Физиология иммунной системы
|
|
Скачать 0.74 Mb.
|
|
3. Факторы естественной резистентности 3.1. Естественные барьеры 3.2. Система фагоцитов Завершенный фагоцитоз |
|
^
Рис. 4.9. Механизмы естественной резвстенлюсти Выделяют следующие факторы естественной резистентное -ти (рис. 4.9).  естественные барьеры — кожа, слизистые оболочки, первые вступают в контакт с возбудителем инфекций;система фагоцитов, включающая нейтрофилы и макрофаги; система комплемента (совокупность сывороточных белков), тесно взаимодействующих с фагоцитами; интерфероны; различные вещества, чаще всего белковой природы, участвующие в реакциях воспаления, фибринолиза и свертывания крови. Некоторые из них (лизоцим) обладают прямым бактерицидным действием; систему естественных (нормальных) киллеров, не обладающих антигенной специфичностью (Т- и К-киллеры). ^ Главная роль в обеспечении барьерной функции отводится коже, которая, будучи неповрежденной, непроницаема для большинства инфекционных агентов. Способность кожи к десквама-ции клеток обеспечивает механическое удаление агента. Воздействие молочной кислоты и жирных кислот, содержащихся в поте и секретах сальных желез и обусловливающих низкое значение рН, оказывается губительным для большинства бактерий. Исключение составляет Staphylococcus aureus, часто инфицирующий волосяные фолликулы и железы. Секрет, выделяемый мукоцеллюлярным аппаратом бронхов, желудка, кишечника и других внутренних органов, действует как защитный барьер: препятствует прикреплению бактерий к эпителиальным клеткам и механически удаляет их за счет движения ресничек эпителия (при кашле, чихании). Вымывающее действие слез, слюны, мочи способствует защите эпителия от повреждений, вызванных в результате деятельности патогенных агентов. Во многих биологических жидкостях, секре-тируемых организмом, содержатся вещества, обладающие бактерицидными свойствами (например, соляная кислота в желудочном соке; спермин и цинк в сперме; лизоцим в слезах, носовых выделениях и слюне; лактопероксидаза в молоке). Благодаря микробному антагонизму, связанному с присутствием нормальной бактериальной флоры, угнетается рост ряда потенциально патогенных бактерий и грибов вследствие конкуренции за необходимые питательные вещества или выработки некоторых веществ (кислоты). Например, патогенная флора влагалища угнетается молочной кислотой, которая вырабатывается одним из видов бактерий — комменсалов, метаболизирующих гликоген, сек-ретируемый клетками эпителия влагалища. Защитной является и фильтрационная функция лимфатических узлов. Если же микроорганизмы все же преодолевают эти естественные барьеры макроорганизма, то в действие вступают следующие два способа защиты: разрушение их ферментами либо «поедание» клетками — фагоцитоз. ^ И. И. Мечников определил, что ее представляют два типа клеток: микрофаги (полиморфноядерные нейтрофилы) и макрофаги, трансформирующиеся из моноцитов, которые задерживаются в тканях. Они образуют систему мононуклеарных фагоцитов. Всем фагоцитам присущи следующие функции: миграция и хемотаксис; адгезия и фагоцитоз; цитотоксичность; секреция гидро-лаз и других биологически активных веществ. Защитную функцию клеток, способных поглощать и переваривать микробы, впервые показал И. И. Мечников и назвал это явление фагоцитозом. Различают фагоцитоз завершенный и незавершенный. Фагоцитарная реакция осуществляется поэтапно. ^ заканчивающийся полным разрушением микроорганизма, включает четыре стадии (рис. 4.10): I. Положительный таксис, или приближение фагоцита к микробу; И. Адгезия, или прилипание фагоцита к микробу;
Некоторые виды микроорганизмов и особенно поглощенные вирусы проявляют большую устойчивость к лизосомальным антимикробным веществам или даже размножаются внутри фагоцита. Такой незавершенный вид фагоцитоза чаще наблюдается в нейтро-филах и заканчивается их гибелью или фагоцитированные микробы выталкиваются из них. Нередко гранулоциты с размножившимися в них бактериями становятся объектом фагоцитоза для макрофагов. Следует подчеркнуть, что в отличие от нейтрофилов, которые поглощают и переваривают в основном истинных бактерий, макрофаги фагоцитируют спирохеты, актиномицеты, грибы, простейшие, вирусы, атрофирующиеся, омертвевшие или злокачественные перерожденные клетки. Нейтрофилы (полиморфноядерные лейкоциты) — ко-роткоживушие клетки, способные к хемотаксису и фагоцитозу. В нейтрофилах различают три типа гранул: первичные, азурофильные, содержат набор разнообразных гидро-лаз —A,D,E катепсины, 5-нуклеотидазу, бета-галактозидазу, арил-сульфатазу, бета-глюкуронидазу, эластазу,.