Моделирование и алгоритмизация острых повторных нарушений мозгового кровообращения
|
|
Скачать 319.31 Kb.
|
|
На правах рукописи ЗОЛОТАРЕВ Олег Владимирович Моделирование и алгоритмизация острых повторных нарушений мозгового кровообращения Специальность: 05.13.01 – Системный анализ, управление и обработка информации (медицинские науки) Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Воронеж – 2009 Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Воронежская государственная медицинская академия им. Н.Н. Бурденко Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».
Защита состоится «27» февраля 2009 г. в 1000 часов на заседании диссертационного совета Д 208.009.03 ГОУ ВПО «Воронежская государственная медицинская академия им. Н.Н. Бурденко Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» по адресу: 394000, г. Воронеж, ул. Студенческая, 10. С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО «Воронежская государственная медицинская академия им. Н.Н. Бурденко Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» (394000, г. Воронеж, ул. Студенческая, 10). Автореферат разослан « ___ » января 2009 г. Учёный секретарь диссертационного совета Бурлачук В.Т. ^ Актуальность темы. Цереброваскулярная патология на сегодняшний день является одной из наиболее значимых медико-социальных проблем во всем мире. Особое значение придается острым формам нарушениям мозгового кровообращения – инсультам. Так, по данным зарубежной статистики, заболеваемость инсультом составляет 2900 случаев на 1 млн. населения в год, в нашей стране эти цифры еще более значительны. При этом смертность от инсультов в развитых странах занимает третье место, составляя от 0,5‰ до 1,0‰, а в России - 1,75‰ [Е.И. Гусев, В.И. Скворцова, Л.В. Стаховская, 2003]. Немалый вклад в эту печальную статистику вносят повторные инсульты, определяя до 40% случаев заболеваемости и 60,5% летальности острых нарушений мозгового кровообращения. По данным Регистра Национальной Ассоциации по Борьбе с инсультом, за 2001 год заболеваемость первичными инсультами преобладала над повторными в соотношении 3:1 и составила, соответственно, 2,13 и 0,68 на 1000 населения. Увеличение общей смертности от инсультов по сравнению с 1990 годом на 44% так же во многом обусловлена повторными нарушениями мозгового кровообращения, 70% из которых развиваются после ишемического и 30-42% после геморрагического инсульта [В.И. Скворцова, 2002]. Значимость проблемы инсульта не ограничивается высокой заболеваемостью и смертностью. Во всех странах инсульт – лидирующая причина первичной инвалидизации: более половины пациентов, перенесших мозговую катастрофу, нуждаются в той или иной степени ухода за собой [А.Б. Гехт, 2002, Е.И. Гусев, Скворцова 2003, 2005]. Экономические потери за счет расходов на лечение, медицинскую реабилитацию, снижения трудового потенциала родственников пациента, вынужденных ухаживать за больным, составляют миллионы долларов в год. Борьба с этим недугом осуществляется по двум основным направлениям: разработка новых эффективных методов лечения и совершенствование профилактики. Экономически наиболее выгодным считается второй путь. Предотвращение инсультов как первых, так и повторных снижает показатели заболеваемости, тем самым напрямую позволяет снизить показатели смертности и инвалидизации пациентов. Вторичная профилактика – гораздо более специализированная область лечения инсультов. Многочисленные клинические испытания подтвердили эффективность мероприятий стратегии высокого риска в профилактике повторных инсультов. Основная направленность современных исследований - разработка индивидуализированной вторичной профилактики, обеспечивающей коррекцию факторов риска развития инсультов и увеличение продолжительности и качества жизни пациента. На сегодняшний день определены следующие подходы к вторичной профилактике:
Доказано, что адекватная вторичная профилактика снижает риск повторного нарушения мозгового кровообращения на 28-30% [З.А. Суслина, Ю.Я. Варакин, Н.В. Верещагин, 2006]. Для эффективного использования методов и способов вторичной профилактики необходимо наиболее полно и достоверно предвидеть течение и возможный исход заболевания, что позволяет взвесить потенциальный риск и преимущества методов лечения, принять рациональное решение, когда финансовые возможности пациента ограничены. Поэтому в основе индивидуальной вторичной профилактики должно лежать, в первую очередь, прогнозирование повторного инсульта с учетом вышеперечисленных подходов. Эффективным направлением решения данной проблемы является использование методов системного анализа, реализуемых с использованием компьютерных технологий, что определяет актуальность проводимого исследования. Работа выполнена в рамках научного направления программно-целевых исследований ГОУ ВПО «Воронежская государственная медицинская академия им. Н.