), которая составляет 72-85% всех ГБ (Sandrini G., Manzoni G.C., Zanferrari C. et al., 1993; Schwaiger J., Kiechl S., Seppi K., 2009). Клинически ГБН характеризуется как непароксизмальная, монотонная, тупая, сдавливающая, ноющая, без четкой локализации (Вейн А.М., Вознесенская Т.Г., Данилов А.Б. и др., 1999; Wolff H.C., 1963; Mathew N.T., 2006). Современная международная классификация головной боли (ICHD–II, 2003) подразделяет ГБН на эпизодическую и хроническую формы. Для эпизодической ГБН (ЭГБН) между периодами ГБ характерны «светлые» промежутки, продолжительность которых суммарно превосходит периоды ГБ. При хронической ГБН (ХГБН) число дней с ГБ всегда больше, чем «светлых» промежутков. Проблема ЭГБН – это высокая распространенность в популяции, а проблема ХГБН – это тяжесть и неблагоприятный прогноз течения заболевания. В возникновении ХГБН ведущее значение принадлежит дисфункции антиноцицептивного контроля (Bendtsen L., 2000; Vandenheede M, Schoenen J., 2002; Ailani J., 2009). Также отмечается важная роль «триггерных» феноменов в опорно-двигательном аппарате (Тревелл Дж.Г., Симонс Д.Г., 1989; Иваничев Г.А., 2005; Fernandez–de–las–Penas C., Cuadrado M.L., Arend-Nielsen L. et al., 2007). Многие годы при изучении ХГБН используются методы клинической электронейрофизиологии, которые позволяют оценивать функциональное состояние ЦНС на сегментарном и супрасегментарном уровнях, включая отделы, которые участвуют в анализе ноцицептивной афферентации (Schoenen J., 1993; Sandrini G., Friberg L., Janig W. et al., 2004; Peddireddy A., 2009). Также широко применяются методы психологической диагностики, нацеленные на выявление эмоционально-аффективных расстройств и личностных акцентуаций (Осипова В.В., 1999; Алексеев В.В., Бранд П.Я., 2008; Barolin G.S., 1986; Bendtsen L., 2009). Вместе с тем, десятки лет исследований не сделали вышеуказанные методы реальным инструментом практической медицины при диагностике и лечении ХГБН. До настоящего времени не обоснована система комплексного исследования больных ХГБН с использованием методов клинической, электронейрофизиологической, психологической и психофизиологической диагностики, позволяющая отслеживать динамику патологического процесса, его течение на протяжении длительных интервалов времени. Можно предположить, что значительная доля ХГБН имеет смешанный патогенез. И поэтому основной задачей диагностики является оценка удельной роли и выявление ведущих механизмов развития болевого синдрома на определенном этапе течения патологического процесса. С учетом этого задачи лечения ХГБН должны предполагать направленное воздействие на ведущие звенья патогенеза, актуальность которых может варьировать даже у одного больного в течение продолжительного периода наблюдения. Существенным недостатком современных подходов к лечению ХГБН является несоблюдение принципов непрерывности и последовательности терапии, что ухудшает, прежде всего, катамнестические результаты. Больные с ХГБН требуют динамического наблюдения (мониторинга), этапного и превентивного назначения методов лечения с учетом текущего состояния патологического процесса и преобладающих в данный момент времени механизмов его развития. Следует отметить, что подобный взгляд на проблему не нашел еще развернутого освещения в работах современных авторов. Современные подходы к лечению ГБ отличает большой крен в сторону использования медикаментозных методов терапии (Мосолов С.Н., 1995; Амелин А.В., Тарасова С.В., Игнатов Ю.Д. и др., 2007; D'Amico D., 2007; Jackson J.L., 2010). Однако известные недостатки фармакотерапии (побочные действия, дороговизна курса лечения, недостаточная эффективность у ряда больных) повышают актуальность широкого применения немедикаметозных способов борьбы с хронической болью, в частности, методов рефлексотерапии, мануальной терапии и психотерапии. (Самосюк И.