коллагеназу, катионные белки, миелопероксидазу, лизоцим, кислые мукополисахариды; вторичные «специфические» гранулы содержат лактофер-рин, лизоцим, щелочную фосфатазу, белок, связывающий витамин В12; третичные гранулы похожи на обычные лизосомы и содержат кислые гидролазы. Таким образом, гранулы нейтрофилов содержат набор ферментов, достаточный для деградации всех или многих липидов, полисахаридов и белков чувствительных бактерий, что приводит к их значительному повреждению в считанные часы. Моноциты и макрофаги отличаются высокой фагоцитарной активностью. Продукты этих клеток — монокины — действуют на многие клетки других типов. Моноциты могут участвовать как в воспалительных, так и противовоспалительных процессах: способствовать созреванию предшественников лейкоцитов, влиять на систему комплемента, свертывание крови, обмен кининов, служить основным источником метаболитов арахидоно-вой кислоты, а также оказывать токсическое действие на опухолевые клетки и микроорганизмы. Макрофаги играют важную роль в формировании устойчивости организма к инфекции. Они обладают фагоцитарной активностью, значительной подвижностью и способностью образовывать токсические метаболиты кислорода, а также набором мощных гидролитических ферментов. В отличие от нейтрофилов у макрофагов замедленная, но более продолжительная реакция на внешние стимулы. Они способны использовать фаголизосомы повторно, секретировать нелизосомальные белки, У них выше способность к пиноцитозу. Макрофаги быстрее реконструируют плазматическую мембрану, но характер их бактерицидного дей- ствия во многом сходен с таковым у нейтрофилов: включает интернализацию микроорганизмов, слияние фагосом с лизосо-мами и активацию метаболитов кислорода при уничтожении микроорганизмов. Между моноцитами и макрофагами обнаружено много различий: прежде всего эти клетки отличаются по ферментативной активности и способности к фагоцитозу. При дифференцировке моноцитов в макрофаги у них исчезают азурофильные гранулы, в результате более заметными становятся лизосомы, содержащие гидролитические ферменты. Поверхность макрофагов более складчатая и на ней больше рецепторов для Ig и комплемента. Макрофаги (и, в меньшей степени, неактивированные моноциты) продуцируют разнообразные соединения: компоненты комплемента, пропердин, факторы В и D. Гепатоциты производят многие из этих белков в значительно больших количествах, однако макрофаги обеспечивают локальный синтез белков комплемента в экссудатах. Макрофаги продуцируют растворимые белки — монокины. К ним относятся: интерлейкин-1 (IL-1), лейкоцитарный пиро-ген; фактор, активирующий фибробласты и пролиферацию глад-комышечных клеток, интерферон; факторы, стимулирующие пролиферация клеток капилляров; факторы, влияющие на образование колоний гранулоцитов, эритроцитов, макрофагов, мега-кариоцитов; фактор роста Т-клеток; фактор дифференцировки В-клеток; белки, убивающие опухолевые клетки; белок, супресси-рующий Т> и В-клетки. Макрофаги продуцируют большое количество биологически активных веществ (БАВ): простагландины (PGE2), тромбоксан 2, лейкотриены В и С, причем в значительно больших количествах, чем нейтрофилы. Миелопероксидаза нейтрофилов и макрофагов эффективно уничтожает микроорганизмы, может играть существенную роль в уничтожении агентов, вызывающих хронические гранулематозные инфекции. Пероксидаза в нейтрофильных лейкоцитах была впервые обнаружена в 1941 г. К. Агнером. Поскольку по своим свойствам эта пероксидаза несколько отличалась от остальных животных пероксидаз и найдена пока только в нейтрофилах, моноцитах и макрофагах, она впоследствии получила название «миелопероксидаза» (МПО). Методом гель-фильтрации определена молекулярная масса миелопероксидазы: у собаки— 149000 (К. Агнер, 1958). МПО — это важный компонент внутрилейкоцитарной мик-робоцидной системы нейтрофильных гранулоцитов. Это железосодержащий белок, изоэлектрическая точка которого находится в области рН 10,0. Способность МПО окислять пероксидом водорода субстраты различной химической природы и продуцировать альдегиды, хлорамины, синглетный кислород, свободные радикалы и другие высокоактивные антимикробные агенты является биохимической основой иммунитета, главная роль в котором принадлежит нейтрофильным лейкоцитам. Еще в 1931 г. было доказано, что пероксидаза и пероксид водорода значительно усиливают антимикробную активность ряда фенолов посредством перевода их в соответствующие хиноны. В дальнейшем выяснили, что миелопероксидаза в присутствии пероксида водорода и окисляемого кофактора действует против различных