Состояние протеолитических систем, сосудистого эндотелия и церебральной гемодинамики у новорожденных с гипоксическим поражением центральной нервной системы 14. 00. 09 педиатрия 14. 00. 16 патологическая физиология
|
Скачать 425.03 Kb.
|
На правах рукописиГорев Валерий Викторович СОСТОЯНИЕ ПРОТЕОЛИТИЧЕСКИХ СИСТЕМ, СОСУДИСТОГО ЭНДОТЕЛИЯ И ЦЕРЕБРАЛЬНОЙ ГЕМОДИНАМИКИ У НОВОРОЖДЕННЫХ С ГИПОКСИЧЕСКИМ ПОРАЖЕНИЕМ ЦЕНТРАЛЬНОЙ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ 14.00.09 – педиатрия 14.00.16 – патологическая физиология АВТОРЕФЕРАТдиссертации на соискание ученой степеникандидата медицинских наукТомск – 2008 Р  абота выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Сибирский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»
^ Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Новосибирский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» Защита состоится 18 декабря 2008 г. в 10.00 часов на заседании диссертационного совета Д 208.096.02 при ГОУ ВПО «Сибирский государственный медицинский университет Росздрава» (6340505, г. Томск, ул. Московский тракт, 2). С диссертацией можно ознакомиться в Научно-медицинской библиотеке ГОУ ВПО «Сибирский государственный медицинский университет Росздрава». Автореферат разослан 17 ноября 2008 г.  Ученый секретарь диссертационного совета Л.А. Тюкалова ^ Актуальность исследования. Гипоксия признается основным этиологическим фактором перинатальной патологии нервной системы и, в частности, цереброваскулярных нарушений, приводящих к возникновению геморрагических и ишемических повреждений центральной нервной системы (ЦНС) у новорожденных детей. По данным различных авторов (Антонов А.Г.2000; Пальчик А.Б., Шабалов Н.П. 2001, Володин Н.Н., 2004, H. J. Chen, W. Roloff 1991) перинатальные поражения ЦНС составляют более 60% всех заболеваний нервной системы в детском возрасте. При этом в большей степени церебральную патологию определяют недоношенные дети (Дементьева Г.М., Рюмина И.Н. 2004). До 90% гипоксически-ишемических поражений ЦНС у недоношенных новорожденных составляют внутрижелудочковые кровоизлияния (Шабалов Н.П., 2002; Hudgins RJ , 2001). В настоящее время в отечественной и зарубежной литературе имеются работы, посвященные выявлению факторов риска реализации неблагоприятного неврологического исхода у новорожденных (Барашнев Ю.И, 2001, Желев В.В, 2003, Volpe, J. J. 1996, S. Kusuda, et al. 2006). Рассматриваются несколько гипотез, играющих роль в патогенезе гипоксической энцефалопатии, такие как теория метаболической катастрофы, апоптоза клеток центральной нервной системы (Барашнев Ю.И, 2006). Доказана связь перинатальных поражений центральной нервной системы с нарушением церебральной гемодинамики (Бурцев Е.М., 1996; Лобанова Л.В., 2000; Сугак А.Б., 2002; Зубарева Е.А., 2006; Дворяковский И.В., 2001 Degani, S., 1996). Определенный интерес, в связи с этим, представляет изучение влияния на мозговой кровоток повреждения и/или активации эндотелия, как органа обеспечивающего «гемо-васкулярный гемостаз». Эндотелий играет ключевую роль в контроле сосудистого тонуса, обеспечивая тонкую регуляцию просвета сосуда в зависимости от скорости кровотока и кровяного давления на сосудистую стенку, метаболических потребностей участка ткани, снабжаемым данным сосудом и т.д. (Гомазков, О.А. 2000, Лупинская, З.А. 2003, T. Inagami, 1995). Непосредственное влияние на развитие дисфункции эндотелия оказывают протеолитические системы, регулирующие течение транспортируемой жидкости и адаптивные изменения мышечного тонуса сосудов. Одними из таких систем являются ренин-ангетензин-альдостероновая система (РАС) и калликреин-кининовая системы (ККС). Обе системы взаимосвязаны между собой посредством калликреина и ангиотензин-превращающего фермента (Vora J.P. et al., 1997; Katori M. et al., 1998; Nordt T.K. et al., 2000; Bader M., 2001; Martin-Casano M.E. et al., 2002). Активация кининов, пролонгирование их действия способствуют повышению проницаемости мозговых сосудов, вязкости крови, замедлению кровотока, развитию церебральной гипоперфузии. (Веремеенко, К. Н., 1988; Щербакова, И. В., 1998; Суровикина, М. С., 1995; Чувакова, Т. К., 2001; Yin, H., 2005). Однако до настоящего времени практически отсутствуют сведения о характере изменений данных вазоактивных систем у новорожденных с гипоксическим поражением центральной нервной системы в зависимости от характера морфологических изменений головного мозга, состояния церебральной гемодинамики и сроков гестации при рождении. Вместе с тем полученные данные могли бы быть использованы как показатели тяжести повреждения ЦНС и неврологического прогноза, а так же как критерии оценки эффективности нейропротективной терапии на различных этапах реабилитации. ^ : Установить роль вазоактивных протеолитических систем и сосудистой дисфункции в развитии гипоксического поражения центральной нервной системы у новорожденных различного срока гестации и определить дополнительные критерии неблагоприятного течения заболевания. Для достижения поставленной цели были сформулированы следующие задачи исследования:
^ Впервые проведено комплексное изучение состояния мозгового кровотока, вазоактивных протеолитических систем и эндотелия у новорожденных различного срока гестации с перинатальным поражением ЦНС гипоксического генеза в неонатальный период. Показана связь изучаемых параметров с психо-неврологическим развитием ребенка в неонатальный период и катамнезе до 1 года жизни. Установлена роль активации калликреин-кининовой и ренин-ангиотензиновой систем в развитии гипоксического поражения ЦНС у новорожденных различного срока гестации. Впервые изучено содержание эндотелина-1 у детей с гипоксическми поражениями ЦНС различного срока гестации в динамике неонатального периода. Показана сопряженность повышения эндотелина-1 с развитием неблагоприятного неврологического исхода. ^ В исследовании показано, что у детей с развитием гипоксически-ишемического поражения центральной нервной системы нарушения мозгового кровотока обусловлены вазодилятацией и характеризуются более низкими показателями индекса резистентности и скорости систолического кровотока по передним мозговым артериям. Предложены факторы риска неблагоприятного прогноза для нервно-психического развития у новорожденных с гипоксическим поражением центральной нервной системы. Результаты динамической оценки мозгового кровотока у здоровых новорожденных методом цветного доплеровского картирования в энергетическом режиме с вычислением систолической (Vmax) и диастолической (Vmin) скоростей, индекса резистентности (ИР) в интракраниальных артериях и венах используются, как референтные, при проведении допплерометрии в отделении патологии новорожденных МЛПУ ДБ№1 г.