З., Лысенюк В.П., 2004; Иваничев Г.А., 2005; Jena S., Witt C.M., Brinkhaus B. et al., 2008; Jensen R., 2010). Представляется актуальным для повышения эффективности лечения ХГБН разработать программы рефлексотерапии с учетом ведущих клинико-патофизиологических факторов, тяжести и особенностей течения заболевания, которые рассчитаны на продолжительное применение на основе данных клинико-инструментального мониторинга состояния больных, эффективны и лишены значимых побочных эффектов. ^ Изучение клинических, электронейрофизиологических, психологических и психофизиологических характеристик, вариантов течения и механизмов развития ХГБН, разработка научно обоснованных подходов к ее направленному лечению с применением программ этапной рефлексотерапии на основе данных клинико-инструментального мониторинга. ^ 1. Установить особенности клинической картины ХГБН по данным неврологического и нейроортопедического обследований, определить информативные показатели для проведения клинического мониторинга заболевания. 2. На основе результатов электронейрофизиологического исследования оценить у больных ХГБН состояние мышц головы и шеи, уровень моносинаптической и полисинаптической рефлекторной возбудимости, состояние надсегментарных отделов ВНС, выявить информативные показатели для электронейрофизиологического мониторинга функционального состояния ЦНС и ВНС при ХГБН. 3. Определить характеристику аффективных расстройств, личностных акцентуаций и психофизиологических функций у больных, страдающих ХГБН, установить оптимальный набор показателей для психологического и психофизиологического мониторинга. 4. Исследовать течение ХГБН на протяжении длительных интервалов времени путем комплексного клинико-инструментального мониторинга состояния больных с применением клинических, электронейрофизиологических, психологических и психофизиологических показателей. 5. Установить информативные прогностические критерии прогрессирования ХГБН. 6. Проанализировать основные механизмы развития ХГБН и клинико-патофизиологические факторы, определяющие особенности течения патологического процесса. 7. Разработать и обосновать способы направленного лечения ХГБН с использованием программ этапной рефлексотерапии на основе данных комплексного клинико-инструментального мониторинга, включая дистанционный Интернет - мониторинг. ^ . Впервые научно обоснована концепция ХГБН как патогенетически смешанного болевого синдрома, развивающегося под влиянием различных клинико-патофизиологических факторов, взаимодействие которых определяет особенности течения патологического процесса на различных этапах развития, включая дисфункцию антиноцицептивной системы со снижением сенсорных порогов, недостаток процессов торможения, облегчающий возникновение в ЦНС «генераторов патологически усиленного возбуждения» с развитием патологической функциональной системы хронической боли, вегетативную дисфункцию, способствующую развитию дистонических болевых реакций со стороны интра – и экстракраниальных сосудов, нарушения в эмоционально-аффективной сфере, приводящие к болевым поведенческим расстройствам, а также, поражение структур опорно-двигательного аппарата (шейный отдел позвоночника, перикраниальные мышцы), вызывающее актуальные потоки периферической ноцицептивной афферентации и «отраженные» болевые ощущения в области головы. Впервые на основе анализа моносинаптической и полисинаптической рефлекторной возбудимости установлены общие закономерности этапного изменения функционального состояния сегментарных и супрасегментарных отделов ЦНС при ХГБН, отражающие дефицит процессов торможения и дисфункцию ноцицептивного контроля. Впервые научно обосновано применение клинико-инструментального мониторинга состояния больных с ХГБН на протяжении длительных интервалов времени и