Удк: 616. 8+616. 8-089+615. 832. 9+615. 851
|
|
Скачать 0.74 Mb.
|
|
МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РЕСПУБЛИКИ УЗБЕКИСТАН ТАШКЕНТСКИЙ ИНСТИТУТ УСОВЕРШЕНСТВОВАНИЯ ВРАЧЕЙ На правах рукописи УДК: 616.8+616.8-089+615.832.9+615.851 ПРОХОРОВА АННА ВЛАДИМИРОВНА ПОСТТРАВМАТИЧЕСКАЯ ЭПИЛЕПСИЯ У ДЕТЕЙ: ОСОБЕННОСТИ ПАТОГЕНЕЗА, КЛИНИКА, ОПТИМИЗАЦИЯ ТЕРАПЕВТИЧЕСКИХ ПОДХОДОВ 14.00.13 – Нервные болезни АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук Ташкент – 2011  Работа выполнена в Ташкентской медицинской академии Научный консультант доктор медицинских наук, профессор ^
Ведущая организация ^ университет им. С.Д. Асфендиярова Защита диссертации состоится……….2011 года в 1300 часов на заседании специализированного совета Д.087.49.02 при Ташкентском институте усовершенствования врачей (100007, г. Ташкент, ул. Паркентская, 51). С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Ташкентского института усовершенствования врачей Автореферат разослан «___»_____________2011 года. ^ специализированного совета д  октор медицинских наук С. З. ЕШИМБЕТОВА^ Актуальность работы. Высокие показатели заболеваемости, тяжесть основных клинических проявлений с тенденцией к хроническому, прогрессирующему течению, а также резистентность к терапии ставят эпилепсию в ряд наиболее сложных и социально-значимых проблем современной медицины (Садыкова Г.К., 2006; Гафуров Б.Г. и др., 2011). Распространенность эпилепсии в детском и подростковом возрастах составляет 0,5-0,8%, при этом частота заболевания неуклонно увеличивается преимущественно за счет симптоматических форм, которые являются следствием резидуального или процессуального поражения головного мозга с формированием структурного или функционального его дефекта (Мухин К.Ю., Петрухин А.С., 2010; Карлов В.А., 2011). В свою очередь высокая распространенность черепно-мозговых травм (ЧМТ) в популяции лиц молодого возраста выводит травматическую этиологию на первое место в развитии впервые диагностируемой симптоматической эпилепсии в этой возрастной группе. Посттравматическая эпилепсия (ПТЭ) составляет около 7% от всех случаев эпилепсии и более 20% случаев симптоматических эпилепсий и возникает у 11-20% больных, перенесших ЧМТ (Генералов В.О, 2010; Гусев Е.И., Гехт А.Б., 2010; Annegers J.F., Hauser W.A., 2011). Исследованиями последних лет доказано влияние эпилептических приступов на все стороны жизни больного, в частности на состояние высших мозговых функций и эмоционально-личностную сферу, что приобретает особую актуальность в детском возрасте (Gilliam F., 2002; Троицкая Л.А., 2007; Scantlebury M.N., 2010; Moshe S.L., 2011). При этом основным условием высокого качества жизни больных эпилепсией является полный контроль над эпилептическими пароксизмами, что приводит к необходимости многолетнего, часто пожизненного приема антиконвульсантов. Однако применение противосудорожной терапии позволяет добиться медикаментозной ремиссии у 65-75% пациентов, одновременно с этим по данным ВОЗ только 35% больных с ПТЭ получают адекватное лечение (Hart Y. et al., 2004; Panayiotopoulos Ch., 2007). Это связано как с недостаточной эффективностью и побочными действиями большинства используемых на сегодняшний день АЭП, так и с некорректным назначением стартовой терапии (Авакян Г.Н. и др., 2006; Карлов В.А., Бурд С.Г., 2010; Guekht A.B. et al., 2011). Принимая во внимание сложность и многообразие клинических проявлений ПТЭ представляется актуальным проведение исследований, посвященных изучению основных патогенетических механизмов данного вида эпилепсии у детей с последующим формированием диагностической стратегии и оптимизацией терапевтических подходов. ^ В соответствии с общепринятой классификацией эпилепсии (New Daly, 1989) ПТЭ можно трактовать как заболевание, возникающее на основе церебральных очаговых патоморфологических и патофизиологических изменений, непосредственной причиной формирования которых является перенесенная ранее ЧМТ. Изучению проблемы ПТЭ посвящено большое количество научных исследований, в которых всесторонне рассматриваются факторы риска, вопросы патогенеза, клиники, диагностики и лечения. Изучены клинико-нейрофизиологические и нейровизуализационные особенности у больных с ПТЭ (Макаров А.Ю. и др., 2000; Курбанова С.А., 2007; Мишнякова Л.П., 2008; Генералов О.В., 2010), рассмотрены вопросы прогнозирования, диагностики и лечения (Annegers J.F. et al., 1998; Маслова Н.Н., 2003; Frey L.C., 2003; Рахимбаева Г.С. и др., 2006; Мансур А.А., 2009; Крылов В.В., 2010). Обсуждается роль нейроиммунных механизмов в патогенезе эпилепсии (Aarli А., 2006; Шамансуров Ш.Ш. и др., 2007; Kanemoto Н., 2008; Eriksson К., 2008). Иммунологические аспекты эпилепсии не ограничиваются представлением о депрессивном действии некоторых противоэпилептических препаратов на иммунную систему, они также включают изучение факторов, относящихся к патогенезу эпилепсии, исследование возможной связи между иммунологическими расстройствами и различным течением заболевания, формой эпилепсии, что предполагает возможность прогнозирования течения заболевания. В частности, проанализировано изменение активности гуморального и клеточного звена иммунной системы, выявлены аутоиммунные процессы в виде повышения уровня антител к нейромедиаторам и нейроспецифическим белкам у больных с ПТЭ (Дзугаева Ф.К., 2003; Никитина О.А., 2007; Маликов А.С., 2009). Однако, несмотря на многоплановые исследования, посвященные ПТЭ, их масштабность и серьезность, многие вопросы этой проблемы изучены недостаточно, некоторые из них остаются дискуссионными. Одновременно с этим работ, посвященных особенностям течения ПТЭ в детском возрасте, крайне мало. Доказано, что течение эпилепсии у детей имеет свои особенности (Карлов А.