О. А. Жигальцова гуо «Белорусская медицинская академия последипломного образования» icon

О. А. Жигальцова гуо «Белорусская медицинская академия последипломного образования»





Скачать 98.88 Kb.
НазваниеО. А. Жигальцова гуо «Белорусская медицинская академия последипломного образования»
Дата03.04.2013
Размер98.88 Kb.
ТипДокументы
Медицинская панорама. – 2009. - №6(102). – С. 82 – 84.

ФИЗИОЛОГИЧЕСКАЯ РОЛЬ α1-АНТИТРИПСИНА

И ЭФФЕКТЫ ЕГО НЕДОСТАТОЧНОСТИ


О.А. Жигальцова

ГУО «Белорусская медицинская академия последипломного образования»


ПРЕДСТАВЛЕНИЕ ОБ α1-АНТИТРИПСИНЕ (А1АТ)

А1АТ – низкомолекулярный белок, гликопротеин, относится к семейству сериновых протеаз, серпинов, содержит метионин в активном центре. Обнаруживается в сыворотке крови, тканевых жидкостях. Составляет 80-90% фракции α1-глобулинов [1, 4]. Нормальная концентрация А1АТ в крови – 2,0–4,0 г/л [7].

Синтез А1АТ происходит в рибосомальной эндоплазматической сети (ЭПС) гепатоцитов [1, 4]. Секретируемый в плазму, А1АТ с общим кровотоком попадает в легкие, диффундирует через эндотелиальные и эпителиальные клетки и обнаруживается на поверхности эпителия в количестве 10–15 % от плазменного уровня [15]. Частично продукция А1АТ осуществляется альвеолоцитами, макрофагами, нейтрофилами, моноцитами крови, интерстициальными клетками, кишечным эпителием, паренхимой почек [1, 3].

Информация о структуре гликопротеина кодируется Pi (protease inhibitor) геном 14-ой хромосомы, отличающимся полиморфизмом. Варианты А1АТ обладают различной электрофоретической подвижностью, что лежит в основе классификации фенотипов мутации. Фенотипы обозначаются буквами латинского алфавита. Нормальный аллель обладает средней миграционной способностью, обозначается буквой М и обеспечивает нормальный уровень А1АТ в плазме. Другие распространенные Z- и S-варианты менее подвижны при электрофорезе, являются продуктами аномальных генов. Мутации приводят к уменьшению синтеза белка и/или образованию неполноценных, нестабильных молекул, утративших свою основную ингибиторную функцию. Тяжелые патологические эффекты Pi null-аллеля обусловлены полным отсутствием А1АТ в плазме [1, 4]. Некоторые варианты Pi-гена (М1, М2, G, X, C, D) могут и не являться причиной дефицита ингибитора протеаз.


^ ФИЗИОЛОГИЧЕСКАЯ РОЛЬ А1АТ

Сложная структура и конформационная организация протеина обеспечивает его важнейшие свойства и функции. Основной функцией А1АТ является инактивация протеаз. А1АТ обладает широким спектром антипротеазной активности. Главным субстратом ингибитора выступает эластаза нейтрофилов. Установлена тропность А1АТ к трипсину, химотрипсину, катепсину G, тканевому калликреину, фактору Xа, плазмину, тромбину, также высвобождающимся при воспалительных реакциях. А1АТ обеспечивает 90% всей антипротеазной активности плазмы. При встрече с субстратом происходит связывание протеазы активным центром А1АТ. Молекула ингибитора в комплексе с эластазой претерпевает конформационные изменения. Протеаза инактивируется и подвергается лизосомальной деградации [1, 3].


^ Система “протеолиз-антипротеолиз”

В здоровом организме существует динамическое равновесие “протеолиз-антипротеолиз”, важнейшими компонентами которого являются протеазы, главным образом нейтрофильная эластаза и А1АТ. Микроорганизмы, поллютанты инициируют механизмы неспецифической защиты, активируя альвеолярные макрофаги, нейтрофилы, бронхиальные эпителиоциты. Клетки, участвующие в воспалительном процессе, выделяют большое количество протеаз. Увеличение протеолитической активности носит характер “взрыва и направлено на разрушение чужеродных агентов и некротической ткани. Помимо этого, деструкции подвергаются белки экстрацеллюлярного матрикса: эластин, коллаген, фибронектин, ламинин, протеогликаны. Физиологическая роль А1АТ состоит в предотвращении повреждения паренхимы легких протеазами и ингибировании их избытка. У здоровых людей воздействие протеолитических ферментов на легочную ткань кратковременно и не превышает 20 мс. На сегодняшний день концепция дисбаланса в системе “протеолиз-антипротеолиз” является доминирующей в развитии хронической обструктивной болезни легких [1, 3].


^ Модуляция иммунного ответа

Механизм протективного и противовоспалительного эффекта А1АТ, не ограничивается простым ингибированием протеаз для сохранения структуры межклеточного матрикса. Помимо предотвращения деградации легочной ткани, А1АТ препятствует разрушению эластазой фосфатидилсериновых рецепторов, инициирующих фагоцитоз погибших в зоне воспаления клеток [28].

