И надлежащая практика лабораторных исследований
|
|
Скачать 462.75 Kb.
|
 Клиническая монография №: СМ001/V1
Для интерферона бета-1а компании «CinnaGen» («СиннаГен») был проведен полный комплекс обычных испытаний на токсичность, придерживаясь руководств ICH-S6, Дополнение Y, CDER (Центр оценки и исследований биопрепаратов), а также правил ОЭСР (Организация экономического сотрудничества и развития) (повторные испытания на токсичность дозы). Данные исследования проводились в Прикладном фармацевтическом научно-исследовательском центре, фармацевтической школе, Университете медицинских наук в Тегеране, Тегеран, ИРАН и «CinnaGen Biopharma» («СиннаГен Биофарма»). Сертификаты о надлежащей лабораторной практике лаборатории Прикладного фармацевтического научно-исследовательского центра, Тегеран, ИРАН предоставляются в качестве приложений к данному модулю.
Для проведения неклинического сравнения фармакодинамическая активность интерферона бета-1а компании «CinnaGen» и Зарегистрированного медицинского препарата (ЗМП) АВОНЕКС®, произведенный компанией «Biogen Idec Inc.» («Биоген Идек Инк.»), США, была оценена с помощью проведения следующих испытаний в лабораторных и естественных условиях:
а) анализом поверхностного плазмонного резонанса (ППР) б) в А-549 (линия раковых клеток в человеческом легком), которая выражает регулятор вырабатывания ИФН
Как выяснилось, интерфероны имеют идентичные механизмы действия, защищая клетки от вирусов в течение 24 часов после введения. Индикацией интерферона бета-1а является уменьшение рецидива у пациентов с рассеянным склерозом. Интерферон бета-1а связывается с рецептором интерферона (регулятор вырабатывания ИФН), который вызывает активацию нижележащих внутриклеточных сигнальных молекул. Сигнальный каскад приводит к фосфорилированию STAT3, в результате чего происходит пролиферация клеток. Неоптерин и Бета2-МГ представляют собой продукты, вызванной интерфероном циклогидролазы ГДФ; оценка сывороточной концентрации данных препаратов после повторного введения отображает нижележащую биологическую реакцию на активацию рецептора интерфероном бета. ^ Способность интерферона бета-1а производства компании «CinnaGen» стимулировать функцию противовирусной активности сравнивалась с препаратом АВОНЕКС®. Кроме того, было установлено, что выведение обоих препаратов осуществляется с помощью подобных опосредуемых рецептором и неспецифических механизмов. ^ Фармакодинамическое воздействие интерферона бета-1а производства компании «CinnaGen» и ЗМП исследовалось на одноразовой дозе 1000 мкг/кг массы тела мышей (швейцарский альбинос). Во время исследования I здоровые самцы швейцарских мышей-альбиносов были произвольно разделены на 4 группы, каждая группа состоит из 6 мышей, а именно на группу нормального контроля, группа контроля колониестимулирующей активности (КСА) и две лечебные группы (КСА+PGASOI09 и КСА+ЗМП). Во время исследования II здоровые самцы швейцарских мышей-альбиносов были произвольно разделены на 5 групп, каждая группа состоит из 6 мышей, а именно на группу нормального контроля и три лечебных группы (FCB-0301/FCB-0401 и ЗМП-040084). Фармакодинамическое воздействие было определено оценкой неоптерина сыворотки и Бета 2-микроглобулина. Была измерена сывороточная концентрация неоптерина и Б2-МГ. Кровь для определения неоптерина сыворотки и концентрации Бета2-МГ была взята непосредственно перед введением, а также в 6, 12, 24, 30, 36, 48, 72, 96 и 144 часа после введения. Группа, пациенты которой принимали интерферон бета-1а компании «CinnaGen» и ЗМП, показала подобный (p<0,05) уровень увеличения концентрации неоптерина и Б2-МГ.
