Хроническая ишемия мозга и окислительный стресс. Клинико-патогенетические и прогностические аспекты 14. 00. 13 нервные болезни
|
|
Скачать 0.63 Mb.
|
|
На правах рукописи СОЛОВЬЕВА ЭЛЛА ЮРЬЕВНА Хроническая ишемия мозга и окислительный стресс. Клинико-патогенетические и прогностические аспекты 14.00.13 – нервные болезни Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук Москва - 2009 Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Российский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» Научный консультант: доктор медицинских наук, профессор ФЕДИН Анатолий Иванович Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор АВАКЯН Гагик Норайрович доктор медицинских наук, профессор КОТОВ Сергей Викторович доктор медицинских наук, профессор ШМЫРЕВ Владимир Иванович Ведущее учреждение: Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования Московский государственный медико-стоматологический университет им. Н.А. Семашко Защита состоится «___» ________ 2009 г. на заседании Диссертационного совета Д.208.072.01 при Российском государственном медицинском университете по адресу: 117997, Москва, ул. Островитянова, д.1, тел. 434-84-64. С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке университета. Автореферат разослан «___»__________ 2009 г. Ученый секретарь Диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор П.Х.ДЖАНАШИЯ ^ Актуальность проблемы. Многообразие заболеваний и патологических процессов, способных привести к инсульту, способствовало формированию стратегии, в основе которой лежат представления о выделении изменяемых факторах риска заболевания (артериальная гипертония, заболевания сердца, сахарный диабет, гиперхолестеринемия и др.), которые можно компенсировать в рамках превентивного лечения. Однако основу современной превентивной ангионеврологии составляют не только изучение вероятных механизмов возможного инсульта и своевременная коррекция выявленных патологических процессов, но также специальные прогностические исследования, в которых, для определения вероятности развития заболевания, исследуются репрезентативные (гемодинамические, клинико-лабораторные) синдромы, имеющие очевидное прогностическое значение, надежную статистическую связь с сосудистым событием, отвечающие снижением абсолютного и относительного риска на лечебное воздействие [Гусев Е.И., Скворцова В.И., 2001; Суслина З.А., 2004; Федин А.И., 2004]. Наряду с клиническими проявлениями заболевания в диагностических концепциях все большую роль стали играть признаки, выявляемые тонкими и чувствительными методами исследования. В течение последних лет рядом авторов была выдвинута концепция о существенной патогенетической роли окислительного стресса (ОС) в повреждении клеток мозга, обусловленных его ишемией [Биленко М.В.,1982; Дюмаев К.М,1995; Болдырев А.А., 2001]. Одновременно с увеличением концентрации субстратов перекисного окисления липидов (ПОЛ), в зоне ишемии нарастает интенсивность генерации активных форм кислорода (АФК), накапливаются прооксиданты – стимуляторы свободно-радикальных процессов (СРП). Эти условия сочетаются со снижением активности антиоксидантных (АО) ферментов и нарушением функции физиологической защиты клеток мозга. С современных позиций, инсульт может быть охарактеризован как клинический синдром, развившийся в ходе прогрессирующего сосудистого процесса и являющийся исходом различных по характеру патологических состояний системы кровообращения. При этом активация СРП наблюдается не только при остром ишемическом повреждении мозга и реперфузии, когда этот процесс развивается лавинообразно, но также у больных с хронической ишемией мозга [Федин А.И., Румянцева С.А.,2001; Котов С.В.,2003]. Состояние про/антиоксидантной системы в процессе старения является одним из патогенетических факторов, определяющих вероятность развития различных патологических состояний, которые обусловлены снижением мозгового кровотока и, соответственно, возникновением гипоксии тканей, приводящей к развитию ОС [Parker L.,1992]. В связи с этим актуальность разработки методов диагностики ОС для клинической неврологии очевидна. С целью оптимизации профилактических мероприятий, направленных на предупреждение инсульта и развитие сосудистой деменции, необходим поиск дополнительных индикаторов тяжести течения хронической ишемии мозга (ХИМ), стратификация больных с высоким риском неблагоприятного течения и прогрессирования этого процесса, определение критериев незавершенности острого инсульта, параметров клинического прогноза, показаний к назначению лечения и контроль его эффективности. Целью настоящей работы явилась разработка прогностических критериев течения хронической ишемии головного мозга для оптимизации ее медикаментозной терапии на основании изучения клинико-биохимических и морфологических корреляций при развитии окислительного стресса. ^