При воспалительных реакциях в бронхолегочной системе повышается уровень А1АТ, усиливающего каскадные иммунные реакции в ответ на липополисахаридную стимуляцию компонентами клеточной стенки бактерий, увеличивается выделение интерлейкина (ИЛ)-6 [1]. Под влиянием эндотоксинов грамположительных бактерий моноциты и макрофаги продуцируют и воспалительные (фактор некроза опухолей (ФНО)-α), и противовоспалительные цитокины (ИЛ-10). Защитное действие А1АТ может осуществляться по пути увеличения ИЛ-10 либо подавления продукции ФНО-α. При избыточной нагрузке липополисахаридами преобладает провоспалительный ответ. Клинически это проявляется системным воспалением, сопровождающимся тяжелым повреждением тканей [17].

Центральная роль А1АТ в воспалительном процессе одновременно обусловлена и его сигнальной функцией в экспрессии провоспалительных молекул. Нуклеарный фактор транскрипции (NF)-кВ регулирует воспалительный и иммунный ответы, возможности экспрессии специфических генов клеток. А1АТ в низких дозах вызывает активацию NF-kB в моноцитах, что приводит к транскрипции генов, кодирующих ИЛ-6, ФНО-α и некоторые другие молекулы. Другими активирующими NF-kB агентами являются липополисахариды бактерий, сигаретный дым. Высокие концентрации А1АТ обладают обратным эффектом [8].

Предполагается, что CD14 - рецептор к липополисахаридам, существующий в мембраносвязанной и растворимой формах - модулирует реакции клеточного и гуморального иммунитета. Повышение активности нейтрофильной эластазы при дефиците А1АТ сопровождается протеолизом мембранных рецепторов иммунокомпетентных клеток и высвобождением растворимой формы CD14. Свободный CD14 отражает уровень системного противовоспалительного потенциала [19].

А1АТ способен оказывать влияние на уровень противовоспалительной активности, увеличивая количество циклического аденозинмонофосфата (цАМФ) в клетках. цАМФ выполняет ключевую роль в регуляции множества клеточных функций, связывая и активируя аденозинмонофосфатзависимые протеинкиназы путем фосфорилирования внутриклеточных субстратов. А1АТ имеет высокое сродство к поверхностным рецепторам клеточных мембран, активация которых приводит к повышению содержания цАМФ в клетках воспаления и торможению высвобождения цитокинов, хемокинов при липополисахаридной стимуляции, к уменьшению миграции лейкоцитов, подавлению активации и пролиферации Т-лимфоцитов [17].


^ Прочие эффекты А1АТ

Другими, так называемыми “несерпиновыми” эффектами А1АТ, не связанными с особенностями конформационной организации гликопротеина, являются способность препятствовать апоптозу эндотелиальных клеток микроциркуляторного русла легких [23] и β-клеток поджелудочной железы [26], а также стимуляция пролиферации фибробластов и синтеза проколлагена [9].


^ А1АТ как белок острой фазы

А1АТ также относится к маркерам острой фазы воспаления [7]. Активный воспалительный процесс любой локализации, стрессовые реакции, шок, опухолевые процессы, беременность, прием препаратов эстрогенов сопровождаются повышением плазменной концентрации ингибитора протеаз в 3 – 4 раза [1, 3, 4]. При черепно-мозговых травмах увеличивается уровень А1АТ в спинно-мозговой жидкости [2].


^ РОЛЬ А1АТ В РАЗВИТИИ ПАТОЛОГИИ

Дисбаланс в системе “протеазы/антипротеазы”

Непосредственными участниками воспалительного процесса в легких являются макрофаги, нейтрофилы, в некоторой степени бронхиальные эпителиоциты, выделяющие большое количество протеаз. При генетически обусловленном дефиците А1АТ инактивация протеаз происходит в недостаточной степени или несвоевременно. Увеличение продолжительности ферментативной атаки приводит к деструкции компонентов легочной паренхимы не только в очаге нейтрофильной инфильтрации, но и в прилегающих тканях [6]. Со временем альвеолярные перегородки истончаются и под влиянием повышения внутрилегочного давления разрываются [20], поврежденная легочная ткань замещается соединительной, легкие теряют свою эластичность, развиваются обструктивные явления, эмфизема.


^ Феномен полимеризации

Однонуклеотидные мутации Pi-гена обуславливают синтез аномальных вариантов А1АТ, нестабильных и склонных к межмолекулярному взаимодействию с формированием полимеров, характеризующихся большим молекулярным весом, худшей растворимостью, низкой функциональной активностью в отношении протеаз. Образование агрегатов А1АТ в печени сопряжено со снижением экскреции фермента в плазму и определяет развитие заболевания в большей степени, чем нарушение синтеза белка [1, 7].

Нормальный М вариант А1АТ также склонен к полимеризации in vitro. Образование полимеров А1АТ зависит от температуры, pH среды, концентрации протеина [21]. Интересным представляется факт, что сосудистый, связанный с эндотелием, А1АТ также представлен полимеризованной формой [16].