микроорганизмов и их токсинов. Доказано, что миелопероксидаза, пероксид водорода и окисляемый кофактор составляют антимикробную систему в лейкоцитах. В системе миелопероксидаза—пероксид водорода — галоген (кроме фтора) ионы галогенов взаимозаменяемы. Система МПО — Н2О2 — йодид. Из всех галогенов йод считается наиболее эффективным кофактором при осуществлении миелопероксидазной системной антимикробной функции. Для эквивалентного антибактериального эффекта требуется или одна часть йодида, или 15 частей бромида, или 200 частей хлорида. Ан~ тимикробным действием обладает не только вся система МПО — Н2О2 — галоген в целом, но и некоторые ее компоненты. Агнер (1947) первым установил, что эта система йодинирует молекулы бактериальных ядов при их обеззараживании. Клебанов (1967) доказал, что антимикробная система МПО — Н2О2 — йодид обусловлена йодинацией микроорганизмов. Была доказана зависимость фиксации йодида фагоцитами, поглощающими бактерии, от содержания в них миелопероксидазы. Моноциты способны фиксировать йодид, но нейтрофилы, где содержится наибольшее количество миелопероксидазы, наиболее эффективно фиксируют йодид. При высоких бактериальных нагрузках активность нейтро-филов выше, чем у моноцитов. Полная антибактериальная функция системы МПО — Н2О2 — йодид соответствует антивирусной и антигрибной. Система МПО — Н2О2 — хлорид. О переокислительном окислении хлорида впервые сообщил Агнер (1941). В настоящее время доказана активность системы МПО — Н2О2 — хлорид против бактерий, микоплаз и вирусов. Антимикробная активность этой системы осуществляется за счет переокислительного дезаминирования и де-карбоксилирования микроорганизмов. МПО катализирует образование НОС1 из С1 и Н2О2. НОС1 реагирует с аминокислотами с образованием хлораминов. Хлорамины нестабильны и распадаются на NH3, СО^ С1 и соответствующие альдегиды. Существует определенная взаимосвязь и взаимодействие всех систем, выполняющих функции борьбы с чужеродными агентами. Так, продукты деградации JgG стимулируют увеличение уровня активности МПО. Агрегаты иммуноглобулинов, образующиеся при их окислительной деструкции, стимулируют дыхательный взрыв и секреторную дегрануляцию нейтрофилов с выделением МПО. Агрегаты оказывают и прямое воздействие на нейтрофилы, а также активируют систему комплемента. Последнее определяет образование стимуляторов дегрануляции этих клеток. На основании данных о способности МПО вызывать секрецию содержимого тромбоцитов высказывается предположение об участии МПО в процессах межклеточной коммуникации. Следует отметить, что пероксидаза слюны обладает способностью стимулировать митогенную активность лимфоцитов. МПО играет роль в регуляции дыхательного взрыва. Один из продуктов миелопероксидазной реакции тормозит НАД-Н-ок-сидазу, ответственную за образование супероксидного радикала. Такой вывод сделан на основании сопоставления скорости генерации О2 и Ог на препаратах нейтрофилов человека, инкубируемых в присутствии и в отсутствие антимиелоперокси-дазных антител. МПО нейтрофилов может служить фактором усиления антимикробного потенциала мононуклеарных фагоцитов клетки второй очереди при воспалительном процессе, а также и фактором потенцирования протеолиза деструктивных процессов в тканях. Так, она инактивирует ингибитор сериновых протеи-наз — ос-1-антитрипсин и SH-протеиназ путем тиолдйсульфид-ного обмена и в то же время обладает способностью активизировать латентные формы металлопротеиназ нейтрофилов — коллагеназы и желатиназы. Набор протеолитических ферментов макрофагов похож на соответствующий набор нейтрофилов, но активность протеаз в них существенно выше. Одним из ферментов, характерных для макрофагов, является ангиотензинконвертаза, катализирующая превращение ангиотензина-I в ангиотензин-Н, реакцию инактивации брадикинина. На макрофагах имеются рецепторы фибрина и продуктов деградации фибрина, способствующие более тесному взаимодействию клеток с продуктами свертывания. Макрофаги продуцируют заметное количество фибронектина, участвующего в клеточной адгезии, распластывании и движении клеток, а также содержат центры связывания коллагена и клеток, обладающих значительной хемотакси-ческой активностью для фибробластов, что играет важную роль при восстановлении поврежденных тканей. |
Ваша оценка этого документа будет первой.
Ваша оценка:
Похожие:
База данных защищена авторским правом ©MedZnate 2000-2016
allo, dekanat, ansya, kenam
обратиться к администрации | правообладателям | пользователям
allo, dekanat, ansya, kenam
обратиться к администрации | правообладателям | пользователям