^ Впервые разработан способ оценки тяжести течения заболевания и определения показаний для антиоксидантной терапии у больных ХИМ (патент РК №2357253 зарегистрирован в Государственном реестре изобретений РК 27.05.2009г.). Впервые проведен анализ диагностических возможностей использования новых тестов по определению продуктов окисления белков для оценки интенсивности СРП у больных ХИМ. Впервые выявлена взаимосвязь интегрального показателя резистентности плазмы к окислению с клиническими проявлениями ишемии мозга. Установлены прямые корреляции окислительного стресса, маркеров воспаления, повреждения мозговой ткани, эндотелиальной дисфункции, дислипидемии, гипергомоцистеинемии в развитии и прогрессировании ХИМ. Определена прогностическая значимость интегрального показателя резистентности плазмы к окислению для дифференцированного подхода к оценке тяжести течения, прогнозу и лечению ХИМ. Впервые посредством многофакторных методов статистического анализа осуществлено математическое моделирование риска развития неблагоприятного варианта течения ХИМ. ^ Разработаны и внедрены в клиническую практику репрезентативные клинико-биохимические критерии для доклинической диагностики состояний, ответственных за неблагоприятный вариант течения ХИМ и риск развития инсульта. В ходе исследования разработан интегральный показатель резистентности плазмы к окислению, который может быть использован для дифференцированного подхода к оценке тяжести течения, прогнозу и лечению ХИМ. Обоснована необходимость скрининга параметров оксидативного статуса как предиктора клинической дестабилизации состояния у больных ХИМ. На основании методов многофакторного анализа разработана математическая модель для прогнозирования неблагоприятного варианта течения ХИМ, которая может быть применена в амбулаторной и стационарной клинической практике. Предложен комплекс клинико-инструментально-лабораторных приемов, позволяющих улучшить диагностику начальных форм ХИМ и своевременно использовать рациональную лечебную тактику, направленную на снижение скорости прогрессирования ХИМ и предупреждение ишемического инсульта. ^
^ Разработанные в ходе исследования клинико-лабораторно-инструментальные диагностические критерии прогрессирования хронической ишемии, математическая модель для прогнозирования неблагоприятного варианта течения заболевания были использованы в работе неврологических отделений ГКБ №15и ГКБ № 55 г. Москвы, ЦКБ Российской академии наук. Это позволило выделить среди пациентов группы с высоким риском неблагоприятного развития заболевания, а также скорректировать лечебные программы больных с ХИМ, сократить сроки их выздоровления, улучшить качество жизни пациентов. Материалы диссертационной работы использованы в лекционных курсах и на практических занятиях кафедры неврологии ФУВ ГОУ ВПО РГМУ. ^ . Апробация диссертационной работы проведена на объединенной научно-практической конференции кафедры неврологии факультета усовершенствования врачей Российского государственного медицинского университета и неврологических отделений ГКБ №15 г. Москвы, ГКБ № 55 г. Москвы, ЦКБ РАН. Основные положения диссертации доложены и обсуждены на 4-ой национальной научно-практической конференции с международным участием «Активные формы кислорода, оксид азота, антиоксиданты и здоровье человека» (Смоленск, 2005), на научной сессии общего собрания северо-западного отделения РАМН «Атеросклероз: проблемы и решения» (Санкт-Петербург, 2006), на II Российском международном конгрессе «Цереброваскулярная патология и инсульт» (Санкт-Петербург, 2007), на городской научно-практической конференции Департамента здравоохранения г. Москвы «Рациональная фармакотерапия больных, перенесших инсульт» (Москва, 2008), на Московской областной научно-практической конференции «Свободно-радикальный процесс и антиоксидантная терапия при неврологических заболеваниях» (Москва, 2009), на симпозиуме «Рациональная фармакотерапия больных, перенесших инсульт» XVI национального конгресса «Человек и лекарство» (Москва, 2009), на научно-практической конференции «Актуальные вопросы нейроэндокринологии» (Ростов-на-Дону, 2009). По теме диссертации опубликовано 23 печатных работы. ^ Диссертация состоит из введения, четырех глав собственных наблюдений, заключения, выводов и практических рекомендаций. Текст изложен на 300 страницах машинописного текста, включает 61 таблицу и 54 рисунка. Библиографический указатель содержит 464 наименования, включая 183 отечественных и 281 зарубежный источник. ^ В исследование были включены 360 больных ХИМ, проходивших лечение в неврологических отделениях ГКБ № 55 г. Москвы, ГКБ № 15 г. Москвы. Согласно общепринятым критериям (Максудов Г.А. 1964, Лунев Д.К. и др., 1976; Шмидт Е.В. 1985) у всех больных были диагностированы различные стадии ХИМ, включая в III стадию лиц, имевших в анамнезе ОНМК (табл.1). В исследование не включались больные с давностью ОНМК менее 12 месяцев. Контрольную группу составили 28 человек сопоставимого возраста без признаков сосудистого поражения головного мозга. Основными сосудистыми заболеваниями, обусловившими развитие расстройств у больных ХИМ (табл.2) были: артериальная гипертония (АГ), атеросклероз (АС); АС в сочетании с артериальной гипертонией (АС/АГ); АГ с нарушением сердечного ритма (НСР). ^
При анализе анамнестических данных выявлена значительная частота ассоциированных состояний, свидетельствующих о системном поражении сердечнососудистой системы у обследуемого контингента больных. Анализ частоты сопутствующих заболеваний у больных ХИМ представлен на рис.1. ^