А., 2005; Воронкова К.В., 2007; Гузева В.И. и др., 2007). Представляет научный и практический интерес дальнейшее изучение нейрофизиологических, нейровизуализационных, иммунно-биохимических и нейропсихологических особенностей при ПТЭ у детей, что позволит более объективно выбрать направление и тактику патогенетически обоснованного и эффективного лечения. ^ Диссертационная работа выполнена в соответствии с планами научно-исследовательских работ ТМА (номер Гос. регистрации: 01.11.00156). Цель исследования: изучить особенности клинического течения и патогенеза, пути оптимизации диагностических подходов и терапии при посттравматической эпилепсии у детей. Задачи исследования: 1. Изучить клинические особенности и варианты течения посттравмати-ческой эпилепсии у детей. 2. Выявить электроэнцефалографические и нейровизуализационные изменения головного мозга и провести сравнительный анализ информативности различных методик нейрофизиологической диагностики при посттравмати-ческой эпилепсии у детей. 3. Изучить состояние высших мозговых функций и определить структуру нейропсихологических нарушений при посттравматической эпилепсии у детей. 4. Исследовать состояние иммунореактивности нейротропных аутоантител к белкам S100, GFAP, NF-200, ОБМ и нейромедиаторам глутамату, ГАМК, дофамину и серотонину, разработать основные механизмы патогенеза пост-травматической эпилепсии у детей. 5. Обосновать принципы терапевтических подходов при посттрав-матической эпилепсии у детей и целесообразность превентивной терапии. ^ : 148 детей с ПТЭ (основная группа), 120 детей с последствиями ЧМТ без ПТЭ в катамнезе, 14 детей с идиопатическими формами эпилепсии и 20 здоровых детей. Предметом исследования явились клинико-анамнестические, параклинические и иммунологические данные, результаты нейропсихологических тестов. ^ : клинические, нейропсихологические, нейрофизиологические, нейровизуализационные, иммунологические и статистические. Основные положения, выносимые на защиту: 1. Формирование патологической эпилептической системы при ПТЭ у детей является многофакторным процессом, при этом само заболевание имеет широкий спектр клинических проявлений, в основе которых лежит устойчивая взаимосвязь нейрофизиологических, анатомических и возрастных факторов. 2. При посттравматической эпилепсии у детей нарушения высших мозговых функций соотносятся со всеми структурно-функциональными блоками независимо от локализации патологического очага, что обуславливает нарушение интегративной работы мозга в целом. 3. При посттравматической эпилепсии у детей необходимо различать ремиссию приступов и ремиссию самой болезни как значительно более сложный компенсаторный процесс, результатом которого является как стойкий регресс пароксизмальных расстройств, так и нормализация ЭЭГ-показателей. 4. Посттравматическая эпилепсия у детей представляет собой вариант аутоиммунной дизрегуляции, при котором повышение содержания аутоантител к нейроспецифическим белкам и нейромедиаторам обуславливает возникновение, прогрессирование и сохранение патологического процесса, тогда как взаимоотношения антител первого и второго порядков влияют на формирование различных вариантов клинического течения и исходов болезни. 5. Для достижения стойкой электро-клинической ремиссии у детей с посттравматической эпилепсией формирование пролонгированных терапевтических программ необходимо осуществлять с учетом формы заболевания и клинического варианта его течения на основе принципа: максимум терапевтической эффективности при минимуме побочных эффектов. ^ Впервые установлены особенности клинического течения посттравматической эпилепсии у детей в зависимости от возраста ребенка и степени тяжести полученной ЧМТ. Выделены дифференциальные нейрофизиологические критерии при посттравматической эпилепсии у детей по данным видео ЭЭГ-мониторинга. Обоснована необходимость включения ВЭЭГМ сна в протокол обследования детей с посттравматической эпилепсией. Впервые описаны основные варианты нейропсихологических метасинд-ромов при различных формах ПТЭ у детей и показана одновременная заинтересованность всех функциональных блоков мозга независимо от локализации патологического очага. Впервые изучено состояние иммунореактивности нейротропных аутоантител к белкам S100, GFAP, NF-200, ОБМ и нейромедиаторам глутамату, ГАМК, дофамину и серотонину с использованием мультикомпонентной системы «ЭЛИ-Нейро-Тест». Установлена взаимосвязь и взаимообусловленность нейроиммунной дизрегуляции при различных вариантах клинического течения и исходов посттравматической эпилепсии у детей. Доказана нецелесообразность проведения превентивной антиэпилептиче-ской терапии у детей с ЧМТ при отсутствии ранних посттравматических приступов. ^ . Результаты исследования могут ориентировать врачей первичного звена на выделение детей группы риска по развитию посттравматической эпилепсии. Обоснованное проведение превентивной терапии позволит сократить вероятность развития заболевания у данного контингента пациентов. Включение в стандартный диагностический протокол ВЭЭГМ сна способствует совершенствованию диагностики посттравматической эпилепсии у детей и показано для использования в широкой клинической практике. Выделенные дифференциальные нейрофизиологические критерии по данным ВЭЭГМ сна позволят своевременно поставить правильный диагноз и назначить адекватную терапию. Изучение факторов, влияющих на эффективность антиэпилептической терапии, подтвердило необходимость соблюдения международных стандартов ведения детей с посттравматической эпилепсией. Исследование качества жизни у детей с посттравматической эпилепсией с помощью опросника QOLIE-AD-48 позволяет объективно