Томска. Результаты диссертационных исследований используются в учебном процессе на кафедре педиатрии ФПК и ППС ГОУ ВПО Сибирский государственный медицинский университет Росздрава. ^ 1. Прогностически неблагоприятными для развития последствий перинатального поражения центральной нервной системы гипоксического генеза являются длительно сохраняющиеся изменения церебральной гемодинамики, что сопряжено с развитием морфологических изменений по данным нейросонографии и нарушением нервно-психического развития. 2. При гипоксическом поражении центральной нервной системы у новорожденных наблюдается эндотелиальная дисфункция за счет нарушения равновесия между вазодилятирующими и вазоконстрикторными факторами, которая характеризуется избыточной активностью калликреин-кининовой системы на фоне истощения ингибиторной активности плазмы крови, высокой активности ангиотензинпревращающего фермента и эндотелина-1. ^ Основные результаты представлены на заседаниях кафедр биохимии и молекулярной биологии, педиатрии ФПК и ППС ГОУ ВПО СибГМУ Росздрава, региональных и российских конференциях: Четвертой Российской конференции «Гипоксия: механизмы, адаптация, коррекция» (Москва, 2005); XI Межвузовской конференции молодых ученых «Актуальные проблемы патофизиологии» (Санкт-Петербург 2005); I Международной (X Всероссийская) Пироговской научной медицинской конференции (Москва, 2006); межрегиональной научно-практическая конференция студентов и молодых ученых с международным участием «Молодежь и наука: итоги и перспективы» (Саратов, 2006); VII конгрессе молодых ученых и специалистов «Науки о человеке» (Томск, 2006); Всероссийской научной конференции «Механизмы индивидуальной адаптации», посвященной памяти и 100-летию профессора В.А. Пегеля (Томск, 2006); пятом российском конгрессе «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии» (Москва, 2006); конгрессах педиатров (Москва,2005; 2006; 2007); Конференции I Международного конкурса молодых ученых и специалистов «Пептидные регуляторы-препараты XXI века» (Санкт-Петербург, 2006). Работа выполнялась в рамках подпрограммы «Здоровый ребенок» областной программы «Дети Томской области» на 2004-2006 годы. Пункт 2.4. «Разработка программы поиска и внедрения диагностических маркеров поражения ЦНС новорожденных и детей раннего возраста». Публикации. По материалам диссертации опубликовано 24 научных работ, из них 3 в журналах, рекомендованных ВАК Министерства образования Российской Федерации для публикации научных работ на соискание степени кандидата наук. ^ Диссертация изложена на 192 страницах машинописного текста и состоит из введения, 5 глав, включающих обзор литературы, характеристику групп наблюдения и методы исследования, результаты собственных исследований, заключение, выводы, практические рекомендации и указатель литературы. Работа иллюстрирована 14 рисунками, 40 таблицами. Список источников цитируемой литературы включает в себя 239 работ, из которых 157 отечественных и 82 зарубежных авторов. Работа выполнена на базе кафедры педиатрии ФПК и ППС Сибирского государственного медицинского университета (зав. каф. – д.м.н., профессор Кондратьева Е.И.) и кафедры биохимии и молекулярной биологии (зав. каф. – д.м.н., профессор В.Ю.Серебров) Сибирского государственного медицинского университета. ^ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ За период с 2003 по 2007 год под нашим наблюдением находилось 184 новорожденных ребенка различного срока гестации с гипоксическим поражением ЦНС. Диагноз гипоксического поражения ЦНС устанавливался согласно классификации перинатальных поражений нервной системы у новорожденных (Володин Н.Н., Петрухин А.С. 1999). Последствия перинатальных поражений нервной системы у детей первого года - в соответствии с классификацией 2005г., принятой на V съезде Российской Ассоциации специалистов перинатальной медицины. Обследование новорожденных проводилось на базе отделения патологии новорожденных, второго этапа выхаживания недоношенных, отделения интенсивной терапии и реанимации новорожденных и поликлинических отделений №1, №2 МЛПУ Дб№1 г. Томска (главный врач В.А.Карташов). Таблица 1 Распределение детей по группам в зависимости от срока гестации и характера поражения центральной нервной системы
Распределение по группам наблюдения происходило в зависимости от срока гестации (табл. 1), а так же внутри групп дети были распределены в зависимости от степени тяжести клинического течения гипоксического поражения центральной нервной системы (табл. 2).Критериями для оценки степени тяжести поражения ЦНС у новорожденных являлись: а) при поражении тяжелой степени: - церебральная ишемия II-III степени
б) при средней степени тяжести поражения ЦНС:
Таблица 2 ^
^ новорожденные различного срока гестации с гипоксическим поражением ЦНС, течение беременности у матерей без обострения хронических очагов инфекции и отсутствие данных, свидетельствующих о течении инфекционного процесса (сифилис, ЦМВИ, токсоплазмоз, хламидиоз, герпес). Отсутствие у новорожденных: генетической патологии, врожденных пороков развития, клинических и лабораторных признаков TORCH синдрома, клинических признаков местной гнойно-воспалительной патологии, отрицательные показатели неспецифических признаков воспаления, в общем, и биохимическом анализах крови, наличие информированного согласия родителей. ^ обострение хронических инфекций во время течения беременности, клинические и лабораторные признаки инфекционного процесса у новорожденных в неонатальный период, отказ родителей от исследования. ^ простое, сравнительно-контролируемое, проспективное исследование. Методы исследования Клинико-инструментальные методы. Обследование новорожденных и детей раннего возраста осуществлялось в несколько этапов. ^ (родильный дом) осуществляли сбор биологического, гинекологического, акушерского анамнеза, данных течения беременности и родов. Проводилась клиническая оценка общего состояния новорожденного и оценка неврологического статуса. ^ (отделение патологии новорожденных и II-этапа выхаживания недоношенных) анализировали степень неврологических нарушений по стандартной методике неврологического обследования новорожденного ребенка, регистрировали появление симптомов и синдромов заболевания и их динамику, проводили инструментальные и лабораторные методы исследования. ^ этапе наблюдения оценивалась динамика симптомов и синдромов заболевания, состояние здоровья ребенка на протяжении первого года жизни с характеристикой нервно-психического статуса. Для оценки двигательных, речевых и психических функций детей в возрасте 1, 3, 6, и 12 месяцев использовали метод Л.