Для оценки концентрации интерферона бета-1а в плазме, интерферон бета-1а производства «CinnaGen» и ЗМП были введены внутримышечно самцам крыс Уистара одноразово дозой 1 ММЕ/кг. Пробы крови были взяты с ретро-орбитального синуса животных и далее были использованы для определения концентрации интерферона бета-1а в плазме. Утвержденный метод анализа цитопатического эффекта (ЦПЭ) использовался для анализа концентрации интерферона бета-1а. Анализ выявил способность интерферона бета защищать раковые клетки в человеческом легком (А549, #CCL-185, ATCC, Rockville, MD) от цитотоксичности в связи с инфицированием вирусом энцефаломиокардита (ЭМК). Вариация для серии анализов была определена расчетом доверительного интервала в 95% выше средней внутренней стандартной концентрации интерферона бета для 323 аналитических планшетов. Анализ, используемый для определения концентрации интерферона бета-1а в плазме, представляет собой чувствительный метод с низким пределом количественного определения 10 Е/мл. Как определено, вариация была меньше 10% среднего значения. Фармакокинетические параметры были рассчитаны с помощью анализа без учета компартментов. Используя кривую время/изменение концентрации до последней измеримой точки времени, AUC(0-t) было получено прямо пропорциональным трапецоидальным сложением. Kel является выраженным конечным коэффициентом кинетики, который был рассчитан линейной регрессией измененных концентраций препарата на конечном этапе. Время полужизни t1/2 конечного этапа выведения было получено при использовании взаимосвязи t1/2 = 0,693/Kel. Коэффициент очищения был получен при использовании взаимосвязи CL= доза/AUC(0-∞). После одноразового внутримышечного введения интерферона бета-1а крысам Уистара было установлено, что и интерферон бета-1а и ЗМП имеют схожую полужизнь, системное воздействие и коэффициент очищения.
Для определения вида, способа применения и зависимого различия дозы в профиле токсичности интерферона бета-1а «CinnaGen» были проведены различные исследования с соблюдением директив ICH 1997 г. (Международная конференция по гармонизации), S6 – Доклиническая оценка безопасности лекарственных препаратов, произведенных благодаря биотехнологиям. Таблица 1.5-1 Выводы токсикологических исследований
^ Исследование токсичности одноразовой дозы на швейцарских мышах-альбиносах при внутримышечном введении: Для определения токсичности одноразовой дозы интерферона бета-1а 5 мышам/пол/группа была введена внутримышечно одноразовая доза буферной смеси лекарственного препарата или интерферона бета-1а в размере 30, 60 и 120 мкг/кг массы тела. В течение периода проведения исследования 14 дней за животными вели наблюдение на предмет клинических признаков токсичности, болезненности, смертности, потери массы тела, гематобиохимических и общих патологических изменений. Введение интерферона бета-1а не вызвало смертельных случаев при введении до 120 мкг/кг массы тела. Лечение не оказало воздействия на массу тела, потребление пищи и гематобиохимические параметры. Следовательно, дозы 30, 60 и 120 мкг/кг массы тела считаются не токсичными для швейцарских мышей-альбиносов при внутримышечном введении. ^ Для определения токсичности одноразовой дозы интерферона бета-1а 5 крысам/пол/группа была введена внутримышечно одноразовая доза буферной смеси лекарственного препарата или интерферона бета-1а в размере 10, 20 и 30 мкг/кг массы тела. В течение периода проведения исследования (14 дней) за животными вели наблюдение на предмет клинических признаков токсичности, болезненности, смертности, потери массы тела, гематобиохимических и общих патологических изменений. Введение интерферона бета-1а не вызвало смертельных случаев при введении до 30 мкг/кг массы тела. Лечение интерфероном бета-1а вызвало развитие раздражительности при введении 30 мкг/кг массы тела. Лечение не оказало воздействия на массу тела, потребление пищи и гематобиохимические параметры. Следовательно, дозы 10, 20 и 30 мкг/кг массы тела считаются не токсичными для крыс Уистара при внутримышечном введении. ^ Для определения токсичности одноразовой дозы интерферона бета-1а 5 крысам/пол/группа была введена подкожно одноразовая доза буферной смеси лекарственного препарата или интерферона бета-1а в размере 10, 20 и 30 мкг/кг массы тела. В течение периода проведения исследования 14 дней за животными вели наблюдение на предмет клинических признаков токсичности, болезненности, смертности, потери массы тела, гематобиохимических и общих патологических изменений. Введение интерферона бета-1а не вызвало смертельных случаев при введении до 30 мкг/кг массы тела. Лечение интерфероном бета-1а вызвало развитие раздражительности при введении указанных доз. Лечение не оказало воздействия на массы тела, потребление пищи и гематобиохимические параметры. Следовательно, дозы 10, 20 и 30 мкг/кг массы тела считаются не токсичными для крыс Уистара при внутримышечном введении. ^ Исследование токсичность повторной дозы в течение 45 дней (еженедельная дозировка) на крысах Уистара при внутримышечном введении: Для определения токсичности повторной дозы интерферона бета-1а 8 крысам/пол/группа вводилась внутримышечно (один раз в неделю) буферная смесь лекарственного препарата или интерферона бета-1а