объективно установлены различные типы течения заболевания. Доказана высокая информативность показателей полисинаптической рефлекторной возбудимости для контроля течения ХГБН. Впервые разработаны и обоснованы способы направленного и этапного комплексного лечения ХГБН с применением программ рефлексотерапии на основе данных клинико-инструментального мониторинга, включая дистанционный Интернет-мониторинг. Предложены и научно обоснованы объективные критерии для выбора момента начала превентивной терапии, позволяющей предотвратить клиническую манифестацию патологического процесса и обеспечить эффективный контроль хронической боли. ^ . Предложена концепция динамического контроля ХГБН, суть которой состоит в диагностике особенностей клинико-патофизиологических проявлений заболевания, выделении ведущих механизмов патологического процесса у конкретного больного в данный период времени и в назначении направленных программ лечения с последующей коррекцией вида, объема и этапов терапевтических мероприятий на основе данных клинико-инструментального мониторинга состояния больных. Предложены клинические, нейрофизиологические, психологические и психофизиологические критерии для патогенетической диагностики клинико-патофизиологических факторов ХГБН в практическом здравоохранении. Предложен новый подход для ведения больных ХГБН, заключающийся в осуществлении клинико-инструментального мониторинга в виде периодических клинических, электрофизиологических, психологических и психофизиологических тестов, а также дистанционного Интернет - наблюдения. Предложены эффективные способы этапного комплексного лечения ХГБН с применением программ базовой и превентивной рефлексотерапии. ^ 1. Клинико-инструментальный мониторинг на основе периодических клинических, электронейрофизиологических, психологических и психофизиологических тестов, а также дистанционного Интернет - наблюдения, позволяет объективно установить различные типы течения ХГБН, динамику развития патологического процесса и обеспечить выбор оптимального момента превентивной терапии. 2. Уровень полисинаптической рефлекторной возбудимости по данным исследования мигательного рефлекса испытывает закономерные изменения на различных этапах течения ХГБН, объективно характеризуя тяжесть течения и прогноз патологического процесса. 3. Направленное и этапное комплексное лечение с применением программ базовой и превентивной рефлексотерапии на основе данных клинико-инструментального мониторинга повышает эффективность терапии ХГБН на протяжении длительных интервалов времени. ^ Результаты исследования внедрены в практическую деятельность неврологических отделений МУЗ «Городская клиническая больница №7» и МУЗ «Городская больница скорой медицинской помощи №2» г. Казани. Материалы диссертации используются в преподавании на кафедре неврологии, нейрохирургии и медицинской генетики и на кафедре неврологии и нейрохирургии ФПК и ППС ГБОУ ВПО «КГМУ» Минздравсоцразвития РФ. ^ Основные положения диссертации были доложены и обсуждены:
Публикации. По материалам диссертации опубликовано 39 печатных работ, из них 15 – в ведущих рецензируемых научных журналах и изданиях, определенных ВАК Минобразования и науки РФ; изданы 1 монография и 2 методические рекомендации для системы последипломного образования. ^ Диссертация изложена на 250 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, 5 глав собственных исследований, обсуждения результатов, выводов и практических рекомендаций, списка литературы, содержащего 148 отечественных и 211 иностранных источников. Работа иллюстрирована 48 таблицами и 25 рисунками. ^ Было обследовано 324 больных (237 женщин и 87 мужчин, средний возраст 49,920,73 года), из них ХГБН – 171 чел (128 женщин и 43 мужчины, средний возраст 42,112,22 года); ЭГБН – 42 чел. (28 женщин и 14 мужчин, средний