Н. Бурденко» «Эпидемиология инсультов и рассеянного склероза в Воронежском регионе с учетом социально-экономических и геоэкологических факторов». Целью исследования являлась разработка моделей и алгоритмов прогнозирования вероятности и тяжести развития острых повторных нарушений мозгового кровообращения для проспективного наблюдения и эффективной вторичной профилактики. В соответствии с целью работы были определены следующие основные задачи:
Методы исследования. Для решения поставленных задач применялись клинические методы, методы математической статистики, математического и компьютерного моделирования. Научная новизна результатов исследования состоит в том, что:
Практическая значимость и реализация результатов работы Результаты проведенного исследования, выводы и рекомендации, представленные в диссертации, являются основой для оптимизации оказания врачебной помощи в условиях неврологических стационаров. Создание компьютерной программы расчета вероятности повторного ишемического инсульта на основе данных о подтипе, бассейне распространения и клинических особенностях первичного заболевания позволит индивидуально прогнозировать риск развития острых повторных нарушений мозгового кровообращения у мужчин и женщин в разные возрастные периоды, что обеспечит оптимизацию вторичной профилактики инсультов. Принципы поддержки принятия врачебных решений, реализованные в специализированной компьютерной программе, внедрены в практику работы неврологических отделений ГУЗ Воронежская областная клиническая больница №1, ГКБСМП №10, а также в учебный процесс кафедры неврологии ГОУ ВПО ВГМА им. Н.Н.Бурденко Росздрава. Апробация работы. Основные положения диссертационной работы докладывались и обсуждались на конгрессах, конференциях и семинарах: областной практической конференции неврологов «Проблемы восстановительной медицины. Актуальные вопросы неврологии» (Воронеж, 2006), IX Всероссийском съезде неврологов (Ярославль, 2006), XX межрегиональной научно-практической конференции «Актуальные вопросы неврологии» (Липецк, 2007), II Российском Международном конгрессе «Цереброваскулярная патология и инсульт» (Санкт-Петербург, 2007). Публикации. По материалам диссертации опубликовано 15 научных работ, в том числе 1 - в издании, рекомендованном ВАК РФ. В работах, опубликованных в соавторстве и приведенных в конце автореферата, личный вклад соискателя состоит в следующем: [2, 3, 5] исследована значимость характеристик пациентов в прогнозировании повторного инсульта; [4, 6, 7] проведен анализ эффективности современных методов лечения и мероприятий вторичной профилактики инсульта; [8, 9, 14] исследованы клинические особенности течения подтипов ишемических инсультов; [1] предложен алгоритм дифференцированного подхода ко вторичной профилактике инсульта. Структура и объем работы. Диссертация состоит из введения, четырех глав, заключения, списка литературы из 161 наименования. Основная часть работы изложена на 127 страницах, содержит 3 таблицы и 53 рисунка и приложения. ^ Во введении определена актуальность темы исследования, сформулированы цель и задачи, методы их решения, изложены научная новизна и практическая значимость работы, представлены сведения об апробации и внедрении результатов работы. ^ представлен обзор литературы по изучаемой проблеме. При анализе основное внимание уделено эпидемиологии сосудистых заболеваний, особенностям патогенеза и клинической картины, методам их прогнозирования и основанных на них вторичной профилактики. Отмеченный рост показателей заболеваемости, смертности и инвалидизации при повторных ишемических инсультах подчеркивает актуальность проблемы. Показана взаимосвязь между основными факторами риска и патогенезом различных подтипов инсультов, зависящей от них клинической картины. Выделены нейровизуализация (РКТ и МРТ) и ультразвуковые методы (УЗДГ, УЗИ сосудов), как наиболее информативные инструментальные методы исследований, используемые при диагностики подтипа ишемического инсульта. Определена и обоснована роль вторичной профилактики, как наиболее результативного и экономически выгодного метода борьбы с повторным инсультом, отмечена ее тесная взаимосвязь с подтипами инсультов. Указано на сложность подбора метода вторичной профилактики в связи с полиморфизмом факторов риска, патогенеза, клинической картины, необходимость использовать при этом определенного