в размере 10, 20 и 30 мкг/кг массы тела в течение 45 дней. В течение 23 дней за контрольными и лечебными группами вели наблюдение. В течение периода проведения исследования были проведены наблюдения и измерения на предмет смертности/болезненности, клинических признаков токсичности, массы тела, приема пищи, гематологии, клинической биохимии и патологии. Введение интерферона бета-1а не вызвало смертельных случаев и появление клинических признаков при введении до 30 мкг/кг. Лечение интерфероном бета-1а не вызвало воздействия на массу тела и потребление пищи. В группах, где вводился интерферон бета-1а, было установлено увеличение показателей общего числа эритроцитов у самцов и общего числа лейкоцитов вместе с нейтрофилами и лимфоцитами у обоих полов. Наблюдаемые изменения в гематологии оказались обратными после прекращения лечения. Биохимические изменения, связанные с интерфероном бета-1а, не были установлены ни в одной из групп, в которых проводилось лечение. Было установлено увеличение среднего отношения G:E у животных, которым вводили интерферон бета-1а в объеме 30 мкг/кг. Увеличенный вес селезенки был установлен во всех группах самцов, которым вводили интерферон бета-1а. Незначительная гипертрофия селезенки была установлена во всех группах животных, которым вводили интерферон бета-1а. Зависящее от дозы среднее систематическое влияние интерферона бета-1а было установлено без какого-либо полового воздействия. Связывающие антитела к интерферону бета-1а были обнаружены у животных с наименьшим уровнем заболеваемости. Следовательно, повторное лечение интерфероном бета-1а дозой до 30 мкг/кг массы тела (еженедельно) хорошо переносится без явного отрицательного воздействия на крыс Уистара при внутримышечном введении. ^ Для определения токсичности повторной дозы интерферона бета-1а 2 кроликам/пол/группа буферная смесь лекарственного препарата или интерферона бета-1а вводилась внутримышечно (один раз в неделю) в размере 10, 20 и 30 мкг/кг массы тела в течение 45 дней. В течение 23 дней за контрольной и лечебной группами вели наблюдение. В течение периода исследования были проведены наблюдения и измерения на предмет смертности/болезненности, клинических признаков токсичности, изменения массы тела, приема пищи, гематологии, клинической биохимии и патологии. Введение интерферона бета-1а не вызвало смертельных случаев и появление клинических признаков при введении до 30 мкг/кг. Лечение не вызвало воздействие на массу тела и потребление пищи. Во время лечения интерфероном бета-1а было установлено увеличение показателей общего числа лейкоцитов и нейтрофилов у самок со всех групп, получавших лечение. Было установлено незначительное увеличение отношения G:E костного мозга у обоих полов при введении 30 мкг/кг. Лечение интерфероном бета-1а не оказало воздействия на вес органов. Гипертрофия селезенки была обнаружена у животных, которым вводили 20 и 30 мкг/кг. Следовательно, повторное лечение интерфероном бета-1а дозой до 30 мкг/кг массы тела (еженедельно) систематически хорошо переносится без явного отрицательного действия на новозеландских белых кроликов при внутримышечном введении. ^ Для проведения данного исследования 16 животных разделили на 2 группы (Группа 1: лечебная группа: 5 самцов + 5 самок и Группа 2: контрольная группа: 3 самца + 3 самки). Сенсибилизация была обнаружена при внутрикожном введении полного адъюванта Фрейнда. Использовались три пары по 0,1 мл внутрикожного введения.
Введение 1, 2 и 3 были сделаны в выстриженную плечевую область животных лечебной группы в день 0. На 6 день фильтровальная бумага была пропитана интерфероном бета-1а «CinnaGen» и нанесена на выстриженную сторону. На 8 день окклюзионные повязки были сняты с каждого животного испытательной группы. Животные контрольной группы были исследованы таким же образом, только вместо интерферона бета-1а использовалась буферная смесь. Для местного применения на 20 день фильтровальная бумага была пропитана интерфероном бета-1а «CinnaGen» и нанесена на выстриженную область тела крыс. На 22 и 23 день был измерен уровень эритемы и эдемы. Исследование по поиску/подбору/определению диапазона доз было проведено с целью определения концентрации интерферона бета-1а, который должен быть введен животным. На основании результатов исследования максимальная концентрация 10% интерферона бета-1а (1:1 смесь полного адъюванта Фрейнда) была утверждена для внутрикожного введения, и 1 мг интерферона бета-1а был утвержден в качестве максимальной концентрацией для местного введения. Кожные реакции наблюдалась спустя 1–24 часа после снятия повязки на 8 день для исследования внутрикожного введения. Аналогичным образом на 22 день (48 часов) и 23 день (72 часа) был проведен осмотр кожи группы местного введения. Уровень эритемы и эдемы был определен в соответствии со шкалой классификации Магнуссона-Клигмана для определения реакции аппликационной кожной пробы. В данном исследовании не было установлено клинических признаков токсичности, изменения массы тела, кожных реакций и эритематозной реакции, как в лечебной, так и в контрольной группах. На основании вышеуказанных наблюдений и результатов можно прийти к выводу, что интерферон бета-1а не является сенсибилизирующим веществом.