Т. Журбы и Е.М. Мастюковой. Ультразвуковое сканирование головного мозга детей, включающее чрезродничковую эхоэнцефалографию и допплерографическое исследование церебральных сосудов, проводилось в динамике первого месяца жизни, с использованием ультразвукового аппарата «Aloka SSD-5000» (Япония), оснащенного датчиком секторального сканирования, работающим в В-режиме реального времени. Чрезродничковая секторальная эхоэнцефалография осуществлялась по общепринятой методике (Ватолин К.В.,1995). Цветную допплерографию мозгового кровотока выполняли с использованием стандартной методики (Сугак А.Б. и Дворяковский И.В., 1998). Определяли церебральный кровоток в передней мозговой артерии, базилярной артерии и вене Галена, Для оценки использовали следующие показатели: в передней мозговой и базилярной артериях — максимальную систолическую скорость кровотока (Vmax, см/с), конечную диастолическую скорость кровотока (Vmin, см/с) и индекс резистентности (ИР); в вене Галена — среднюю скорость кровотока (Vmean, см/с). ^ Определение активности калликреина и калликреиногена плазмы крови [Пасхина Т.С. 1974]. Активность α1-протеиназного ингибитора (α1-ПИ) и α2-макроглобулина (α2-МГ) определяли энзимотическим методом по торможению гидролиза БАЭЭ трипсином. Спектрофотометрический метод определения активности ангиотензинпревращающего фермента [Голиков П.П. 1998]. Определение нейронспецифической енолазы иммуноферментным методом [CanAg,Канада]. Определение фактора Виллебранда фотоэлектроколориметрическим методом (по Баркаган З.С., Момот А.П., 1999). Содержание эндотелина-1 определи иммуноферментным методом [Biomedica]. Забор крови для изучения показателей производился на 5-7-й день жизни и в возрасте 1 месяца жизни из локтевой вены в объёме 3 мл. ^ Результаты исследований вносили в контрольную базу данных с последующей статистической обработкой с применением пакетов SAS 8.0, Statistika 6.0 для Windows. Для количественных показателей рассчитывалось среднее (M) и стандартная ошибка среднего (m) и использовались описательные статистики: Ме (медиана) и Р5, Р95 (перцентили 5 и 95). Для качественных признаков – абсолютные и относительные частоты. Для определения достоверности различий качественных признаков использовались значения критерия Х2 и точного критерия Фишера. При сравнении двух независимых выборок количественных признаков применяли критерий Манна-Уитни, при сравнении трёх и более выборок – Н-критерий Краскола-Уолисса. При достоверности межгрупповых различий проводились попарные сравнения с использованием Z-критерия Краскола-Уолисса с поправкой на множественные сравнения. При сравнении двух и более зависимых выборок – Q-критерий Фридмана. Анализ зависимости признаков проводился с помощью расчета и оценки значимости непараметрического коэффициента корреляции Спирмена. Также рассчитывали специфичность (Sp), прогностичность положительного (PP) и отрицательного (PN) результата результатов теста. ^ Характеристика клинического течения гипоксических поражений ЦНС и состояние мозгового кровотока у новорожденных Среди 184 обследованных новорожденных мальчики составили 63,59% (117 детей), девочки 36,41% (67 детей) соответственно. Антенатальный период исследуемых детей протекал на фоне неблагоприятного акушерского анамнеза. Во всех группах матерей была выявлена высокая частота встречаемости соматических заболеваний. При этом в группах женщин, родивших недоношенных новорожденных их частота была наиболее высокой и составляла 92,11%. При этом сочетание двух и более соматических заболеваний наблюдалось от 23,88% у рожениц 4 группы до 35,71% матерей в группе глубоконедоношенных новорожденных. Течение беременности характеризовалось высокой частотой осложнений во всех группах родильниц. Гестоз и угроза прерывания беременности наблюдались у 51,35% матерей недоношенных новорожденных, а у женщин, родивших доношенных новорожденных эти изменения были зарегистрированы в 32,83% случаев. Патологическое течение родов у матерей обследованных групп характеризовалось слабостью родовой деятельности, отслойкой плаценты, стремительными родами и наблюдалось в 80,43% случаев. Клиническая картина гипоксических поражений ЦНС новорожденных в неонатальный период зависела от сроков гестации при рождении и степени тяжести поражения центральной нервной системы. В первые сутки жизни ведущим клиническим синдромом у недоношенных новорожденных с тяжелой гипоксической энцефалопатией являлся синдром угенетения, который наблюдался в 100% случаев глубоконедоношенных детей. Данный синдром у новорожденных I и II групп наблюдения был зарегистрирован в 57,9% и 71,4% случаев соответственно. В группе доношенных новорожденных он встречался лишь у 45,8% детей. При средней степени тяжести гипоксической энцефалопатии в группах недоношенных детей синдром угнетения также был ведущим, но менее выраженным и регистрировался у 80% детей со сроком гестации менее 34 недель. В то время, как у доношенных новорожденных преобладал синдром возбуждения, а синдром угнетения отмечался лишь в 25,6% случаев. В конце раннего неонатального периода у недоношенных новорожденных II и III групп наблюдения синдром угнетения оставался ведущим в клинической картине поражения ЦНС. В группах доношенных и недоношенных новорожденных I степени частота синдрома угнетения была достоверно ниже по сравнению с недоношенными детьми II