оценивать эффективность проводимой антиэпилептической терапии. Выделенные нейропсихологические метасиндромы у детей с посттравма-тической эпилепсией обосновывают закономерности интегративной работы мозга и могут использоваться для разработки индивидуальных методов психологической коррекции и рекомендаций по адаптации этих детей в повседневной жизни. Показана роль нейроиммунной дизрегуляции в патогенезе посттравматической эпилепсии у детей, что проявляется ростом аутоантител к нейроспецифическим белкам и нейромедиаторам. На этом основании данные иммуннореактивности могут использоваться в качестве прогноза течения заболевания и подбора адекватной терапии, а также учитываться при разработке новых антиэпилептических препаратов. ^ Результаты проведенных исследований внедрены в учебный процесс кафедры нервных болезней ТМА, в лечебно-диагнос-тическую практику отделения детской неврологии ТМА, городского детского лечебно-диагностического центра и городского центра реабилитации подростков. ^ . Основные положения диссертации доложены и обсуждены на следующих конгрессах, съездах и конференциях: Всероссийская конференция молодых исследователей (Санкт-Петербург, 2005), IX конгресс ЕФНС (Греция, 2005), научно-практическая конференция с международным участием «Актуальные вопросы детской неврологии» (Ташкент, 2006), IX Всероссийский съезд неврологов (Ярославль, 2006), X международный конгресс детских неврологов (Канада, 2006), VI Российский конгресс «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии» (Москва, 2007), VII конгресс ЕПНС (Турция, 2007), IV съезд неврологов Узбекистана (2008), международная научно-практическая конференция «Актуальные вопросы неврологии» (Ташкент, 2010), научно-практическая конференция молодых ученых (Ташкент, 2011), неврологический семинар OMI (Австрия, 2011); на кафедральной и межкафедральной конференциях с участием кафедр нервных болезней, психиатрии и наркологии, биоорганической, биологической химии и биофизики, микробиологии и иммунологии ТМА, на заседании научного семинара при Специализированном совете Д.087.49.02 при ТашИУВ (протокол № 36 от 21.06.2011). Опубликованность результатов. По материалам диссертации опубликовано 40 работ, из них 12 журнальных статей. Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 239 страницах компьютерного текста и состоит из введения, литературного обзора, описания материалов и методов исследования, 3-х глав собственных результатов, заключения, выводов, практических рекомендаций. Список литературы включает 320 источника, в том числе 172 англоязычных. Работа содержит 27 таблиц и 44 рисунка. ^ Материал и методы исследования: Работа выполнена на базе отделения детской неврологии 1-й клиники Ташкентской медицинской академии и детского отделения Республиканского научного центра нейрохирургии МЗ РУз. В основу работы положены результаты комплексного клинико-неврологического, нейропсихологического, нейровизуализационного, нейрофизиологического и иммунологического обследования 282 пациентов от 6-ти до 14-ти лет, находившихся на стационарном или амбулаторном обследовании и лечении в период с 2005 по 2010 год, и 20 практически здоровых детей. Установленные возрастные ограничения обусловлены тем, что достоверность нейропсихологического исследования возможна только при определенной онтогенетической и нейрофизиологической зрелости мозга ребенка (Семенович А.В., 2005; Хомская Е.Д., 2005; Глозман Ж.М., 2006). Дизайн исследования: рандомизированное по возрасту, нозологии, тяжести течения, когортное, контролируемое, проспективное, сравнительное исследование методом продольных и поперечных срезов, с элементами ретроспективного анализа. Согласно протоколу исследования все пациенты были разделены на 3 группы: I группу (основную) составили 148 детей с ПТЭ, у которых диагноз был установлен или подтвержден на основании уже имевшихся повторных (не менее двух) неспровоцированных эпилептических приступов, из них у 18 ПТЭ была диагностирована в процессе катамнестического наблюдения, начиная с острого периода ЧМТ (средний возраст обследованных 10,1±0,22 лет, из них 110 мальчиков и 38 девочек); II группу составили 120 детей с последствиями ЧМТ без ПТЭ в катамнезе (средний возраст обследованных 10,6±0,24 лет, из них 96 мальчиков и 24 девочки). Длительность катамнестического наблюдения в данной группе составила от 3-х до 5-ти лет с момента ЧМТ, что обусловлено маловероятным возникновением ПТЭ в более поздние сроки (Annegers J.F. et al., 1998; Frey L.C., 2003; Генералов О.В., 2010). Травматическое повреждение мозга и степень его тяжести у всех детей, включенных в данные группы, были подтверждены документально соответствующими выписками из историй болезни; III группу составили 14 детей с идиопатическими формами эпилепсии (средний возраст обследованных 9,2±0,68 лет, из них 8 мальчиков и 6 девочек). Контролем явились 20 практически здоровых детей, идентичных основным группам по полу и возрасту, не имеющих в анамнезе ЧМТ и эпилептических приступов (средний возраст обследованных 9,8±0,58 лет, из них 12 мальчиков и 8 девочек). Преобладание мальчиков в 1-й и 2-й группах можно объяснить большей распространенностью нейротравматизма среди лиц мужского пола в целом (Ахмедиев А.А., Кариев Г.М., 2010). Диагноз эпилепсии базировался на определении заболевания, сформулированном последним пересмотром Международной Противоэпилептической Лиги. Все случаи эпилепсии были классифицированы по характеру приступов и по форме заболевания на основании классификации, принятой ILAE (ILAE Commission Report, 1997). Тяжесть перенесенной ранее ЧМТ оценивалась исходя из единой междисциплинарной классификации ЧМТ, рекомендованной III Всесоюзным съездом нейрохирургов (Коновалов А.