Интерферон бета-1а «CinnaGen» является нетоксичным на основании проведенного исследования клеточных линий А-549 в лабораторных условиях и исследования на различных животных в естественных условиях.
Р.Факунага и др. (1990 г.), Журнал «The Journal of Biological Chemistry» 265: 14008-14015. Ссылки на методические рекомендации:
1.5 Доклиническая сводка 1.5.1 Введение Интерфероны представляют собой семью природных белков и гликопротеинов, которые создаются эукариотическими клетками под действием вирусной инфекции и других биологических возбудителей. Интерферон бета, один из членов данной семьи, создается различными видами клеток, включая фибробласты и макрофаги. Природный интерферон бета и интерферон бета-1а подвергнуты гликозилированию, каждый содержит единственную молекулу карбогидрата в форме N-связанного комплекса. Гликозилирование других белков известно воздействием на их стабильность, активность, соединение, биораспределение и время полужизни в крови. Однако воздействие гликозилирования интерферона бета на данные свойства не были определены в полной мере. ^ Интерфероны представляют собой цитокины, которые содействуют противовирусной, антипролиферативной и иммуномодулирующей активности под влиянием вирусной инфекции и других биологических возбудителей. Различают три основные интерфероны: альфа, бета и гамма. Интерфероны альфа и бета образуют тип I интерферонов, а интерферон гамма тип II. Данные интерфероны имеют суперпозиционную, но четко выраженную биологическую активность. Интерферон бета влияет на свой биологический эффект путем присоединения к специальным рецепторам на поверхности человеческих клеток. Данная связь стимулирует сложный каскад внутриклеточных событий, который приводит к проявлению многочисленных вызванных интерфероном ген продуктов и маркеров. Они включают в себя 2’, 5’-олигоаденилат синтетаза, (бета)2 микроглобулин и неоптерин. Данные продукты были исследованы в сыворотке и клеточных секциях крови, взятой у пациентов, которым давали АВОНЕКС® и Синновекс™. Специальные, вызванные интерфероном белки и механизмы, при которых интерферон бета-1а влияет на свою эффективность в лечении рассеянного склероза, не были определены полностью. Клинические исследования, проведенные в ходе лечения рассеянного склероза пациентов, показали, что уровни интерлейкина 10 (ИЛ-10) в цереброспинальной жидкости были увеличены у пациентов, которым вводили интерферон бета-1а по сравнению с плацебо. Уровни ИЛ-10 сыворотки крови были увеличены в течение 48 часов после внутримышечного (в/м) введения интерферона бета-1а и оставались превышенными в течение 1 недели. Однако связи между абсолютными уровнями ИЛ-10 и исходом болезни рассеянного склероза установлено не было. ^ Таблица 1.5.3.1-1 Фармакологический обзор интерферона бета-1а
^ Адъюванты не содержатся в интерфероне бета-1а «CinnaGen», поскольку это интерферон (цитокин). Следовательно, фармакодинамическое исследование адъюванта не проводилось. ^ Фармакокинетическая активность интерферона бета-1а «CinnaGen» была изучена при помощи ЗМП в качестве препарата сравнения. Как интерферон бета-1а, так и ЗМП показали во время контроля схожее время полужизни, системное воздействие и показатель очищения после однократного внутримышечного введения крысам Уистара интерферона бета-1а. ^ Таблица 1.5.5.1-1 Фармакокинетический обзор интерферона бета-1а
^ Время полужизни, системное воздействие и показатель очищения после однократного внутримышечного введения интерферона бета-1а подытожены в таблице 1.5.5.2-1. ^
^ Полный комплекс общепринятых испытаний на токсичность проводился для интерферона бета-1а «CinnaGen». Они включали в себя испытание на токсичность одноразовой дозы на швейцарских мышах-альбиносах и крысах Уистара, испытание на токсичность повторной дозы на крысах Уистара и новозеландских белых кроликах, а также испытание локальной переносимости на новозеландских белых кроликах и морских свинках. ^ Таблица 1.5.7.1-1 Обзор исследований токсикологии интерферона бета-1а
^