степени и более, а основным клиническим синдромом являлся синдром возбуждения, который наблюдался 47,4% детей. У детей со средней степенью тяжести гипоксической энцефалопатии синдром угнетения преобладал только у недоношенных новорожденных II степени, во всех остальных группах наблюдения к 5-7 суткам жизни происходило достоверное снижение его регистрации, и ведущим в клинике являлся синдром возбуждения, который встречался у 77,8% больных. В возрасте одного месяца во всех группах наблюдения происходило статистически значимое снижение частоты встречаемости синдрома угнетения. Однако необходимо отметить, что у глубоконедоношенных новорожденных с тяжелым поражением ЦНС этот синдром сохранялся у 66,7% детей, а у доношенных новорожденных отмечался лишь в 8,3% случаев. На протяжении всего раннего неонатального периода во всех группах с высокой частотой отмечались вегето-висцеральные расстройства, достоверно снижаясь к месячному возрасту (р<0,05). При этом в группах недоношенных новорожденных с тяжелым гипоксическим поражением ЦНС частота вегето-висцеральных нарушений была достоверно выше по сравнению с доношенными новорожденными. Гипертензионно-гидроцефальной синдром наиболее чаще наблюдался в группе губоконедоношенных новорожденных, увеличиваясь с 9,5% в ранний неонатальный период, до 16,7 % к месячному возрасту (p<0,05). При тяжелой степени поражения ЦНС в первые сутки жизни наблюдалась высокая частота судорожного синдрома. При этом необходимо отметить, что в группе доношенных новорожденных он встречался у 54,2% детей и регистрировался достоверно чаще (p<0,001) по сравнению с группами недоношенных новорожденных. К концу первого месяца жизни частота судорожного синдрома у глубоконедоношенных детей увеличилась с 7,1% до 14,3%, а 3 детей из 6 имели рецидивы судорог. В остальных группах наблюдения возрастания числа детей с данным синдромом не отмечалось. Анализ данных ультразвукового исследования головного мозга показал, что во всех группах наблюдения на НСГ имелись различные патологические изменения структур головного мозга (табл. 3). В группе доношенных новорожденных частота встречаемости внутрижелудочковых кровоизлияний была наиболее низкой и не превышала первой степени. В группах недоношенных новорожденных частота ВЖК возрастала от 48,65% в первой группе наблюдения до 69,04% в группе глубоконедоношенных новорожденных. Кроме того, в третьей группе наблюдения были выявлены внутрижелудочковые кровоизлияния III степени. Признаки церебральной ишемии, которые характеризовались развитием ПВО отмечались во всех группах наблюдения с одинаковой частотой. Однако в группе глубоконедоношенных новорожденных эти изменения были наиболее выраженными. Таблица 3 Характеристика нейросонографии в группах наблюдения на 5-7-е сутки жизни
Примечание: достоверность различий групп недоношенных новорожденных (I-III) по сравнению с доношенными новорожденными (IV) *-p<0,05; **-p<0,01; ***-p<0,001 В возрасте одного месяца в группе доношенных новорожденных с гипоксической энцефалопатией число детей с отсутствием патологических изменений на НСГ увеличилось до 79,1%. В группах недоношенных новорожденных так же регистрировались дети с отсутствием патологических изменений структур мозга по данным НСГ. При этом их количество в группе недоношенных первой степени достигало 54,05%. В то время как в группе глубоконедоношенных новорожденных таких детей было только 7,14% (p<0,001). ПВО в возрасте одного месяца сохранялся во всех группах наблюдения, но в группе глубоконедоношенных новорожденных эти изменения встречались чаще и были выявлены у 47,6% детей (p<0,001). У доношенных новорожденных аналогичные изменения сохранялись лишь в 1,49% случаев. Дилятация желудочков по данным НСГ на фоне проводимой терапии в группе доношенных новорожденных с гипоксическим поражением ЦНС уменьшилось в 3,2 раза по сравнению с ранним неонатальным периодом (p<0,001). В группах недоношенных новорожденных снижение этого показателя было незначительным. Во всех группах наблюдения в возрасте одного месяца регистрировалась перивентрикулярная лейкомаляция, которая в группе глубоконедоношенных новорожденных составляла 4,76% случаев. Отсутствие положительной динамики эволюции ВЖК по данным НСГ в течение первого месяца жизни регистрировалась у 34,48% (p<0,001) детей со сроком гестации менее 32 недель. В то время, как в группе недоношенных новорожденных первой степени с гипоксически-геморрагичесим поражением ЦНС инволюции ВЖК не отмечалось лишь у 5,56% детей, а у доношенных новорожденных во всех случаях наблюдалась положительная динамика ВЖК. Полученные результаты свидетельствуют, что у глубоконедоношенных новорожденных с гипоксическим поражением центральной нервной системы выявляются наиболее грубые структурные изменения головного мозга по данным ультразвукового исследования, которые сохраняются и в возрасте одного месяца. Изучение нервно-психического развития новорожденных с гипоксическим поражением ЦНС на протяжении первого года жизни методом количественной оценки по Л.Т. Журба с учетом скоррегированного возраста выявило снижение показателей количественной оценки двигательных, речевых и психических функций во всех группах наблюдения (p<0,001). Таблица 4Количественная оценка нервно-психического развития новорожденных с гипоксическим поражением ЦНС на первом году жизни в баллах
Примечание достоверность различий с группой контроля: *-p<0,05; **-p<0,01 Наиболее выраженное снижение показателей количественной оценки возрастного развития в возрасте одного года наблюдалось у детей с тяжелой степенью поражения центральной нервной системы (p<0,001). При этом в группе глубоконедоношенных новорожденных эти значения были самыми низкими и составляли 25,09+0,65 баллов, что свидетельствует о длительно сохраняющейся задержке нервно-психического развития у детей данной группы. Таблица 5