Н., Самотокин Б.А., Васин Н.Я. и др., 1998). Согласно данной классификации, среди травм головного мозга у 38,9±11,49% детей, имеющих посттравматическую эпилепсию в катамнезе, определялись ушибы головного мозга средней степени тяжести, количество пациентов с ушибами легкой и тяжелой степени тяжести было равным и составляло по 27,8±10,56%. Одновременно обращало на себя внимание очень незначительное число сотрясений головного мозга как причины эпилепсии в исследуемой группе пациентов (5,6±5,40% случаев). При выборе методов обследования были учтены как современные представления о наиболее информативных и перспективных способах комплексного исследования неврологических нарушений и функционального состояния головного мозга, так и требования к перечню диагностических мероприятий у больных эпилепсией (ILAE, 1996). Изучение анамнеза предусматривало прежде всего анализ острого периода ранее перенесенной ЧМТ, которая являлась ведущим этиологическим фактором заболевания. Параллельно в каждом конкретном случае устанавливали длительность латентного периода (промежуток между ЧМТ и дебютом ПТЭ). Кроме этого, в анамнезе у пациентов с ПТЭ анализировали роль известных факторов предрасположенности, которые могли способствовать развитию заболевания. К эндогенным факторам относили наследственную отягощенность по пароксизмальным расстройствам сознания у родственников I-II линии родства, парасомнии и фебрильные судороги, к экзогенным – перинатальную патологию и повторные ЧМТ в анамнезе. В ходе исследования в амбулаторной карте больного фиксировались особенности кинематического профиля приступов, их характер, частота, отражался характер проводимой антиконвульсантной терапии и ее эффективность. Исследование неврологического статуса осуществлялось по общепринятой в детской неврологии методике (Зыков В.П. и др., 2004). Для клинической характеристики выделенных синдромов последствий ЧМТ была использована классификация, разработанная М.М. Одинаком, А.Ю. Емельяновым (1998) и отражающая как системный, так и клинико-функциональный характер процесса. С целью изучения состояния высших мозговых функций использовался ряд методик общего нейропсихологического обследования, разработанный А.Р. Лурия и его последователями (Лурия А.Р., 1997; Симерницкая Э.Г. и др., 1998; Цветкова Л.С., 1998). Продуктивность психической деятельности в рамках общего нейропсихологического исследования оценивалась по традиционной для нейропсихологии балльной системе (Лурия А.Р., 1973). Оценка и анализ полученных результатов осуществлялись с учетом возрастных нормативов выполнения отдельных проб. Качество жизни больных с эпилепсией старше 11 лет оценивалось с помощью опросника QOLIE-AD-48 (Quality of Life in Epilepsy for Adolescents) версия 1. Регистрация ЭЭГ производилась на универсальном нейрофизиологическом компьютерном (безбумажном) электроэнцефалографе "МБН-Нейрокартограф" (версия 4) и "Энцефалан-ЭЭГ-19/26". Использовалась международная система «10-20». Анализ электроэнцефалограммы осуществлялся визуально согласно Международной классификации нарушений ЭЭГ (Luders H.O., Noachtar S., 2000). С учетом возрастных особенностей детской энцефалограммы, в критерии оценки картины пассивного бодрствования были включены следующие параметры: характер основной активности (задний доминантный ритм) и локализации передне-заднего градиента, наличие региональной или диффузной медленноволновой (с выделением его нормального, условно нормального и патологического типов) и эпилептиформной активности (Abou-Khalil B., Misulis K.E., 2006; Libenson M.H., 2010). Видео-ЭЭГ мониторинг проводился в варианте дневного или ночного мониторинга сна. Регистрация биопотенциалов мозга осуществлялась аналогично ЭЭГ в условиях обычной записи. Электроэнцефалограмма сна оценивалась в соответствии с классификацией A. Rechtschaffen, A. Kales (1968). Компьютерная томография проводилась на аппарате SOMATOM CR «Siemens» с матрицей изображения 256*256 по стандартной программе исследования «Cerebrum» c шагом томографа 5-8 мм. Магнитно-резонансная томография головного мозга проводилась на аппаратах GE семейства «Vectra» с напряженностью поля 1,5 Tsl и Siemens «Impact» с напряженностью поля 1,0 Tsl. Для количественного определения нейротропных аутоантител в сыворотке крови использовали тест-систему ЭЛИ-Нейро-Тест (МИЦ “Иммункулус”, г. Москва, рег. уд. № ФСР 2009/04550 от 23.03.09), предназначенную для определения антител (AT1) класса IgG и соответствующих антиидиотипических антител (АИ-АТ2) к белкам нервной ткани S-100, GFAP, ОБМ и NF-200 и ряду нейромедиаторов (глутамату, ГАМК, дофамину и серотонину) с целью оценки аутоиммунных реакций организма с направленностью к антигенам нервной ткани. Одновременно с этим дополнительно определяли иммунореактивность ауто-АТ, иногда называемых «маркерами аутоиммунных процессов», повышение содержания которых рассматривают как свидетельство генерализованной активации гуморального иммунитета. Определяли следующие АТ-маркеры: АТ к двуспиральной ДНК и АТ к 2-гликопротеину, которые являются основными продуктами распада отмирающих клеток. Для чистоты и достоверности полученных иммунологических результатов пациентов с повышенными титрами указанных «АТ-маркеров» исключали из данной части исследования. Оценка иммунореактивности проводилась с помощью стандартных вариантов иммунно-ферментного анализа на 96-луночных полистироловых планшетах («Nimk-Mxisorb», Дания) с использованием критериев, разработанных А.Б. Полетаевым и др. (1998). В качестве "внутреннего стандарта" использовали сыворотку клинически здоровых детей (контрольная группа), не имевших признаков соматических, неврологических, эндокринных, инфекционных и воспалительных заболеваний. Статистический анализ полученных данных проводился при помощи компьютерной интегрированной системы обработки «Statistica» с использованием общепринятых критериев (Лакин Г.