^ Рассеянный склероз или РС является заболеванием, которое воздействует на головной и спинной мозг, что приводит к потере мышечного контроля, ухудшению зрения, равновесия и чувствительности (например, онемение). При РС нервы головного и спинного мозга повреждаются собственной иммунной системой. Таким образом, такое состояние называется аутоиммунным заболеванием. Аутоиммунные заболевания являются заболеваниями, в результате которых иммунная система организма, которая, как правило, обнаруживает и уничтожает инородные вещества, такие как бактерии, ошибочно атакует нормальные ткани. При РС иммунная система воздействует на головной и спинной мозг, два компонента центральной нервной системы. Другие аутоиммунные заболевания включают в себя волчанку и ревматоидный артрит. Центральная нервная система состоит из нервов, которые выступают в качестве информационной системы организма. Каждый нерв покрыт жировым веществом, называемым миелином, которое изолирует нервы и содействует передачи нервных импульсов или раздражения от головного мозга к другим частям организма. Данные раздражения контролируют движения мышц, например, при ходьбе или разговоре. Рассеянный склероз (РС) представляет собой вызывающее слабость и прогрессирующее неврологическое заболевание, которым страдают более одного миллиона людей во всем мире. Рецидивирующе-ремитирующий РС (РРРС) характеризуется четко определенными обострениями, которые следуют за периодами стабильности, более 80% пациентов, в конечном счете, страдают от вторично-прогрессирующего РС (ВПРС). Эффективность интерферона бета-1а при рецидивирующе-ремитирующем РС главным образом направлена на вызванную возбудительную демиелинизирующую атаку. Интерферон бета-1а может препятствовать направленной миграции клеток путем воздействия на экспрессию адгезивных молекул и приостановить матричную металлопротеиназу, уменьшить экспрессию молекул главного комплекса гистосовместимости II на антиген представляющие клетки, приостановить провоспалительные цитокины и индуцировать иммунодепрессивные цитокины. Интерферон бета-1а предназначен для лечения пациентов, страдающих рецидивирующими формами рассеянного склероза, для замедления кумуляции физической недееспособности и увеличения частоты клинических обострений. Пациенты, страдающие рассеянным склерозом, сила воздействия которого была представлена, включают в себя пациентов, которые пережили первый клинический приступ и согласно результатам МРТ имели признаки рассеянного склероза. После внутримышечного введения дозы уровень в сыворотке интерферона бета-1а, как правило, достигает максимума между 3 и 15 часами, а затем уменьшается до показателя, который соответствует 10 часам времени полужизни вывода из организма. Уровень в сыворотке интерферона бета-1а может сохраняться после внутримышечного введения в связи с длительным всасыванием со стороны внутримышечного введения. Системное воздействие, как установлено областью под фармакокинетической кривой и показателями Смакс., больше при внутримышечном введении, чем при подкожном. Биологические маркеры ответной реакции (например, неоптерин и (бета)2-микроглобулин) индуцируются интерфероном бета-1а при парентеральном введении доз здоровым субъектам и пациентам, которым проводят лечение. Уровни биологических маркеров ответной реакции увеличиваются в течение 12 часов после введения дозы и остаются повышенными на протяжении минимум 4 дней. Максимальные уровни биологических маркеров ответной реакции, как правило, наблюдаются в течение 48 часов после введения дозы. Связь уровней интерферона бета-1а в сыворотке или уровнями, индуцированных биологических маркеров ответной реакции с механизмами, при которых интерферон бета-1а оказывает свое воздействие на рассеянный склероз, является неизвестной. 1.6.2 Содержание
^ Методика определения количественного состава цитопатического действия обнаружения анти-интерферона бета-1а (нейтрализующее антитело от Интерферона Бета) была разработана и утверждена для клинического анализа образцов. Данный анализ был разработан для надежного обнаружения антител к препарату в сыворотке человека на основании позитивной регуляции антитела анти-ИФН у мышей. Пробы крови для исследования иммуногенности были взяты у пациентов, которых при отборе лечили AVONEX® (АВОНЕКС®) и CinnoVex™ (СинноВекс™), в 1ый день, через 1 год после визита и по окончании исследования. Во всех пробах, взятых у обеих групп пациентов, не было обнаружено нейтрализующих антител. ^ Сводки по эффективности и фармакодинамике включали 71 пациента; 31 из группы, получавшей CinnoVex™ (СинноВекс™), 40 из группы, получавшей AVONEX® (АВОНЕКС®), все пациенты прошли 12 месячный курс лечения. Сорок четыре пациента; 20 из группы, получавшей CinnoVex™ (СинноВекс™), и 24 пациента из группы, получавшей AVONEX® (АВОНЕКС®), были включены в фармакокинетический анализ. 71 (3 из 74 не смогли завершить полный курс лечения, 2 пациента из группы, получавшей CinnoVex™ (СинноВекс™) и 1 пациент из группы, получавшей AVONEX® (АВОНЕКС®), были включены в анализ безопасности. Критерии диагностики методом исключения для исследования безопасности были прогрессированием недееспособности, которая обозначает, по возрастанию:
Изменения исходных индексов в обеих группах по окончании исследования были сопоставляемыми. Индекс РШИ пациентов группы, получавшей AVONEX® (АВОНЕКС), увеличился до 1,26 ±0,35 (p=0,180) по окончании исследования, уменьшение индекса РШИ для группы, получавшей CinnoVex™ (СинноВекс™), было установлено до 0,95 ± 0,20 (p=0,359). Среднее количество приступов РС во время проведения исследования составляло 0,82 ± 0,60 (p=0,911) для группы, получавшей CinnoVex™ (СинноВекс), по сравнению с 1,40 ± 0,83 (p=0,516), получавших ЗМП. Общее количество случаев о сообщенных рецидивах у пациентов, получавших ЗМП, составляло 41,7%, и 40,0% группы, получавшей CinnoVex™ (СинноВекс), испытало рецидивы в период проведения исследования. Результаты свидетельствуют об уменьшении общего количества активных патологических изменений (новые или увеличивающиеся патологические изменения на T2-взвешенных изображениях МРТ), а также о сокращении общей площади патологических изменений РС во время проведения исследования, данные сведения указывают на сопоставимость CinnoVex™ (СинноВекс™) и ЗМП. На основании вышеуказанных результатов эффективность CinnoVex™ (СинноВекс™) сопоставлялась с ЗМП. Минимальные средние значения области под фармакокинетической кривой в квадрате для AVONEX® (АВОНЕКС®) и CinnoVex™ (СинноВекс™) составляли 824 и 817 Е×ч/мл, соответственно. Минимальный средний коэффициент области под фармакокинетической кривой в квадрате для CinnoVex™ (СинноВекс) составлял 101% к 90% доверительных границ 84 к 121% (p < 0,001). Минимальные среднеквадратические значения Смакс составляли 33,8 Е/мл после введения AVONEX® (АВОНЕКС) и 32,7 Е/мл после введения CinnoVex™ (СинноВекс). Минимальный средний коэффициент Смакс в квадрате для AVONEX® (АВОНЕКС) в отношении CinnoVex™ (СинноВекс) составлял 103% к 90% доверительных границ 79 к 132% (p < 0,001). Среднее время по отношению к максимальной концентрации составляло между 12 и 16 часами для AVONEX® (АВОНЕКС) и CinnoVex™ (СинноВекс). Результаты фармакокиентики и эффективности данного исследования также свидетельствуют о том, что между CinnoVex™ (СинноВекс) и AVONEX® (АВОНЕКС) не существует значительных различий. ^ По данным на дату среза данных для этого отчета все субъекты были включены в анализ безопасности на период 12 месяцев. Полный профиль безопасности с учетом побочных эффектов, серьезных побочных эффектов и изменений гематологических параметров является похожим между группами, получавшими CinnoVex™ (СинноВекс) и ЗМП. Проходя курс лечения AVONEX® (АВОНЕКС), у 74% пациентов был обнаружен побочный эффект; проходя курс лечения CinnoVex™ (СинноВекс), побочный эффект был обнаружен у 72%. Побочные эффекты, связанные с синдромом гриппа, вызванным приемом интерферона, наблюдались после применения обоих препаратов. Наиболее распространенным побочным эффектом была головная боль: у 40% субъектов, принимавших СинноВекс, у 38% субъектов, принимающих АВОНЕКС. О тошноте, боле в спине и мышечной боли сообщили 24%, 28% и 31% субъектов в указанном порядке после введения AVONEX® (АВОНЕКС) и 20% или меньше субъектов, принимающих CinnoVex™ (СинноВекс). Реакции участка инъекции не были установлены ни в одной из групп. ^ По данным анализа безопасности количество побочных эффектов, о которых сообщили в группе, получающей CinnoVex™ (СинноВекс), было подобным количеству побочных эффектов у группы, получавшей ЗМП. Все побочные явления объясняются лечением, связанным с данным исследованием, и соответствуют тем, что ожидают от применения интерферона бета-1а. На основании анализа эффективности уменьшение индекса РШИ у обеих групп было сопоставлено, и обе группы показали похожие результаты по количеству рецидивов и патологических изменений. Общие результаты свидетельствуют о подтверждении эффективности, путем доказательства отсутствия превосходства CinnoVex™ (СинноВекс) в сравнении с AVONEX® (АВОНЕКС) и безопасности CinnoVex™ (СинноВекс), так как он считается относительно безопасным и, как правило, хорошо переносится пациентами, страдающими РС. Ни у одного из пациентов, которым во время клинического исследования проводили рентгеноскопию, не была обнаружена ответная реакция на антитело к препарату. Профиль безопасности препарата будет контролироваться данными пост-маркетингового наблюдения.