Отягощенную по ЦВЗ наследственность отмечали 170 (47,2%) больных. Курением злоупотребляли 115(31,9%), алкоголем – 41 (11,4%) человек. Индекс массы тела (ИМТ) более 25 кг/м² выявлен у 266 (73,9%) пациентов. 320 (88,9%) больных ХИМ из числа обследованных имели более 3-х факторов риска.  ^ 180 больных, включенных в исследование в период с 2004 по 2009 гг., которые наблюдались в течение 12 месяцев с момента первичного осмотра, были разбиты на группы (табл.3) в зависимости от характера течения заболевания, который определялся быстротой формирования выраженного клинического дефекта: – стабильный ("благоприятный") вариант – неблагоприятный вариант: без острых эпизодов дисгемии (прогредиентный) и с острыми эпизодами дисгемии (интермиттирующий).  За 12-тимесячный период наблюдения 180 пациентов умерли вследствие инфаркта мозга 19 больных, 74 пациента повторно госпитализированы в связи с прогрессированием признаков ХИМ в виде повторных эпизодов дисциркуляции мозгового кровообращения, нарастания неврологической симптоматики (по адаптированной неврологической шкале >15%, по шкале MMSE >20%), у 15 пациентов – развилось ОНМК (у 1 – по геморрагическому, у 14 – по ишемическому типу).^
^ Исследование неврологического статуса с оценкой общемозговых, астеноневротических, двигательных, вестибуло-мозжечковых, экстрапирамидных, чувствительных и псевдобульбарных расстройств проводилась по адаптированной количественной неврологической шкале (НШ) А.И.Федина со стандартизированными критериями оценки выраженности каждого симптома. Нейропсихологическое исследование включало: исследование зрительной, ассоциативной, кратковременной, оперативной памяти, исследование внимания и сенсомотрных реакций, тестирование по шкалам MMSE (Краткое Исследование Психического Состояния), FAB (Батарея лобной дисфункции), теста рисования часов (ТРЧ). МР-томография выполнялась на низкопольном МР-томографе «Образ» 0,15 Тл (Россия) с использованием головной катушки. Ультразвуковая допплерография церебральных экстракракраниальных (УЗДГ) и транскраниальных артерий (ТКДГ) проводилась на волновом ультразвуковом многоканальном дебитметре "Квантоскоп" (США). Биомикроскопию с фоторегистрацией микрососудов конъюнктивы осуществляли с помощью фотощелевой лампы фирмы "Карл Цейс Йена" (Германия). Лабораторные методы включали: исследование липидного спектра, маркеров окислительного стресса (первичных и вторичных продуктов ПОЛ, продуктов окисления белков, маркеров окислительного повреждения белков, уровень проокидантной активности ксантиноксидазы); исследование антиоксидантной системы (Сu/ZnSOD, антиокислительная общая активность, содержание SH-групп в плазме, связывающая способность и окислительная устойчивость альбумина, витамин Е); определение содержания проатерогенных (гомоцистеин) и провоспалительных факторов (цитокинов IL-1, TNF-α, IL-6, IL-8); определение фактора апоптоза (sFas-лиганд) и маркера повреждения мозговой ткани (нейронспецифическая енолаза); определение маркеров эндотелиальной дисфункции (ICAM, E-селектина); изучение системы гемостаза (фактор Виллебранда, фибриноген, АЧТВ, ПТВ,ТВ, РФМК, АТ III). ^ Особенности клинико-морфологических проявлений ХИМ в разных стадиях Симптоматологическая шкала, представленная в табл.3., отражает общую клиническую характеристику каждой группы больных. Полученные результаты свидетельствует, что при нарастающей хронической недостаточности кровообращения в головном мозге возникают прогрессирующие органические и психоэмоциональные нарушения, а также выраженные нарушения когнитивных функций (табл.4). Оценка состояния морфологических изменений головного мозга у 106 больных ХИМ методом МРТ (табл.5) выявила в зависимости от стадии заболевания нарастание визуально-качественных изменений вещества головного мозга в виде очагово-атрофических нарушений, а также отклонения количественных показателей, определяющих изменения в ликворопроводящей системе (табл.5). ^
^
Визуально-качественные изменения, как правило, двусторонние, отмечались лишь во II и III стадиях ХИМ в виде единичных и множественных кист от 2,0 до 10,0 мм с диффузным понижением сигнала в Т1- ВИ и повышением в Т2 - ВИ режиме. Основу изменений в группе больных с III стадией составили перивентрикулярные усиления МР-сигнала в режиме Т2-ВИ по типу лейкоареоза и в области семиовальных центров. У 8 из 27 больных II стадией ХИМ и у 32 из 44 больных с III стадией выявлены очаговые изменения в веществе головного мозга в виде лакунарных инфарктов. Оценка состояния ликворопроводящей системы выявила наибольшие изменения величины индекса боковых желудочков (iБЖ) и ширины III желудочка в зависимости от стадии ХИМ. ^
Примечание: * - достоверность различий (р) < 0,05 между 1 и 2 стадиями. |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Ваша оценка этого документа будет первой.
Ваша оценка:
Похожие:
База данных защищена авторским правом ©MedZnate 2000-2016
allo, dekanat, ansya, kenam
обратиться к администрации | правообладателям | пользователям
allo, dekanat, ansya, kenam
обратиться к администрации | правообладателям | пользователям