Ф., 1990). ^ . Посттравматическая эпилепсия проявлялась в виде повторных неспровоцированных эпилептических приступов, развитию которых предшествовала ЧМТ, имевшая с эпилепсией непосредственную причинно-следственную связь. Результаты комплексного анализа показали, что у обследованных детей с посттравматической эпилепсией в клинической структуре заболевания превалируют височные формы, из которых неокортикальная локализация очага имеет место у 30,4±3,78% пациентов, а медиобазальная - у 23,0±3,46%. Лобная форма посттравматической эпилепсии зафиксирована у 25,0±3,56%, практически в два раза реже встречалась теменная форма (14,9±2,92%) и незначительный процент составляла многоочаговая (6,8±2,06%). При этом для пациентов, перенесших ЧМТ легкой степени, наиболее характерной являлась височная медиобазальная локализация эпилептического очага, зафиксированная у 48,0±7,07% обследованных. У детей с последствиями ЧМТ средней степени тяжести достоверно преобладала височная неокортикальная, а в группе с тяжелой ЧМТ в анамнезе - лобная форма ПТЭ (42,6±6,73% и 52,3±7,53% обследованных соответственно). При изучении клинических проявлений заболевания установлено, что основным видом эпилептических пароксизмов являлись вторично-генерализован-ные приступы, которые встречались у 50,7±4,11% обследованных. Различные варианты простых парциальных приступов были зафиксированы у 18,9±3,22%, сложных парциальных - у 23,6±3,49% обследованных. У 6,8±2,06% отмечались полиморфные приступы в виде сочетания простых или сложных парциальных со вторично-генерализованными. Сопоставление видов приступов с тяжестью ЧМТ в анамнезе показало, что у детей с ПТЭ имеется определенная зависимость клинических проявлений заболевания от степени тяжести перенесенной травмы (табл. 1). Таблица 1 ^ приступа и тяжестью перенесенной ЧМТ
Примечание: подчеркнуты значения, достоверно отличающиеся от пока- зателей средней и тяжелой ЧМТ в анамнезе (P<0,05); * - наличие достоверных отличий от тяжелой формы ЧМТ в анамнезе (P<0,05). Г) – наличие достоверных различий с ВГП внутри каждой степени тяжести ЧМТ в анамнезе (P<0,05). В частности, при посттравматической эпилепсии с легкой ЧМТ в анамнезе достоверно чаще встречались простые парциальные приступы (42,0±6,98%), в то время как вторично-генерализованные приступы отмечались значимо реже по сравнению с другими группами больных (34,0±6,70%, Р<0,05). Среди пациентов со среднетяжелой и тяжелой ЧМТ в анамнезе выявлено достоверное преобладание ВГП (63,0±6,57% и 54,5±7,51% соответственно, Р<0,05). ППП у пациентов, перенесших ЧМТ средней степени тяжести, встречались у 9,3±3,95%, а СПП – у 22,2±5,66%. У пациентов с ЧМТ тяжелой степени в анамнезе данные виды приступов были зафиксированы соответственно в 4,55±3,12% и 25,0±6,53% случаев. Полиморфизм приступов был характерен исключительно для пациентов, перенесших среднюю и тяжелую ЧМТ, с некоторым преобладанием у последних (5,6±3,13% и 15,9±5,51% случаев соответственно). При анализе факторов предрасположенности к эпилепсии выявлено, что по мере увеличения степени тяжести перенесенной ЧМТ количество детей, имевших в анамнезе такие факторы, достоверно уменьшалось. Так, если среди пациентов с ЧМТ легкой степени количество больных с выявленными факторами предрасположенности достигало 68,0±6,60%, то в группах со среднетяжелой и тяжелой ЧМТ их было соответственно 42,6±6,73 и 20,5±6,08%. Независимо от степени тяжести ЧМТ в анамнезе преобладала частота встречаемости таких факторов предрасположенности как фебрильные судороги (эндогенный фактор) и перинатальная патология (экзогенный фактор). Анализ клинических особенностей острого периода ЧМТ в рамках нашего исследования показал, что достоверно чаще в группе с развившейся ПТЭ по сравнению с группой без последней в катамнезе встречались эпидуральная гематома (38,9±11,49% против 9,2±2,63%, P<0,05), интракраниальные операции (38,9±11,49% против 5,8±2,14%, P<0,05) и ранние посттравматические судороги (44,4±13,71% против 9,2±2,64%, P<0,05). При анализе длительности латентного периода (ЛП) установлено, что практически у половины пациентов (54,7±4,09%) эпилептогенез, инициированный травматическим повреждением мозга, клинически реализовывался в течение 1-го года от момента травмы, в течение второго года эпилепсия дебютировала еще у 39,2±4,01% обследованных, в более отдаленном периоде заболевание возникало у остальных 6,9±1,97% детей. Выявлена четко выраженная взаимосвязь между продолжительностью ЛП и возрастом ребенка на момент получения ЧМТ. У детей младшего школьного возраста этот показатель оказался достоверно меньше, чем у пациентов среднего школьного возраста (соответственно 9,8±0,55 и 15,6±0,86 мес., P<0,05). При этом у детей младшего возраста не выявлено достоверных отличий длительности ЛП в зависимости от степени тяжести перенесенной ЧМТ. В то же время у детей старшей возрастной группы с тяжелой травмой в анамнезе срок дебюта оказался в 1,4-1,8 раза короче, чем у больных с легкой и средней степенью ЧМТ (соответственно 11,2±1,08, 15,7±1,28 и 19,2±1,66 мес., P<0,05). Результаты неврологического обследования показали, что у больных при легкой ЧМТ преобладали астенический (46,0±7,05%) и вегетативно-дистонический (42,0±6,98%).