1) Стивен Л. Хаузер и Дональд Е. Гудкин. Рассеянный склероз и другие демиелинизирующие заболевания. В книге: Е. Браунвальд, А.С. Фаучи, Д.Л. Каспер, С.Л. Хаузер, Д.Л. Лонго и Дж.Л. Джеймсон «Справочник Харрисона по внутренним болезням». 15-е издание. МакГроу-Хилл: Нью-Йорк, 2001: 2452-2462. 2) Е.М.Фроман, М.К.Раке, С.С.Рейн Рассеянный склероз: бляшки и патогенез. Мед. журнал Новой Англии. 2006; 354: 942-55. 3) Р.А.Рудик, Дж.А.Кохен, Б.Вайнсток-Гуттман, Р.П. Кинкель. Контроль рассеянного склероза. Мед. журнал Новой Англии. 1997; 337: 1604-1611. 4) Д.С. Гудин Лечение рассеянного склероза человеческим интерфероном бета. Международный журнал о РС. 2005; 12: 96-108. 5) Б.Вайнсток Гуттман, Л.Д. Якобс. Новые методы терапии рассеянного склероза? Препараты. 2000; 59 (3): 401-10. 6) К.Бенксик, Дж.Фувези, З.Фрикск-Наги, К. Райда, Е.Лосонцы, М.Торак и др. Краткая отчетность: Лечение рецидивирующе-ремитирующего рассеянного склероза у 96 пациентов Интерфероном бета-1b: результаты шестилетнего наблюдения. Журнал об исследовании интерферона и цитокина. 2006; 26 (2): 96-100. 7) К.Поццилли, Л.Просперини, Е.Сбраделла, Л.Де Джиглио, Е.Онести, В.Томассини. Пост-маркетинговое исследование клинической реакции на интерферон бета при рецидивирующем рассеянном склерозе: практика римских ученых. Журнал «Neurological Sciences». 2005; 26: С.174-8 8)Саида Т., Тасиро К., Итояма Й., Сато Т., Чжао Ч. Интерферон бета-1b эффективный при лечении пациентом японского происхождения, страдающих РРРС: комплексное исследование методом случайной выборки. Журнал Neurology.2005; 64(4): 621-30. 9)Калани Х., Гарагозли К., Хеммати А., Горбани М., Калани А.Р. Лечение интерфероном бета-1b и внутривенное введение иммуноглобулина при рассеянном склерозе в Иране. Журнал «European Neurology». 2004; 52(4): 202-6. 10) Панитч Х., Миллер А., Пати Д. Интерферон бета-1b при вторичном прогрессирующем РС: результаты трехлетнего контролируемого клинического исследования. Журнал Neurology. 2004; 63(10): 1788-95. 11)Клане М., Радю Е.В., Каппос Л., Хартунг Х.П., Хольфельд Р., Тасо Е.К. и др. Двойное слепое исследование методом случайной выборки для сравнения эффективности недельной дозы интерферона бета-1а при рецидивирующем РС. Журнал Neurology. 2002; 59 (10): 1507-17. 12) Панитч Х., Гудин Д.С., Чанг П., Койль П.К., Монаган Е., Ли Д. и др. Исследование методом случайной выборки схем лечения интерфероном бета-1а при РС: экспериментальные данные. Журнал Neurology. 2002. 59(10): 1490-506. 13) Исследовательская группа PRISMS. Плацебо-контролируемое двойное слепое клиническое исследование методом случайной выборки интерферона бета-1а при рецидивирующе-ремиттирующем рассеянном склерозе. Lancet 1998; 352:1498-504. 14)Европейская исследовательская группа иинтерферона бета-1b при вторичном прогрессирующем РС. Плацебо-контролируемое комплексное исследование методом случайной выборки интерферона бета-1b при лечении вторичного прогрессирующего рассеянного склероза.. Lancent. 1998; 352: 1491-7. 15)Хан О.А., Целиз А. К., Камхольц Дж.А., Гарберн Дж.Й., Левис Р.А., Лисак Р.П. Перспективное открытое клиническое исследование с целью сравнения эффекта ИФНбета-1а (Авонекс), ИФНбета-1b (Бетасерон) и глатирамера ацетата (Копаксина) по частоте рецидивов при рецидивирующе-ремиттирующем рассеянном склерозе. Журнал «European Journal of Neurology». 