Получены отрицательные корреляционные связи средней силы между количественной оценкой по Л.Т. Журба в возрасте одного года и степенью тяжести поражения ЦНС и ведущими клиническими синдромами (табл. 5). Анализ последствия гипоксического поражения ЦНС в изучаемых группах показал полную клиническую компенсацию неврологических синдромов в половине случаев у доношенных новорожденных и недоношенных детей первой и второй групп наблюдения. В группе глубоконедоношенных новорожденных аналогичные результаты были выявлены лишь в 27,27% (p<0,001) детей (рис. 1). Самая высокая частота тяжелых органических поражений ЦНС наблюдалась у недоношенных новорожденных сроком гестации менее 32 недели с тяжелой гипоксической энцефалопатией при рождении. В данной группе отмечалась наиболее высокая частота встречаемости задержки моторного развития 42,42%, а у 12,12% детей развился детский церебральный паралич. Различные формы гидроцефалий были выявлены во всех группах наблюдения, и их частота была от 4% детей в первой группе наблюдения до 12,5% у недоношенных новорожденных II степени.  *** ** *** * ** Рисунок 1. Структура неврологических исходов гипоксических поражений ЦНС у новорожденных обследованных групп к 1 году жизни Примечание: достоверность различий групп недоношенных новорожденных (I-III) по сравнению с доношенными новорожденными (IV) *-p<0,05; **-p<0,01; ***-p<0,001 ЗМР – задержка моторного развития; ДЦП – детский церебральный паралич; ГА – гиперактивное поведение. Результаты собственных исследований интракраниального кровотока у новорожденных с гипоксическим поражением ЦНС в конце раннего неонатального периода выявили снижение систолического и диастолического скоростей кровотока в передней и базилярной мозговых артериях. Одновременно с этим наблюдалось снижение скорости кровотока по вене Галена. Самые низкие показатели скоростей кровотока отмечались у недоношенных новорожденных сроком гестации менее 32 недель, и были ниже контрольных значений в 2,0 и 1,7 раза (р<0,05) соответственно. В возрасте одного месяца во всех группах детей с гипоксическим поражением ЦНС происходило постепенное увеличение скоростей кровотока по сравнению с ранним неонатальным периодом. Однако в группах недоношенных новорожденных сохранялись достоверно более низкие значения изучаемых показателей интракраниального кровотока по сравнению с доношенными новорожденными с гипоксической энцефалопатией и группой контроля (табл. 5). Таблица 5 Показатели церебрального кровотока у новорожденных с гипоксическим поражением центральной нервной системы в возрасте 1 месяца(M+m)
Примечание достоверность различий с группой контроля: *-p<0,05; **-p<0,01; ***-p<0,001 Анализ корреляционных ассоциаций показателей мозгового кровотока и нейросонографических данных выявил наличие отрицательных взаимосвязей между скоростью систолического кровотока по ПМА и выраженностью перивентрикулярного отека (r=-0,54; р<0,05). Кроме того, имелись отрицательные ассоциации между данными параметрами мозгового кровотока, степенью тяжести состояния и длительностью синдрома угнетения (r =-0,49; р<0,05), а также прямая корреляция между скоростью систолического кровотока, индекса резистентности (r=0,33; р<0,05) в ранний неонатальный период и оценкой нервно-психического развития по шкале Л.Т.Журбе в возрасте одного месяца и года. Таким образом, наши данные показали, что у новорожденных с гипоксическим поражением ЦНС имеются нарушения церебрального кровотока, сохраняющиеся на протяжении всего неонатального периода и более выраженные в группе глубоко недоношенных детей. Состояние калликреин-кининовой, ренин-ангиотензиновой системы и особенности эндотелиальной дисфункции у новорожденных с гипоксическим поражением центральной нервной системы Адекватность церебральной перфузии определяется состоянием системной гемодинамики и сосудистым тонусом. Регуляция сосудистого тонуса зависит от взаимоотношений различных вазоактивных систем, и в частности: таких как калликреин-кининовая и ренин-ангиотензиновая фермента (Веремеенко К.Н., 1988; Щербакова И.В., 1998; Суровикина М.С., 1995; Vora J.P. et al., 1997; Katori M. et al., 1998; Bader M., 2001; Martin-Casano M.E. et al., 2002; Yin, H., 2005). Нами впервые проведено динамическое изучение состояния активности данных систем, их ингибиторов и маркёров эндотелиальной дисфункции в неонатальный период у детей с гипоксическим поражением центральной нервной системы. Результаты исследования показали, что у новорожденных с гипоксическим поражением центральной нервной системы во всех группах наблюдения отмечалась выраженная активация компонентов калликреин-кининовой системы по сравнению с группой контроля (p<0,001) на протяжении всего неонатального периода, что сопровождалось повышением активности калликреина и его предшественника в 1,8 и более раз (рис. 2). Статистически значимых различий изучаемых показателей в зависимости от сроков гестации при рождении выявлено не было.  *** *** ** * Рисунок 2. Активность калликреина, калликреиногена, ангиотензинпревращающего фермента и ингибиторов протеолиза плазмы крови новорожденных групп наблюдения в конце раннего неонатального периода Примечание достоверность различий: *-p<0,05; **-p<0,01; ***-p<0,001 Данные изменения могут способствовать чрезмерной генерации брадикинина и приводить к снижению сосудистого тонуса, увеличению проницаемости сосудистой стенки, замедлению кровотока, развитию спазма артериовенозных анастомозов и дисфункции церебральной микроциркуляции (Суровикина М.С. 2004), на что указывали прямые корреляционные взаимосвязи между активностью этих ферментов и выраженностью перивентрикулярного отёка (r=0,50; и r=0,47; р<0,05). Контроль за активностью ККС осуществляют специфические белки-ингибиторы – α1-протеиназный ингибитор (α1-ПИ) и α2-макроглобулин (α2-МГ), активность которых возрастает в ответ на активацию протеолиза. α1-протеиназный ингибитор обуславливает 90%- 92 % общей антипротеиназной активности плазмы и при его недостаточной активности нарушаются адаптационные функции калликреина плазмы (Басис В.Ю. 1987; Веремеенко К.Н. 1977; Кузнецова 2004). Собственные исследования выявили недостаточную ингибиторную активность плазмы крови новорожденных с гипоксическим поражением центральной нервной системы, особенно у недоношенных новорожденных. Низкая активность α1–ПИ плазмы крови в ранний неонатальный период отмечена у 25,4% детей в группе доношенных новорожденных. У недоношенных новорожденных число детей с недостаточной активностью данного пептида регистрировалась чаще до 40,5% в группе недоношенных новорожденных III-IVстепени (рис.3).