синдромы, тогда как при среднетяжелой и тяжелой ЧМТ достоверно чаще встречались ликвородинамический (соответственно 72,2±6,10% и 79,5±6,08%, P<0,05) и церебрально-очаговый (соответственно 74,1±5,96% и 100%, P<0,05) синдромы. С увеличением тяжести перенесенной ЧМТ резко возрастало число детей с сочетанием более двух неврологических синдромов – от 20,0±5,66% при легкой тяжести до 90,9±4,33% случаев при тяжелой ЧМТ (P<0,01). Проведенный комплекс нейропсихологических исследований выявил, что при разных формах ПТЭ у детей существует определенная закономерность в сочетании нейропсихологических синдромов, при которой наряду с зоной эпилептического очага в патологический круг вовлекаются и другие отделы головного мозга. Выделенные закономерные сочетания таких синдромов с различной степенью их выраженности, характерные для каждой формы ПТЭ, объединены в метасиндромы. С учетом степени выраженности выделенные метасиндромы выглядят следующим образом: При височной форме ПТЭ (здесь и далее отделы головного мозга расположены в порядке убывания их функциональной дефицитарности): височные отделы (фактор объема вербально-акустического восприятия и слухоречевой памяти) → височно-теменно-затылочные отделы (фактор пространственного и квазипространственного восприятия) = затылочно-теменные отделы (зрительно-пространственный фактор) → передне- и заднелобные отделы (факторы программирования, регуляции и контроля, кинетический фактор) → глубинные отделы (активации-инактивации) головного мозга. При лобной форме ПТЭ: передне- и заднелобные отделы = височные отделы → затылочно-теменные отделы → височно-теменно-затылочные отделы → глубинные отделы головного мозга. При теменной форме ПТЭ: височно-теменно-затылочные отделы = затылочно-теменные отделы → височные отделы → передне- и заднелобные отделы = глубинные отделы головного мозга. При анализе особенностей протекания нейропсихологических процессов у детей с ПТЭ с точки зрения работы каждого функционального блока мозга (ФБМ) в целом установлено, что более реагирующими на эпилептическую систему оказались 3-й ФБМ при лобной форме ПТЭ и 2-й ФБМ у пациентов с височной и теменной ее формами (рис. 1). Одновременную заинтересованность всех ФБМ у детей независимо от формы ПТЭ отчасти можно объяснить тем, что эпилептические разряды, распространяясь по афферентным путям, вовлекают в эпилептическую систему все большие популяции нейронов и в конечном итоге весь мозг в целом. При проведении нейровизуализационных исследований структурные изменения были выявлены в целом у 79,1±3,34% больных с ПТЭ, что еще раз подтверждает причинно-следственную взаимосвязь травмы и развившейся впоследствии эпилепсии. Основными вариантами эпилептогенной трансформации вещества головного мозга оказались локальная атрофия (30,4±3,78%), кисты (14,2±2,87%) и кистозно-глиозные очаги (18,2±3,17%). У детей с легкой ЧМТ в анамнезе перечисленные структурные изменения были установлены в 56,0±7,05% случаев. Достоверно чаще они были выявлены у детей, перенесших среднетяжелую и тяжелую ЧМТ (92,6±3,56% и 100% соответственно) с некоторой тенденцией к доминированию более грубых очагов в виде глиоза и кистозно-глиозных трансформаций в последней группе больных. Локализация структурных изменений в большинстве случаев соответствовала височной и/или лобной долям, что подтверждает значимость травматического повреждения указанных долей в отношении потенциального эпилептогенеза у детей.  ^ относящихся к различным ФБМ, у детей с ПТЭ, баллы. Визуальный анализ электроэнцефалограмм в условиях обычной записи выявил широкий спектр нарушений биоэлектрической активности головного мозга у детей с ПТЭ – начиная от грубой очаговой активности и вплоть до неспецифических изменений. В зависимости от типа ЭЭГ выделено 3 группы пациентов: I группа – с патологической ЭЭГ (45,9% обследованных); II группа – с условно нормальной ЭЭГ (44,6% обследованных); III группа – с нормальной ЭЭГ (9,5% обследованных). Среди пациентов со среднетяжелой и тяжелой ЧМТ в анамнезе преобладал патологический тип ЭЭГ (51,9±6,80% и 63,6±7,25% соответственно), тогда как при легкой ЧМТ – условно нормальный тип ЭЭГ (48,0±7,01%). Таким образом, полученные данные свидетельствуют о том, что, несмотря на наличие структурной основы ПТЭ, рутинная ЭЭГ оказывается недостаточно информативной как в отношении как очаговых нарушений биопотенциалов головного мозга, так и детекции эпилептической активности в целом. При этом наиболее скудные данные удается получить у пациентов, перенесших ЧМТ легкой степени тяжести, что связано, по всей видимости, с незначительными структурными посттравматическими трансформациями вещества головного мозга или же отсутствием таковых. Принимая во внимание, что сон является мощным активатором эпилептической активности, у 42 детей с нормальным и условно-нормальным типами ЭЭГ наряду с рутинным исследованием был выполнен видео-ЭЭГ мониторинг (ВЭЭГМ) сна. Результаты проведенных исследований показали, что фокальная медленноволновая активность, имеющая место в фоновой записи, во время сна модифицируется в эпилептиформные паттерны и в итоге проведение ВЭЭГМ сна выявило эпилептическую активность у 95,2% обследованных. По результатам сравнительного анализа основных видов эпилептиформной активности у детей с посттравматической и идиопатическими формами эпилепсии (ИЭ) по данным ВЭЭГМ сна были выделены следующие основные дифференциальные электро-физиологические критерии: - отсутствие продолженного регионального замедления при ИЭ, которое является признаком структурного повреждения головного мозга; - наличие доброкачественных эпилептиформных пароксизмов детства с принципиальным нарастанием индексов их представленности в фазу медленного сна и переходом в билатеральные или мультирегиональные (т. н. продолженная эпилептиформная активность в медленном сне) при парциальных ИЭ; - отсутствие региональной эпилептиформной активности при генерали-зованных формах ИЭ. При анализе частоты возникновения приступов показано, что, несмотря на проводимое лечение, для ПТЭ у детей характерна неоднородность течения и исходов. На этом основании обследованные пациенты разделены следующим образом: - тяжелое течение ПТЭ (более 10 приступов в год; 7,4% обследованных); - умеренное течение ПТЭ (5-10 приступов в год; 19,6% обследованных); - мягкое течение ПТЭ (1-4 приступа в год; 15,5% обследованных); - ремиссия ПТЭ (57,4% обследованных), в том числе клиническая ремиссия (36,5% обследованных) и электро-клиническая ремиссия (20,9% обследованных). Известно, что характерной особенностью ПТЭ у взрослых пациентов является наличие прямой взаимосвязи между тяжестью клинического течения болезни и степенью тяжести перенесенной ЧМТ (Казаков А.