алгоритма прогнозирования повторных инсультов. Представлен обзор сведений о существующих алгоритмах, вклад в их формирование современных компьютерных технологий. В связи с этим определена актуальность использования математического моделирования на основании разработки специализированных компьютерных программ, которая обеспечит оптимизацию вторичной профилактики. Проведенный анализ литературных данных определил цель и задачи настоящего исследования. Во второй главе представлены принципы формирования и общая характеристика групп больных с ишемическими инсультами, основные методы общеклинического обследования, интегрированные шкальные оценки неврологического статуса, дополнительные методы исследования с использованием компьютерных систем. Проведено изучение клинической картины, данных дополнительных исследований у 191 пациента с ишемическими инсультами, проходивших стационарное лечении в ГУЗ «Воронежская областная клиническая больница №1» с 2000 по 2007 год. Критериями включения в группы были возраст старше 30 лет, острый период ишемического инсульта, критериями исключения – геморрагический инсульт или его неуточненный характер, наличие объективных данных или указаний в анамнезе на органическое поражение ЦНС не сосудистой природы, декомпенсация соматической патологии, интоксикации, травмы и оперативные вмешательства на момент развития инсульта. В результате проспективного 5-летнего наблюдения сформировалось основная группа пациентов, перенесших повторное нарушение мозгового кровообращения, – 91 человек и контрольная группа без повторных инсультов – 62 человека. Наблюдение осуществлялось как в поликлинических условиях или на дому, так и при госпитализации в стационар при повторном инсульте или при проведении очередного курса лечения. Параллельно отбирались пациенты, поступившие с диагнозом повторного ишемического инсульта с интервалом менее 5 лет (20 человек) – они также вошли в основную группу и с повторным эпизодом в период более 5 лет (18 человек) – контрольная группа. Конечной точкой наблюдения являлся повторный ишемический инсульт.  Рис.1. Распределение больных по возрасту Анализ возрастных особенностей пациентов (рис.1) показал, что наибольшее число больных в обеих группах было в возрасте от 43 до 54 лет, то есть в возрасте пика работоспособности. Доля больных в возрастном периоде с 55 до 72 лет снижается, но остается достаточно высокой. Контрольную группу составили 59 женщин и 21 мужчина, в составе основной группы пациентов было 66 женщин и 45 мужчин. Результаты анализа продолжительности периодов между первыми и повторными инсультами (рис.2) показывают, что максимальное число повторных нарушений мозгового кровообращения развивалось в течение первого года, затем постепенно снижалось, а после пяти лет оставалось на постоянно невысоком уровне, что соответствует литературным данным. С учетом этих данных в основную группу включены больные с повторным инсультом в течение первых пяти лет. По риску развития повторного инсульта она разбита на 3 подгруппы: 58 пациентов с повторным инсультом, развившимся в течение первого года, 30 пациентов – в течение последующих 2 – 3 лет и 13 пациентов, у которых повторный инсульт развился в интервале от 3 до 5 лет.  Рис. 2. Распределение продолжительности интервалов между первым и повторным инсультами В оценку неврологической картины входило определение по клинике, анамнезу и результатам дополнительных исследований бассейна и подтипа ишемического инсульта, выраженность его клинических симптомов оценивалась по шкалам. Выраженность неврологического дефицита на момент развития как первого, так и повторного инсульта оценивалась по унифицированной шкале Ренкина – Rankin scale (J. Rankin, 1957; D. Wade, 1992) клиника инсульта в один – два балла расценивалась как легко выраженная, умеренно выраженная – три балла, четыре - пять баллов – грубое нарушение жизнедеятельности. Оценка неврологического статуса развившегося инсульта проводилась в течение первых трех дней по шкале американского Национального института здоровья National Institutes of Health Stroke scale (J. Biller и соавторы, 1990; T. Brott и соавторы, 1989) – NIHSS. Общий балл характеризует состояние неврологического статуса у больного: до шести баллов – легко выраженные нарушения, от семи до четырнадцати баллов – умеренно выраженные нарушения, пятнадцать и выше – грубый неврологический дефицит. На десятый – пятнадцатый день, чаще при выписке, а в случае летального исхода ретроспективно за день до него, проводилась оценка активности повседневной жизни по индексу Бартела (F. Mahoney, D. Barthel, 1965; C. Granger и