2001; 8(2): 141-8. 16) Яккобс Л.Д., Кукфеар Д.Л., Рудик Р.А., Херндон Р.М., Рихерт Дж.Р., Салазар А.М. и др. Внутримышечные инъекции бета 1-а при прогрессировании рецидивирующем рассеянном склерозе, Annals of Neurology. 1996; 39: 285-294 17) Исследовательская группа рассеянного склероза интерферона бета и аналитическая группа РС/МРТ Университета Британской Колумбии. Интерферон бета-1b при лечении рассеянного склероза: окончательные результаты рандомизированного контролируемого исследования. Neurology 1995; 45: 1277–1285. 18) Пати Д.В., Ли Д.К. Интерферон бета-1b эффективный при рецидивирующе-ремиттирующем рассеянном склерозе. Результаты МРТ в ходе комплексного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования. Журнал Neurology, 1993; 43: 662-667. 19) Исследовательская группа рассеянного склероза интерферона бета. Интерферон бета-1b эффективен при рецидивирующе-ремиттирующем рассеянном склерозе. Клинические результаты в ходе комплексного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования методом случайной выборки. Журнал Neurology, 1993; 43: 655-661.
1.7.1 Введение Рассеянный склероз (РС) представляет собой вызывающее слабость и прогрессирующее заболевание, которым страдают более одного миллиона людей во всем мире. Рецидивирующе-ремиттирующий РС (ВРРС) характеризуется ярко выраженными обострениями, которые возникают после периодов стабильности у более 80% пациентов, и в конечном счете, перетекает во вторично-прогрессирующий РС (ВПРС). Эффективность интерферона бета-1а при рецидивирующе-ремитирующем РС главным образом направлена на вызванную Th1 возбудительную демиелинизирующую атаку. Интерферон бета-1а может препятствовать направленной миграции клеток путем воздействия на экспрессию адгезивных молекул и приостановить матричную металлопротеиназу, уменьшить экспрессию молекул главного комплекса гистосовместимости II на антиген представляющие клетки, приостановить провоспалительные цитокины и индуцировать иммунодепрессивные цитокины. Основной целью исследования является определение эффективности ЗМП в комбинации с метилпреднизолоном по сравнению с CinnoVex™ (СинноВекс™) в комбинации с метилпреднизолоном во время возникновения прогрессии инвалидности, которая длится минимум 12 месяцев, на основании изменения от исходного уровня РШИ у ранее не лечимых пациентов с рецидивирующе-ремиттирующим рассеянным склерозом. Вторичными целями являются оценивание эффективности ЗМП в комбинации с метилпреднизолоном по сравнению с CinnoVex™ (СинноВекс™) в комбинации с метилпреднизолоном:
1.7.2 Содержание
^ Ни одна из исследованных проб не свидетельствовала о наличии нейтрализующих антител к интерферону бета-1а в течение 12 месяцев лечения в обеих группах. ^
Таблица 1.7.4-2 общее количество патологических изменений (новые или увеличивающиеся патологические изменения на Т2 взвешенных изображениях МРТ)
^ Таблица 1.7.5-1 Общие сводки побочных явлений (включая серьезные побочные явления) во время периода лечения
Страница из |
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Ваша оценка этого документа будет первой.
Ваша оценка:
Похожие:
База данных защищена авторским правом ©MedZnate 2000-2016
allo, dekanat, ansya, kenam
обратиться к администрации | правообладателям | пользователям
allo, dekanat, ansya, kenam
обратиться к администрации | правообладателям | пользователям