Ю., 2002; Мирджураев Э.М. и др., 2007). Проведенный в этом направлении анализ не выявил наличия данной взаимосвязи у обследованных детей в подавляющем большинстве случаев (табл. 2). Таблица 2 ^ течения и исхода ПТЭ и тяжестью ЧМТ в анамнезе
Примечание: * - наличие достоверных отличий от тяжелой формы ЧМТ (P<0,05). Полученные результаты свидетельствуют о принципиальных возрастных отличиях, обусловленных, по всей видимости, онтогенетическими особенностями детского мозга, и позволяют предположить наличие у детей иных патогенетических механизмов, лежащих в основе того или иного варианта клинического течения и исходов ПТЭ. ^ Принимая во внимание аутоиммунную уязвимость мозга (Харченко Е.П. и др., 2007) с целью выявления патогенетических особенностей различных клинических вариантов течения и исходов ПТЭ у детей было проведено определение уровня нейротропных ауто-антител класса IgG, а именно АТ1 и их функциональных противовесов – антиидиотипических антител АИ-АТ2 к белкам нервной ткани S-100, GFAP, NF-200 и ОБМ и ряду нейромедиаторов GLU, GABA, DA и SER) в сыворотке крови. Для проведения иммунологических исследований были сформированы следующие клинические группы: I группа – 14 детей с последствиями ЧМТ без ПТЭ в катамнезе (давность ЧМТ составила 27,5±0,60 мес.); II группа – 37 детей с ПТЭ, из них 12 детей с мягким течением (среднее количество приступов 2,4±0,29 в год), 15 детей с умеренным течением (среднее количество приступов 7,2±0,35 в год), 10 детей с тяжелым течением ПТЭ (среднее количество приступов 12,0±0,52 в год); III группа – 22 пациента с ремиссией ПТЭ, из них 12 детей в клинической ремиссии (длительность КР составила 16,2±0,74 мес.) и 10 детей в электро-клинической ремиссии ПТЭ (длительность ЭКР составила 15,1±0,87 мес.). Контролем явились 10 клинически здоровых детей без ЧМТ и соматической отягощенности в анамнезе. Результаты проведенных исследований показали, что естественные аутоАТ к S100, GFAP, NF200, ОБМ и соответствующие им специфические антиидиотипические АТ в определенных лимитированных титрах являются нормальными компонентами сыворотки крови практически здоровых детей, в связи с чем, согласно рекомендациям производителей тест-системы, они были обозначены как «сыворотка внутреннего стандарта» (табл. 3). При сопоставлении данных «сыворотки внутреннего стандарта» с данными детей I группы не выявлено отличий от контрольных показателей (Р>0,05), за исключением достоверного повышения уровня аутоантител первого и второго порядка к GFAP (121,9±4,42 у.е. и 135,9±5,08 у.е. соответственно) и ОБМ (127,1±4,85 у.е. и 138,4±4,91 у.е. соответственно). Повышение аутоантител к данным белкам у детей этой группы, по всей видимости, можно объяснить наличием очагов глиоза вследствие посттравматической трансформацией вещества головного мозга. Однако преобладание аутоантител второго порядка как к GFAP (индекс К = 0,9), так и к ОБМ (индекс К = 0,92) у обследованных пациентов свидетельствует в данном случае об уменьшении нейрональных потерь и тенденции к стабилизации нейроглиальной дизрегуляции. При сопоставлении показателей детей II группы с данными «сыворотки внутреннего стандарта» выявлено достоверное однонаправленное увеличение как уровней АТ1, так и АИ-АТ2 ко всем определяемым нейроспецифическим белкам (табл. 3). Кажущаяся неспецифичность иммунологических изменений может объясняться, на наш взгляд, участием данных белков в механизмах реализации пластичности мозга у детей, в частности феномена аберрантной пластичности как одного из важнейших механизмов развития эпилепсии (Гусев Е.И., Крыжановский Г.Н., 2009). С целью выявления возможных патогенетических особенностей был проведен анализ нейроиммунных взаимоотношений при каждом обозначенном варианте течения ПТЭ у детей. В результате установлено, что уровни исследуемых нейротропных антител достоверно превышают значения «сыворотки внутреннего стандарта». При этом степень различий возрастала с увеличением тяжести течения ПТЭ – от 1,3-1,6 раза при мягком течении до 2-2,8 раза при тяжелом (P<0,05) (табл. 3). При изучении взаимосвязи между естественными ауто-АТ установлена достоверная положительная корреляционная связь между уровнями антител ко всем изученным белкам (r=0,57-0,91, P≤ 0,05-0,01), за исключением пары S100 - NF200 при мягком течении и пары GFAP - NF200 при тяжелом течении, для которых, тем не менее, выявлена выраженная тенденция к аналогичной связи (r=0,60, P>0,05). Анализ взаимосвязи между уровнем нейротропных аутоантител и частотой приступов также выявил наличие достоверной положительной корреляции (r=0,72-0,79, P≤0,05-0,01) со всеми АТ1. При этом АТ1 к S100, GFAP и ОБМ имели более тесную корреляционную связь с частотой приступов при всех вариантах клинического течения ПТЭ (r=0,75-0,79; r=0,72-0,81; r=0,76-0,81 соответственно, P≤0,01), нежели АТ1 NF200 (r=0,58-0,71, P<0,05 при умеренном и тяжелом варианте при наличии выраженной тенденции к таковой (r=0,57, P>0,05) при мягком варианте (рис. 2, 3). Закономерность