соавторы 1979; D. Wade, 1992) – Barthel ADL index. При общей сумме баллов 90 – 100 баллов пациент относился в группу с легкими нарушениями, при 60 – 90 баллах неврологические нарушения расценивались как умеренные, 20 – 60 баллов тяжелые и менее 20 баллов очень тяжелые нарушения жизнедеятельности. Дополняли блок оценки неврологических нарушений инструметальные методы: ультразвуковая и транскраниальная допплерография, нейровизуализационные методики РКТ и МРТ головного мозга. Для проведения ультразвуковых исследований сосудов у пациентов использовались слепой допплеровский комплекс «Мультигон-500М». Нейровизуализация патологического очага проводилась односрезовым спиральным компьютерным томографом SOMATOM EMOTION, фирмы Simens с ультраскоростной керамической однорядной детекторно-измерительной системой и высокопольным магнитно-резонансным томографом SIGNA 1,5 T EXCITE производства фирмы General Electric. Математический анализ полученной информации осуществлялось на всех этапах исследования с использованием статистического программного пакета STATISTICA 6.0 (StatSoft). Для всех количественных показателей в каждой из групп вычислялись средние значения (  ), степень разброса признаков в вариационном ряду оценивалась с помощью дисперсии (σ2) и среднего квадратического отклонения (σ). Для установления границ, в которых находится генеральная средняя, определяли предельную ошибку выборки (m) или доверительный интервал (=tm), рассчитываемый для 5% (0.05) уровня значимости.Для обнаружения различий между средними величинами исследуемых параметров в различных группах или в одной группе до и после лечения использовали t-критерий Стьюдента для малых выборок, при этом предположение о нормальности распределения в выборке проверялось с помощью критерия χ2 Пирсона. Полученное значение χ2 сравнивалось с критическим, взятым из таблицы. При превышении критической величины гипотеза о нормальном распределении случайной величины принималась. Проверку гипотезы о равенстве выборочных дисперсий проводили посредством расчета ^ 0 принимали при условии Fрасчетн.< Fкритич., где Fкритич.= 2,94 (при числе степеней свободы f1=f2=20; Р0=0,05). В случаях, если нормальное распределение признаков в группе отсутствовало, либо определялось достоверное различие дисперсий, использовался непараметрический критерий Вилкоксона. ^ состоит из пяти разделов, в которых представлены результаты анализа клинических особенностей течения повторных ишемических инсультов. Первый раздел главы посвящен оценке наиболее значимых факторов риска развития повторных ишемических инсультов, их бассейнов, патогенетических подтипов и обобщенных данных выраженности и тяжести клинических симптомов. Проведенный анализ показал, что наиболее значимыми факторами риска повторных инсультов являются в порядке возрастания гипертоническая болезнь, гиперхолестеринемия, сердечная недостаточность и мерцательная аритмия. При этом они формируют различные патогенетические механизмы, обусловливающие следующую частоту подтипов повторных ишемических инсультов. Наиболее часто встречается повторный атеротромботический инсульт - 41%, затем кардиоэмболический 23% и гемодинамический 21%, реже остальных - лакунарный 15%. Различна заинтересованность бассейнов при повторном инсульте. Чаще всего – в 66% поражается каротидный бассейн. Именно бассейн определяет степень выраженности неврологических расстройств, а значит, и тяжесть заболевания. Результаты шкальных оценок клинической картины повторных инсультов, относительно первого нарушения мозгового кровообращения представлены в табл. 1. Таблица 1 Тяжесть и выраженность симптомов при инсультах
При повторных инсультах по всем трем шкалам отмечается рост относительного числа показателей больных с более выраженными неврологическими нарушениями. Во втором разделе представлен анализ особенностей клинического течения повторных атеротромботических инсультов с учетом факторов риска, заинтересованности бассейна и выраженности клинической картины. Основными факторами риска развития данного подтипа можно считать: умеренную гиперхолестеринемию, гипертонию III ст., сахарный диабет и гипергликемию. Частота его развития выше у мужчин - 60%, чем у женщин - 47%. До 30% повторных атеротромботических инсультов развивается в течение 1 года, при этом локализация инфаркта более чем в 70% совпадает с первичным очагом, чаще в каротидном бассейне. Повторные атеротромботические инсульты одинаково тяжело протекают на протяжении всего 5-летнего срока с момента развития первого инфаркта мозга. Подробно данные представлены в табл. 2. Таблица 2 Тяжесть течения повторных атеротромботических инсультов