возраст 40,620,92 года); цервикогенная ГБ (ЦГБ) – 40 чел. (28 женщин и 12 мужчин, средний возраст 46,552,60 года); мигрень без ауры (М-А) – 41 чел. (28 женщин и 13 мужчин, средний возраст 44,201,81 года); хроническая мигрень (ХМ) – 30 чел (25 женщин и 5 мужчин, средний возраст 46,400,96 года). Диагноз ГБ устанавливали на основе международной классификации ICHD–II (2003). Для изучения эффективности методов лечения больные ХГБН были случайным образом подразделены на основную (125 чел.) и контрольную (46 чел.) группы, которые не различались по полу и возрасту. В основной группе использовались оригинальные алгоритмы мониторинга и терапии ХГБН. В контрольной группе проводилось стандартное лечение ХГБН с применением антидепрессантов (Яхно Н.Н., Парфенов В.А., Алексеев В.В., 2000). Все больные с ГБ обследовались не менее 3-х раз. Первое обследование проводилось в течение первых нескольких дней от начала наблюдения, второе – не ранее, чем через три месяца после начала наблюдения и проведения базовой терапии, а третье – в период от 8 до 12 месяцев от начала наблюдения для оценки катамнеза. Больные основной группы ХГБН, включенные в программу клинико-инструментального мониторинга, обследовались многократно по индивидуальному графику. Нормативные показатели были установлены при обследовании здоровых добровольцев в количестве 51 человека (37 женщин и 14 мужчин) в возрасте от 22 до 55 лет (в среднем 44,492,53 года). В программу обследования не включались лица младше 18 и старше 60 лет, больные с актуальной «органической» патологией ЦНС, психотическими расстройствами, соматическими заболеваниями в стадии суб- и декомпенсации. Клиническое обследование включало стандартный неврологический и нейроортопедический осмотр. Интенсивность ГБ (ИГБ) оценивалась по визуально-аналоговой шкале, которая включала 10 градаций (баллов). Также анализировались показатели частоты ГБ (ЧГБ – количество дней с ГБ за период наблюдения) и длительности ГБ (ДГБ – средняя длительность ГБ в часах). Электронейрофизиологические исследования проводились на 2-х канальном электронейромиографе «Нейро-ЭМГ-Микро» (Нейрософт, Россия). ^ поверхностными электродами использовалась для оценки мышечно-тонических реакций в мышцах головы и шеи (Юсевич Ю.С., 1963). Исследование проводили в покое, в пробах на синергию и максимальное произвольное сокращение. Анализировали показатели амплитуды (в мкВ) и частоты (в Гц) биоэлектрической активности. ^ камбаловидной мышцы производилось для оценки уровня моносинаптической рефлекторной возбудимости (МРВ) (Персон Р.С., 1983). При анализе оценивались пороги (в мА), латентные периоды (в мс), максимальные амплитуды Н-рефлекса и М-ответа (в мВ), показатель H/M (в %.) ^ (МР) осуществлялось для оценки уровня полисинаптической рефлекторной возбудимости (ПРВ). МР регистрировали поверхностными электродами в круговой мышце глаза при электрической стимуляции первой ветви тройничного нерва в области надглазничного отверстия (Бадалян Л.О., Скворцов И.А., 1986). Длительность импульса составляла 1 мс. Силу тока постепенно увеличивали до уровня в 1,5-2 раза выше пороговой, что обеспечивало стабильную регистрацию рефлекторных ответов. Во избежание габитуации стимулировали в нерегулярном порядке с примерной частотой 0,1 Гц. При анализе оценивались пороги (в мА), латентные периоды (в мс) и длительности (в мс) компонентов МР. Для оценки ПРВ нами использовалась классификация типов МР на основе параметров его R2 и R3 компонентов (Якупов Р.