выявленного повышения нейротропных АТ в тесной взаимосвязи как друг с другом, так и с частотой приступов свидетельствует об усугублении нейроиммунной дизрегуляции по мере нарастания степени тяжести клинического течения ПТЭ у детей. Анализ функциональных соотношений между нейротропными аутоантителами и их функциональными противовесами выявил неоднозначность протекания нейроиммунных процессов в зависимости от варианта клинического течения ПТЭ (табл. 3). В частности, для мягкого варианта течения характерным является преобладание антиидиотипических антител второго порядка к белкам S100 и ОБМ (индекс К = 0,85-0,88), что в данном случае свидетельствует о снижении аутоиммунной агрессии и одновременности протекания пластических процессов в глии и нейронального ремоделирования. Тем не менее преобладание аутоантител к GFAP над своими функциональными противовесами (индекс К>1,2) способствует сохранению эпилептической активности у пациентов данной подгруппы. Для детей с умеренным и тяжелым вариантами клинического течения ПТЭ характерна однонаправленность нейроиммунных взаимодействий, которая вы- Таблица 3 ^
Примечание: подчеркнуты значения, достоверно отличающиеся от показателей нормы; М) - наличие достоверных различий с показателями мягкого течения.  ^ к S100 и GFAP у детей с различными вариантами течения ПТЭ.  ^ к NF200 и ОБМ у детей с различными вариантами течения ПТЭ. ражается в преобладании АТ1 над соответствующими АИ-АТ2 ко всем нейроспецифическим белкам (индекс К = 1,15-1,31). В данных случаях такое соотношение АТ1/АИ-АТ2 можно рассматривать как свидетельство выраженной аутоиммунной реакции со стороны нервной ткани, которая, в свою очередь, способствует поддержанию патологической эпилептической системы. У детей III группы уровень большинства нейротропных аутоантител достоверно не отличается от показателей «сыворотки внутреннего стандарта» (P>0,05), что в данном случае позволяет говорить об их возможной регулятивной функции. Достоверные различия выявлены только по значениям АТ1 NF200 у детей, находящихся в клинической ремиссии (КР) (130,8±4,44 у.е., P<0,05), что указывает на избыточную пластичность, способствующую, по всей видимости, сохранению патологических связей эпилептической системы у детей (Johnston M.V., 2004). Одновременно с этим имеются достоверные различия в уровне функциональных противовесов аутоантител у детей с клинической и электро-клинической ремиссиями (ЭКР), что обуславливает различную направленность патогенетических нейроиммунных реакций в данных подгруппах (табл. 3). В частности, у пациентов в КР уровни АТ1 и АИ-АТ2 ко всем изученным нейроспецифическим белкам находятся практически на одном уровне (индекс К = 0,94-1,0), что, аналогично мягкому течению ПТЭ, свидетельствует об одновременности протекания пластических процессов в глии и нейронального ремоделирования. У пациентов в ЭКР значимо преобладают антитела второго порядка (индекс К = 0,77-0,97). Данная направленность иммунологических реакций свидетельствует о саногенической роли аутоантител у обследованных детей. В частности, более высокий уровень АИ-АТ2 GFAP по сравнению с АТ1 GFAP, показатели которых достоверно не отличаются от «сыворотки внутреннего стандарта», может говорить об уменьшении нейрональных потерь и стабилизации нейроглиальных дизрегуляций, которые имеют место при ПТЭ (индекс К<0,8). Результаты исследования уровня аутоантител к GABA, GLU, SER, DA показали, что естественные АТ к данным нейромедиаторам и соответствующие им специфические антиидиотипические АТ в определенных лимитированных титрах являются нормальными компонентами сыворотки крови практически здоровых детей, в связи с чем, согласно рекомендациям производителей тест-системы, они также были обозначены как «сыворотка внутреннего стандарта» (табл. 4). В I группе детей достоверных отличий по уровню аутоантител к GABA, GLU, SER, DA в сравнении с контрольными показателями не выявлено (Р>0,05). При сопоставлении данных детей II группы с показателями «сыворотки внутреннего стандарта» выявлено достоверное однонаправленное увеличение уровней как АТ1, так и АИ-АТ2 ко всем определяемым нейромедиаторам. Кажущаяся неспецифичность изменений нейротрансмиттерных систем может объясняться тем, что при ПТЭ в процессы пластичности одновременно вовлекаются нейроны разной эргичности (Гусев Е.И., Крыжановский Г.Н., 2009). С целью выявления возможных патогенетических особенностей был проведен анализ нейроиммунных взаимоотношений при каждом обозначенном ва- |
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Ваша оценка этого документа будет первой.
Ваша оценка:
Похожие:
 |
Методические рекомендации Пенза 2003 удк 615. 851: 616. 69-036. 868 |
|
Удк: 616. 835: 616. 12-008-07: 615. 21 |
|
Журнал «Российская оториноларингология» №1, 2011 год удк: 616. 31+616. 321: 615. 03 Галенофиллипт®: |
|
Удк 615. 849. 11. 03: 616. 721. 6 |
|
Удк 615. 37: 616. 972 Актуальные вопросы рациональной иммунокоррекции у больных |
|
Удк 617+616. 8+615. 1/. 4 Скупов Ю. А., Киселев С. С., Аничков А. Д., Полонский Ю. З., Серегин А. Н., Антонов С. Е |
|
Учебно-методическое пособие Минск: Белмапо 2006 удк 616. 899-053. 2-07-089. 851 (075. 8) Ббк 56. |
|
Учебно-методическое пособие Минск-2004 удк 616073. 916 + 615. 849. 1(075. 8) Ббк 53. 6 я73 |
|
Удк 616. 329-006. 6-089+616. 61-006. 6-089 Случай успешного хирургического лечения первично-множественного синхронного рака пищевода и левой... |
|
Удк 612. 017: 615. 834: 615. 83 |
База данных защищена авторским правом ©MedZnate 2000-2016
allo, dekanat, ansya, kenam
обратиться к администрации | правообладателям | пользователям
allo, dekanat, ansya, kenam
обратиться к администрации | правообладателям | пользователям