Рисунок 3. Распределение детей с различной активности α1–ПИ плазмы крови у новорожденных с гипоксическим поражением ЦНС в обследуемых группах (%) Примечание: достоверность различий групп недоношенных новорожденных (I-III) по сравнению с доношенными новорожденными (IV) *-p<0,05; **-p<0,01; ***-p<0,001 Низкая активность α1–ПИ в группе недоношенных новорожденных по-видимому обусловлена незрелостью системы ингибиторов протеолиза и быстрым её истощением в ответ на высокую активность калликреин-кининовой системы. Разнонаправленная активность α1–ПИ плазмы крови в ранний неонатальный период косвенно свидетельствует о нарушенных механизмах индивидуальной адаптации ребенка с гипоксической энцефалопатией в постнатальный период (Яровая Г.А. 2001). Между тем низкая активность α1–ПИ плазмы крови может привести к потере основного контроля над КК и поддерживать пролонгированную чрезмерную активность кининогенеза. В результате корреляционного анализа получена отрицательная ассоциация между выраженностью перивентрикулярного отека и активностью α1–ПИ (r=-0,35; р<0,05).  *** *** Рисунок 4. Частота неблагоприятных неврологических исходов в зависимости от активности α1–ПИ плазмы крови у новорожденных с гипоксическим поражением ЦНС Примечание: достоверность различий ***-p<0,001 При сравнении частоты неблагоприятного неврологического исхода у детей со сниженной ингибиторной активностью плазмы получено статистически значимое увеличение по сравнению с детьми с нормальной или повышенной активностью α1–ПИ (рис. 4). Активность α2-макроглобулина в нашем исследовании характеризовалась снижением во всех группах наблюдения на протяжении всего неонатального периода. Данные изменения у новорожденных с гипоксическим поражением центральной нервной системы описаны и другими исследователями (Чувакова Т.К. 2001). Однако следует отметить, что при анализе индивидуальной активности данного показателя в изучаемых группах встречались новорожденные с нормальной и повышенной активностью данного фермента. К концу неонатального периода во всех группах новорожденных наблюдалось снижение активности ферментов ККС, но их показатели оставались при этом выше по сравнению со здоровыми новорожденными (р<0,01). Одновременно с усилением кининогенеза у новорожденных с гипоксическим поражением центральной нервной системы не зависимо от срока гестации мы выявили активацию РАС. Повышение активности ренин-ангиотензиновой системы у здоровых новорожденных является важной частью ранней постнатальной адаптации, направленной на регуляцию объемного и электролитного гомеостаза и поддержания сосудистого тонуса (Бадалян С. С., 1990; Антонов А. Г., 1984; Альтшулер Б.Ю. 2001). Результаты исследования активности АПФ у новорожденных с гипоксическим поражением ЦНС характеризовались высокими показателями в ранний неонатальный период во всех группах наблюдения, значительно превышая значения детей контрольной группы (рис. 2). В динамике к концу неонатального периода отмечалось постепенное снижение активности АПФ, достигая показатели активности этого фермента у здоровых новорожденных. Однако в группах недоношенных новорожденных II-й и более степени снижение активности АПФ было менее значимым. При проведении корреляционного анализа нами выявлено, что сохраняющаяся к месяцу жизни высокая активность АПФ у новорожденных групп наблюдения характерна для детей с внутрижелудочковыми кровоизлияниями (r=0,40; р<0,0021). В возрасте одного месяца нами получена положительная корреляционная ассоциация значений индекса резистентности по ПМА и активностью АПФ (r=0,33; р<0,0065). Таким образом, можно предположить, что в условиях чрезмерной активации ККС в ранний постнатальный период, активация РАС является необходимой компенсаторной реакцией, которая наряду с ингибиторной активностью будет осуществлять контроль над избыточным кинниногенезом. Однако длительно сохраняющаяся высокая активность АПФ может приводить к избыточному накоплению ангиотензина-II, который способен повреждать эндотелий сосудов. Проведенные раннее исследования показали, что высокая активность АПФ является фактором развития сосудистых осложнений и показательным маркёром развития эндотелиальной дисфункции (Агеев Ф. Т. 2001; Шляхто Е. В. 2004). При воздействии гипоксии на эндотелий сосудов, происходит изменение эндокринной активности эндотелия в сторону повышенного образования вазоконстрикторов и прокоагулянтов (Остроумова О. Д. 2005). Результаты исследований показали, что уровень эндотелина-1 в ранний неонатальный период во всех группах наблюдения превышал в 4,4 раза (p<0,05) показатели здоровых новорожденных (рис. 5). При этом отмечалась положительная ассоциация активности Э-1 от степени тяжести поражения ЦНС (r=0,45; p=0,0059).  *** *** фмоль/л *** *** *** Рисунок 5. Динамика содержания эндотелина-1 в сыворотке крови у новорожденных с гипоксическим поражением центральной нервной системы в неонатальный период Примечание: достоверность различий по сравнению с контролем: ***-p<0,001 В возрасте одного месяца показатели концентрации Э-1 сохранялись достоверно высокими только в группе глубоконедоношенных новорожденных. Высокие концентрации Э-1 у новорожденных с гипоксической энцефалопатией в неонатальный период ассоциировались с неблагоприятными неврологическим исходами к концу первого года жизни. Получены положительные ассоциации между содержанием Э-1 в месячном возрасте и снижением количественной оценки двигательных, речевых и психических функций по Л.