А., 2001). «Нормовозбудимый» тип имеет средние значения порога, латентности, длительности и амплитуды R2 и R3. «Гиповозбудимый» тип отличается высоким порогом, большой латентностью, малой длительностью и низкой амплитудой R2, тогда как R3 не регистрируется. «Гипервозбудимый» тип характеризуется слиянием R2 и R3 компонентов. Компонент «R2 + R3» имеет низкий порог, короткую латентность, большую суммарную длительность и повышенную амплитуду. Исследование систем регуляции вегетативных функций по методу «вариабельность ритма сердца» (ВРС) проводилось на 12-канальном электрокардиографе Поли-Спектр-8/EX с программой Поли-Спектр-Ритм («Нейрософт», Россия). Производилась регистрация коротких (5-минутных) записей ЭКГ в покое и при ортостатической пробе. Интерпретация полученных данных осуществлялась на основе показателей математического спектрального анализа волновой структуры сердечного ритма, включая общую мощность спектра (TP), уровни высокочастотных колебаний (HF), низкочастотных колебаний (LF), очень низкочастотных колебаний (VLF), соотношение LF/HF (Михайлов В.М., 2000). Клинико-физиологическая оценка ВРС проводилась путем определения баланса симпатических и парасимпатических влияний с выделением состояний нормотонии, симпатикотонии и парасимпатикотонии. Психологическое и психофизиологическое исследование осуществлялось на переносном компьютерном комплексе для психофизиологического тестирования НС-ПсихоТест («Нейрософт», Россия). ^ был использован для выявления аффективных расстройств и особенностей личностного реагирования (Собчик Л.Н., 2003). Сравнение групп производилось на основе усредненных профилей личности. Для экспресс – оценки применялись психологические тесты Спилбергера на тревожность, Бека на депрессию, Шмишека для определения типологических особенностей личности (Белова А.Н., 2002). Характеристика сенсомоторных реакций ЦНС оценивалась с помощью компьютерных психофизиологических тестов: «Простая зрительно-моторная реакция» (ПЗМР) и «Критическая частота световых мельканий» (КЧСМ) (Ильин Е.П., 2005). С диагностической целью назначались рентгенография позвоночника, черепа, компьютерная и магнитно-резонансная томография, электроэнцефалография, реоэнцефалография, УЗИ сосудов головного мозга, а также другие необходимые методы исследования. ^ больных с хроническими ГБ, включающая следующие модули: 1) «Администратор мониторинга» (регистрация пациентов, планирование программы ИМ, создание отчетов и анализ результатов ИМ), 2) «Клинический опросник» (электронная форма с вопросами по характеристике ГБ, сопутствующих симптомов и данных анамнеза), 3) «Психологическое тестирование» (тест Спилбергера на тревожность, тест Бека на депрессию). 4) «Психофизиологическое тестирование» (тест ПЗМР). При ИМ для обмена сообщениями использовалась стандартная электронная почта, аудио и видеосвязь с помощью программы Skype (Skype Limited). ^ проводился на персональном компьютере с использованием MS Excel 2003 (Microsoft). При нормальном распределении количественных переменных применяли Стьюдента t-тест для независимых выборок и Стьюдента t-тест для зависимых выборок. При анализе распределений, отличных от нормального, использовались непараметрические методы: критерий знаков, критерий Вилкоксона для зависимых выборок, критерий инверсий. Сравнение распределений номинальных переменных производилось с помощью критерия соответствия Пирсона (2), точного метода Фишера, метода углового преобразования Фишера. Для исследования связи между переменными использовался коэффициент ранговой корреляции Спирмена (Медик В.А., Токмачев М.С., Фишман Б.