Оценка тяжести состояния с учетом заинтересованности бассейнов представлена в табл. 3. Таблица 3 Тяжесть течения повторных атеротромботических инсультов в разных бассейнах
Клиническая картина, определяющая исход и инвалидизацию пациента, наиболее выражена при заинтересованности обоих бассейнов, несколько меньше при поражении того же каротидного и при повторных инсультах в вертебробазилярном бассейне. Третий раздел по аналогичной схеме рассматривает особенности кардиоэмболического подтипа повторного инсульта. Для этого подтипа наиболее значимыми факторами риска можно считать мерцательную аритмию и сердечную недостаточность. Частота встречаемости повторного кардиоэмболического инсульта была одинакова у мужчин и женщин и составила 67%. Наибольшее их число - до 34,3% возникает в течение 1 года, при этом выраженность неврологических нарушений в этот период максимальна (табл. 4). Таблица 4 Тяжесть течения повторных кардиоэмболических инсультов
Поражение каротидного бассейна отмечается в 95% случаев, повторный эпизод развивается в 70% в контрлатеральном каротидном бассейне. Сравнение тяжести клинической картины и степени инвалидизации в зависимости от бассейна повторного инсульта представлены в табл. 5. Таблица 5 Тяжесть течения повторных кардиоэмболических инсультов в разных бассейнах
Получены данные, аналогичные таковым при повторных атеротромботических нарушениях мозгового кровообращения: тяжелее протекают повторные инсульты в контрлатеральном полушарии, далее следуют ипсилатеральные повторные инсульты в каротидном бассейне, а далее - с заинтересованностью каротидного и вертебробазилярного бассейна. В четвертом разделе произведена оценка особенностей повторных лакунарных инсультов. Наиболее значимым фактором риска их развития является гипертоническая болезнь. Частота их встречаемости у мужчин и женщин примерно одинакова: 60% и 64% соответственно. Как и при кардиоэмболическом инсульте их частота встречаемости выше в течение 1 года – у 34% пациентов. Каротидный бассейн, как и при атеротромботических и кардиоэмболических подтипах, поражается значительно чаще вертебробазилярного - до 81,3%. Тяжесть течения, а значит, и инвалидизация одинаково выражены при поражении. При оценке тех же показателей во временном аспекте отмечается утяжеление течения заболевания при повторных лакунарных инсультах, развившихся спустя год после первичного эпизода (табл. 6) Таблица 6 Тяжесть течения повторных лакунарных инсультов
В пятом разделе представлен анализ клинических особенностей повторных гемодинамических инсультов. Частота развития данного подтипа у мужчин 89%, в 2 раза выше, чем у женщин - 44%. Основной фактор, приводящий к повторным инсультам данного подтипа - аномалии церебральных сосудов. При этом чаще страдают сосуды вертебробазилярного бассейна, что обусловливает развитие первичных и до 70% повторных (бассейн, как правило, не меняется) инфарктов этой локализации. Наибольший риск возникновения повторного гемодинамического инсульта приходится на первые три года 43%. Оценка тяжести повторных гемодинамических инсультов в разные периоды представлена в табл. 7 Таблица 7 Тяжесть течения повторных гемодинамических инсультов
Выраженность клинических симптомов не высокая, однако она несколько выше при повторном инсульте, произошедшем в течение 1 года. ^ состоит из трех разделов, в которых представлены этапы и результаты разработки алгоритмического подхода к прогнозированию повторных ишемических инсультов. Первый раздел посвящен формированию словаря информативных признаков с расчетом диагностических коэффициентов. Методика расчета информативности признаков по Кульбаку базируется на расчете диагностических коэффициентов. Диагностический коэффициент представляется в виде логарифма отношения вероятностей проявления данного признака в основной и контрольной группах (p(Хij|A1) и p(Хij|A2) соответственно) и умноженный на 100.  .После расчета диагностического коэффициента определяют сумму информации, которую дает значение признаков (  ). Для этого диагностический коэффициент умножается на разность вероятностей этого признака при принадлежности к основной группе и к контрольной группе:ДК( )[p(Хij|A1) - p(Хij|A2)].Затем рассчитываются все остальные значения этого же признака  . Информативность признака в целом I(xi) будет равна их сумме:I(xi) =  ДК()[ p(Хij|A1) - p(Хi j|A2)].Если представить величину ДК в развернутом виде, то эта формула примет вид, идентичный формуле информационного критерия Кульбака: ^ I(xi) =  [ p(Хij|A1) - p(Хij|A2)].