Т. Журба в возрасте одного года (r=0,45; p=0,0131) и инвалидизацией (r=0,37; p=0,0241). Для объективизации оценки степени поражения центральной нервной системы нами проведено изучение нейронспецифической енолазы. В исследования последних лет показано, что повышение концентрации НСЕ в сыворотке крови отражает степень поражения глиальных и нейрональных клеток головного мозга и является ранним диагностическим критерием поражения центральной нервной системы (Барашнев Ю. И. 1997; Баканов М.И. 2003; Желев В.А. 2005). Во всех группах наблюдения содержание НСЕ в сыворотке крови было достоверно выше, чем у здоровых новорожденных. При этом, у недоношенных новорожденных показатели НСЕ были самыми высокими и превышали аналогичные данные группы контроля: в 2,2 раза в I группе и 2,3 раза во II и III группах (p<0,01). Корреляционный анализ выявил ассоциацию НСЕ с содержанием Э-1 в сыворотке крови новорожденных с гипоксическим поражением центральной нервной системы к концу раннего неонатального периода (r=0,41; p=0,0478). При расчете операционных характеристик определения эндотелина-1 и активности α1–ПИ в ранний неонатальный период на вероятность неблагоприятного неврологического исхода у новорожденных групп наблюдения нами получены достаточно высокие показатели чувствительности и специфичности данных тестов, сопоставимые с НСЕ. Таблица 6 Операционные характеристики повышения нейроспецифической енолазы, эндотелина-1 и низкой ингибиторной активности плазмы крови
Таким образом, результаты собственных исследований показали, что течение гипоксического поражения центральной нервной системы у новорожденных сопровождается дисфункцией эндотелия с нарушением равновесия между вазодилятирующими и вазоконстрикторными факторами. Это характеризуется избыточной активацией ККС, на фоне истощения ингибиторной активности плазмы крови, и длительной высокой активностью ангиотензинпревращающего фермента (рис 6).  Рисунок 6. Схема патогенеза развития гипоксического поражения центральной нервной системы Сохраняющаяся эндотелиальная дисфункция у новорожденных с гипоксическим поражением центральной нервной системы, сопровождается высокими показателями эндотелина-1 на протяжении неонатального периода. Данные изменения вазорегулирующих систем отражают один из важнейших механизмов развития гипоксических поражений головного мозга у новорожденных детей, которые приводят к нарушению мозгового кровотока и, как следствие, развитию ишемических или геморрагических поражений головного мозга, степень выраженности которых определяет дальнейший прогноз нервно-психического развития ребенка. ВЫВОДЫ
^
^ 1. Активность супероксиддисмутазы, глютатионпероксидазы и уровень малонового диальдегида у недоношенных новорожденных с гипоксическим поражением центральной нервной системы / В.А. Желев, Г.П. Филиппов, Л.П. Смирнова, В.Ю. Серебров, П.А. Гервас, Е.В. Михалев, С.П. Ермоленко, В.В. Горев // Клиническая лабораторная диагностика. – 2004. – № 12. – С. 13-16. 2. Применение кортексина при перинатальном поражении ЦНС у недоношенных новорожденных / Т.Н. Хлынина, В.В. Горев, Т.Е. Гунбина и др. // Вопросы современной педиатрии. – 2006. – Т.5. – № 1. – С. 616-617. 3. Варианты реагирования системы протеолиза крови новорожденных при гипоксически-ишемической энцефалопатии / В.В. Горев, Т.Е. Гунбина, Е.И. Кондратьева и др. // Вестник Томского государственного университета. – 2006. – № 21. – С. 39-41. 4. Активность калликреин-кининовой и ренин-ангиотензиновой систем крови у новорожденных с гипоксически-ишемической энцефалопатией / Г.А. Суханова, Е.И. Кондратьева, Т.Е. Гунбина, В.В. Горев и др. // Бюллетень сибирской медицины. – 2007. – Т. 6. – № 2. – С. 114-117. 5. Горев, В.В. Изменение содержания нейроспецифических белков у детей различной степени недоношенности с перинатальным поражением ЦНС / В.В. Горев, В.А. Желев / Здоровье детей – наше будущее!: сб. статей по итогам III межрегиональной научно-практической конференции молодых ученых-педиатров. – Томск, 2003. – С. 130-133. 6. Особенности нервно-психического развития у глубоконедоношенных детей / В.В Горев, В.А. Желев, Г.П. Филиппов, и др. // Современные технологии в педиатрии и детской хирургии: материалы второго Российского конгресса. – М.: Медпрактика-М, 2003. – С. 193. 7. Динамика изменений содержания нейроспецифических белков у недоношенных детей с перинатальным поражением центральной нервной системы / В.В. Горев, В.А. Желев, Г.П. Филиппов и др // Современные технологии в педиатрии и детской хирургии: материалы второго Российского конгресса. – М.: Медпрактика-М, 2003. – С.193-194. 8. Тропова, Т.Е. Анализ возможной предотвратимости смертности новорожденных детей по городу Томску / Т.Е. Торопова, Т.С. Кривоногова, В.В. Горев // 25 лет факультету повышения квалификации и профессиональной переподготовки специалистов: сб. науч. трудов / под общ. ред. Л.М. Огородовой, В.М. Алифировой. – Томск: Изд-во СибГМУ, 2004. – С. 84-88. 9. Изменения вегетативного гомеостаза у недоношенных новорожденных с гипоксическим поражением центральной нервной системы / В.А. Желев, Г.П. Филиппов, В.В. Горев и др // Детская кардиология 2004: тезисы всероссийского конгресса. – М: Медпрактика-М, 2004. – С. 190-191. 10. Роль заболеваний центральной нервной системы в структуре смертности новорожденных детей г. Томска / Т.Е. Тропова, Т.Н. Хлынина, К.Н. Абдулов, В.В. Горев и др // Сб. науч. статей, посвященный 60-летию педиатрического факультета. – Томск, 2004. – С. 170-173. 11. Протеолитические системы крови недоношенных новорожденных с гипоксическим поражением центральной нервной системы / Т.Е. Гунбина, Е.И. Кондратьева, Т.Е. Тропова, Г.А. Суханова, Т.Н. Хлынина, В.