Б., 2000). ^ Клиническое обследование. Все больные ХГБН предъявляли жалобы на симметричные, монотонные, непульсирующие ГБ, умеренной интенсивности, которые в 45,6% наблюдений (78 чел.) беспокоили ежедневно. В 65,5% наблюдений (112 чел.) ГБ возникала или усиливалась без какой-либо очевидной связи с провоцирующими факторами. Обращало внимание, что наряду с указанными, типичными для ГБН болевыми ощущениями, в 53,2% наблюдений (91 чел.) также отмечались односторонние непульсирующие ГБ, а в 39,8% наблюдений (68 чел.) – односторонние ГБ пульсирующего характера. На высоте ГБ у 41,5% больных (71 чел.) отмечалась тошнота, у 15,2% (26 чел.) – головокружение, у 11,1% (19 чел.) – фото - и (или) фонофобия, а у 6,4% (11 чел.) – рвота. У больных ЭГБН регистрировалось от 5 до 12 эпизодов ГБ в месяц. В отличие от ХГБН они были достаточно стереотипными и определялись как непульсирующие, мало или умеренно интенсивные, в 64,2% наблюдений (27 чел.) преобладали на какой-либо одной стороне. Возникновение ЭГБН было связано с эмоциональными переживаниями, умственным или физическим утомлением. У больных с ЦГБ выявлялись односторонние, непульсирующие ГБ шейно-затылочной локализации с распространением на лобную и височную области. Провоцирующими факторами ЦГБ служили вынужденное положение головы и шеи, физическая нагрузка, поездки в транспорте и т.п. Подобные болевые ощущения встречались и у больных ХГБН, что позволяет предполагать значимое участие в их развитии некоторых механизмов ЦГБ. Клиническая картина М-А характеризовалась приступами односторонних ГБ. Локализация боли соответствовала лобно-височной и лобно-теменно-височной областям. Характер болевых ощущений во всех случаях был пульсирующим. Провоцирующими факторами чаще всего служили эмоциональные переживания, переутомление, недостаток сна. У женщин отмечалась связь приступов ГБ с менструальным циклом. В 92,7% наблюдений (38 чел.) мигренозные приступы сопровождались тошнотой и в 19,5% (8 чел.) – рвотой. Все пациенты предъявляли жалобы на фото - и фонофобию. Как было указано выше, у части больных ХГБН также имели место односторонние боли пульсирующего характера в сопровождении тошноты, рвоты, фото - и фонофобии, что свидетельствует о включении механизмов «сосудистой» ГБ в патогенез ХГБН. У всех пациентов ХМ наряду с типичными для мигрени приступами односторонних ГБ выявлялся феномен «фоновой» боли, которая по своим характеристикам в значительной степени соответствовала ХГБН. Можно говорить о своеобразной клинической конвергенции ХГБН и ХМ. ХГБН у ряда больных имеет некоторые черты мигрени (пароксизмальная, односторонняя, пульсирующая ГБ в сопровождении тошноты, рвоты, фото - и фонофобии), а ХМ – некоторые свойства ХГБН (постоянная, диффузная, монотонная «фоновая» ГБ). Для ХГБН были характерны большие значения показателей ЧГБ (p<0,01) и ДГБ (p<0,01) по сравнению с МА-А, ЭГБН и ЦГБ (табл.1). По этим показателям к ХГБН приближается ХМ, которая, также достоверно отличалась большей частотой и длительностью ГБ. Вместе с тем, ИГБ при ХГБН была одной из самых низких, достоверно отличаясь от МА-А, ХМ и ЦГБ (p<0,01 для каждой пары сравнения). Начало заболевания у всех больных ХГБН было постепенным. В качестве провоцирующих факторов заболевания большинство пациентов называли длительное умственное или эмоциональное перенапряжение, связанное с учебой, рождением и воспитанием детей, работой, неурядицами в личной жизни и т.п. Возраст большинства пациентов к моменту появления актуальной ХГБН находился в интервале от 30 до 39 лет. У 8,8% обследованных (15 чел.) заболевание уже с момента свого начала протекало в хронической форме, однако у большинства развитию ХГБН обычно предшествовал более или менее длительный период ЭГБН продолжительностью от 1 года до 15 лет. Общая продолжительность ХГБН к началу обследования варьировала в пределах от 12 до 26 лет. У 91,2% обследованных (156 чел.) обращала внимание очевидная сезонность в течении ХГБН - отмечалось ухудшение состояния в осенне-зимний период и относительное его улучшение летом. Таблица 1 ^
|
1 2
Ваша оценка этого документа будет первой.
Ваша оценка:
Похожие:
База данных защищена авторским правом ©MedZnate 2000-2016
allo, dekanat, ansya, kenam
обратиться к администрации | правообладателям | пользователям
allo, dekanat, ansya, kenam
обратиться к администрации | правообладателям | пользователям