Пользуясь данной методикой, в результате анализа информативности признаков было сформировано пространство признаков   , позволяющее полностью идентифицировать состояние объекта моделирования.В качестве диагностически значимых признаков были отобраны: парез в руке, парез в ноге, афазия, нарушение ритма сердца, глюкоза крови на момент инсульта, данные УЗДГ, возраст, пол, АД, холестерин, ИБС, локализация очага по бассейнам, подтип инсульта. Построенный таким образом словарь признаков является информативной базой для расчета вероятности повторного инсульта. Во втором разделе освещена методика и алгоритм расчета вероятностной оценки рецидива инсульта, для его формирования использовалась формула Байеса, в упрощенном состоянии имеющая следующий вид:  ,где P(Ak) - априорная вероятность каждой болезни в группе; P(xilAk) - условная вероятность (частость) всех симптомов при каждой из болезней Ak. В дальнейшем априорная вероятность заменяется на формулу полной вероятности симптома:  ,после чего формула Байеса примет следующий вид:  .При наличии совокупности признаков  в основной и контрольной группах А1 и А2 расчет вероятностей повторного инсульта осуществляется по модифицированной формуле Байеса. ,по которой собственно и осуществляется прогнозирование возникновения повторного ишемического инсульта. Третий раздел посвящен программному обеспечению расчета вероятностной оценки рецидива инсульта. Программа предназначена для создания и ведения базы данных пациентов и анализа вероятностей повторного инсульта как за определенный временной интервал (5 лет), так и в отдельности по годам (1-й год, 2-й год ...). В основу программы положен рассмотренный выше метод, основанный на вычислении вероятности рецидива инсульта по комплексу независимых симптомов на основании байесовской формулы. Входными данными для программы являются данные информативной базы для расчета вероятности повторного инсульта, полученные при формировании словаря информативных признаков с расчетом диагностических коэффициентов по Кульбаку. Выходными данными являются значения вероятностных оценок рецидива инсульта за 5 лет и в каждый год (от одного до пяти лет) (рис. 3).  Рис. 3. Алгоритм функционирования программы расчета вероятностной оценки рецидива инсульта Разработка программы осуществлялась с использованием современных методов и эффективных инструментальных средств, соответственно стандартам, обеспечивающим высокое качество разработки, производительность программирования, а также надежность дальнейшего развития и сопровождения. Программные модули написаны на языке Delphi с помощью инструментального средства быстрой разработки корпоративных информационных систем Borland Delphi 6.0. Эта программа сочетает в себе удобства визуальной среды разработки, объектно-ориентированный подход, разнообразные возможности повторного использования кода, открытую архитектуру и высокопроизводительный компилятор языка Pascal, являющийся на сегодняшний день одним из самых распространенных языков программирования. Особенностями программы являются специальные проверки, которые не позволяют вводить некорректные данные и создание архива записей о пациентах для проведения статистических или иных исследований. Интуитивно доступный интерфейс программы обеспечивает удобный и оперативный ввод данных о пациенте (рис.4).  Рис.4. Окно заполнения данных о пациенте Вывод результатов расчета вероятностей развития повторного инсульта по годам может быть получен как на экране монитора, так и в виде распечатки (рис. 5).  Рис. 5. Окно просмотра полученных результатов Разработанная программа может использоваться для интеллектуальной поддержки работы врача-невролога, для формирования индивидуализированных мероприятий по профилактике повторных инсультов у пациентов, а также при планировании других видов лечебно-профилактической работы с пациентами. ^ приводятся основные результаты диссертационного исследования. Основные результаты работы
Основные результаты диссертации опубликованы в следующих работах: Публикации в изданиях, рекомендованных ВАК РФ
Статьи и материалы конференций
Подписано в печать 18.01.2009. Формат 60х84х16. Бумага для множительных аппаратов. Усл. печ. л. 1,0. Тираж 100 экз. Заказ № ГОУВПО “Воронежский государственный технический университет” 394026 Воронеж, Московский просп., 14 |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Ваша оценка этого документа будет первой.
Ваша оценка:
Похожие:
База данных защищена авторским правом ©MedZnate 2000-2016
allo, dekanat, ansya, kenam
обратиться к администрации | правообладателям | пользователям
allo, dekanat, ansya, kenam
обратиться к администрации | правообладателям | пользователям