В. Горев и др. // Вопросы современной педиатрии. – 2005. – Т. 4. – Прилож. 1. – С. 133. 12. Антиоксиданты и ингибиторы протеиназ крови недоношенных новорожденных / В.В. Горев, Е.И. Кондратьева, Г.А. Суханова и др. // Вопросы современной педиатрии. – 2005. – Т. 4. – Прилож.1. – С. 128. 13. Калликреин-кининовая и ренинангиотензиновая системы у новорожденных детей с гипоксической энцефалопатией / Т.Е. Гунбина, Ю.С. Никифорова, В.В. Горев, Т.Н. Хлынина // Актуальные проблемы патофизиологии: материалы XI межвузовской конференции молодых ученых. – СПб., 2005. – Ч. 1. – С. 11. 14. Регуляция вазоактивных ферментов плазмы крови новорожденных детей с гипоксической энцефалопатией / Т.Е. Гунбина , Д.С. Ожегова, Ю.С. Никифорова, М.Ю. Кузьмина, И.В. Салтыкова, В.В. Горев и др // Науки о человеке: материалы VI конгресса молодых ученых и специалистов / Сибирский гос. мед. ун-т. – Томск, 2005. – С. 30-31. 15. Роль систем протеолиза в развитии сосудистых осложнений при гипоксической энцефалопатии новорожденных детей / Т.Е. Гунбина, Е.И. Кондратьева, Г.А. Суханова, В.В. Горев и др. // Современные технологии в педиатрии и детской хирургии: материалы IV Российского конгресса. – М., 2005. – С. 138-139. 16. Роль систем протеолиза в диагностике гипоксического поражения ЦНС новорожденных детей / Т.Е. Гунбина, В.В. Горев, Т.Н. Хлынина, Д.С. Ожегова // Сб. материалов VI Всероссийской научно-практической конференции молодых ученых по медицине. – Тула, 2006. – С. 87-88. 17. Гунбина, Т.Е. Влияние кортексина на состояние протеолитических систем крови при гипоксической энцефалопатии новорожденных детей / Т.Е. Гунбина, В.В. Горев, Т.Н. Хлынина // Науки о человеке: материалы VII конгресса молодых ученых и специалистов / Сибирский гос. мед. ун-т. – Томск, 2006. – С. 89. 18. Использование кортексина у глубоконедоношенных новорожденных / В.В. Горев, Т.Е. Гунбина, Е.И. Кондратьева и др. // Современные технологии в педиатрии и детской хирургии: материалы V Российского конгресса. – М., 2006. – С. 226-227. 19. Горев, В.В. Использование кортексина у недоношенных новорожденных с гипоксическим поражением центральной нервной системы / В.В. Горев // Первый международный конкурс молодых ученых и специалистов «Молодой гиппократ»: материалы конкурса. – СПб.: ИИЦ ВМА, 2006. – С. 91. 20. Мониторинг вазоактивных систем у детей с гипоксическим поражением ЦНС / Т.Е. Тропова, Т.Е. Гунбина, В.В. Горев и др // Актуальные проблемы педиатрии: сб. материалов XI конгресса педиатров России. – М., 2007. – С. 676-677. 21. Кортексин в комплексной терапии гипоксических поражений центральной нервной системы у новорожденных детей / Т.Н. Хлынина, В.В. Горев, Е.И. Кондратьева, Т.Е. Гунбина // Бюллетень национального научно-исследовательского института общественного здоровья. – 2007. – Вып. 3. – С. 151-154. 22. Вазоактивные компоненты крови новорожденных с гипоксически-ишемической энцефалопатией / Т.Е. Гунбина, В.В. Горев, А.С. Чурсина, Е.В. Шкуратова // VI Всероссийская научно-практическая конференция молодых ученых по медицине: сб. материалов. – Тула, 2007. – С. 87-88. 23. Значение протеиназ и их ингибиторов в регуляции гемодинамики новорожденных / Т.Е. Гунбина, В.В. Горев, А.И. Рубанова, Е.А. Ковригина // Вестник Российского государственного медицинского университета. – 2007. – № 2. – С. 293. 24. Гунбина, Т.Е. Особенности регуляции компонентов протеолиза у детей-близнецов с гипоксической энцефалопатией / Т.Е. Гунбина, В.В. Горев // Актуальные проблемы патофизиологии: материалы межгородской конференции молодых ученых. – СПб., 2007. – С. 41-43. ^ α2-МГ - α2-макроглобулин α1-ПИ - α1-протеиназный ингибитор АПФ - ангиотензинпревращающий фермент БА – базилярная артерия ВЖК - внутрижелудочковое кровоизлияние ^ – гиперактивное поведение ДЦП – детский церебральный паралич ЗВУР – задержка внутриутробного развития ЗМР – задержка моторного развития ИР – индекс резистентности ККС – калликреин-кининовая система ^ – калликреиноген КК – калликреин НСЕ – нейрон-специфическая енолаза ПВО - перивентрикулярный отек ПВЛ – перивентрикулярная лейкомаляция ПМА – передняя мозговая артерия РАС - ренин-ангиотензиновая система ЦНС - центральная нервная система Э-1 – эндотелин-1 Vmin – минимальная диастолическая скорость Vmax – максимальная систолическая скорость  Подписано в печать 12 ноября 2008 г. Тираж 100 экз. Отпечатано в КЦ «Позитив» 634050 г. Томск, пр. Ленина 34а | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Ваша оценка этого документа будет первой.
Ваша оценка: Похожие:
 | Нейротрофические факторы и ионный гомеостаз у недоношенных новорожденных с гипоксическим поражением | | Особенности микроциркуляции бульбарной конъюнктивы у новорожденных детей с гипоксически-ишемическим |
| Цитокины, il-1α, il-2, il-6, фно-α у новорожденных детей различного гестационного возраста с гипоксическим | | Эффективность гипербарической оксигенации в комплексной терапии гемолитической болезни, сочетанной |
| №2. Физиология центральной нервной системы | | Физиология центральной нервной системы |
| №3. Физиология центральной нервной системы | | Остановить спид. Выполнить обещание вич-инфекция это тяжелое инфекционное заболевание, характеризующееся Вич-инфекция – это тяжелое инфекционное заболевание, характеризующееся поражением иммунной системы... |
| Природно-очаговая трансмиссивная (передающаяся клещами) вирусная инфекция, характеризующаяся преимущественным | | Выходит 2 раза в месяц (с 1 по 15 октября) Полиомиелит острая инфекционная болезнь вирусной этиологии, характеризующаяся поражением центральной... |