Патологические эффекты полимеризованного А1АТ в легких. Полимеризованный А1АТ превращается в провоспалительный агент, хемоаттрактант моноцитов и нейтрофилов. Последнее обстоятельство, возможно, объясняется повышением уровня ИЛ-8 и лейкотриена В4 в присутствии полимеров [30]. ИЛ-8 активирует нейтрофилы через хемокиновые рецепторы. Избыточный уровень протеолитической активности в бронхах при недостаточности А1АТ обуславливает разрушение хемокиновых рецепторов нейтрофилов и утрату последними бактерицидной способности. Разрушение рецепторов сопровождается высвобождением гликозилированных их фрагментов, стимулирующих продукцию ИЛ-8 эпителиальными клетками бронхов. Данный патофизиологический механизм является новым в понимании развития хронических заболеваний легких [13].

Патологические эффекты полимеризованного А1АТ в печени. Полимеризация А1АТ лежит в основе таких заболеваний, как цирроз печени, неонатальный гепатит, гепатоцеллюлярная карцинома, характеризующиеся образованием внутриклеточных включений полимеризованного А1АТ [27]. Поражение печени отмечается у 10% пациентов с дефицитом А1АТ. Аккумуляция полимеризованных белков вызывает стресс ЭПС, запуская сложные механизмы, направленные на уменьшение пагубных влияний. Ответ на стресс ЭПС в печени имеет тонкую регуляцию и изначально носит протективный характер. Замедленный, недостаточный или сочетанный с митохондриальной дисфункцией ответ физиологические механизмы может обратить в патологические последствия, такие как апоптоз, накопление липидов, воспаление, играющие важную роль в патогенезе печеночной патологии при генетических мутациях, вирусных гепатитах, инсулинорезистентности, ишемических/реперфузионных повреждениях, алкогольном и неалкогольном стеатозе [29].

Избыточное накопление белков, так называемая “перегрузка” ЭПС, инициирует клеточный ответ в виде активации NF-kB и экспрессии генов, продукты которых призваны восстанавливать функцию поврежденного ретикулума. Перегрузка ЭПС белками с измененной конформацией – полимеризованными формами А1АТ - модифицирует клеточный ответ, и синтезирующиеся пептиды оказывают провоспалительный эффект [29].


^ Системные эффекты недостаточности А1АТ

Процессы коагуляции, фибринолиза, активации кининов и комплемента контролируются серпинами [11, 14, 24]. Недостаточность А1АТ способствует повышению активности трипсина, химотрипсина, панкреатической эластазы, ренина, урокиназы, фактора Хагемана, тканевых протеаз. В условиях избыточной активности эластазы и коллагеназы происходит разрушение волокон базальной мембраны и некроз эндотелия сосудов. Избыток вазоактивных кининов способствует расширению капилляров, артериол, повышению проницаемости сосудистой стенки и обуславливает миграцию гранулоцитов и персистирующее воспаление [2]. Полимеризованный А1АТ вызывает более интенсивный хемотаксис повреждающих окружающие ткани нейтрофилов к месту синтеза гликопротеина (печень, легкие, кишечник). Вполне возможно, этот провоспалительный эффект полимеров лежит в основе разлитого воспаления [20] и развития таких состояний, как панникулит (Christian-Weber syndrome) [25], гранулематоз Вегенера [12], панкреатит, гломерулонефрит [10], астма, бронхоэктазы [18]. Следствием локального повреждения тканей в результате дисбаланса в системе “протеолиз-антипротеолиз” могут явиться рак, аутоиммунные заболевания [11, 14, 24]. Предполагается связь дефицита А1АТ с развитием синдрома фибромиалгии [1].


ЗАКЛЮЧЕНИЕ

А1АТ двойственное значение: выполняет защитную функцию и является маркером воспаления. С одной стороны изменение уровня А1АТ и сдвиг в системе протеазы/антипротеазы занимает центральное место в патофизиологическом каскаде у лиц с хроническими обструктивными заболеваниями легких и дефицитом А1АТ. С другой стороны повышенный уровень А1АТ может являться признаком неярко выраженного воспалительного процесса [22] и, в свою очередь, фактором риска развития хронической легочной патологии.

Существенные патологические механизмы развития заболеваний связаны со склонностью А1АТ образовывать обладающие воспалительным потенциалом полимеры в местах синтеза. Эта способность лежит в основе недостаточного уровня фермента в плазме при генетических расстройствах.


ЛИТЕРАТУРА

  1. Аверьянов А.В., Поливанова А.Э. Дефицит α1-антитрипсина и хроническая обструктивная болезнь легких // Пульмонология. – 2007. – №3. – С. 103–109.

  2. Протеолиз в норме и при патологии / под ред. К.Н. Веремеенко – Киев: Здоровья, 1988.– 200 с.

  3. Пузырев В.П., Савюк В.Я. Молекулярные основы и клинические аспекты недостаточности α1-антитрипсина // Пульмонология. – 2003. – №1. – С. 105–115.

  4. Радченко В.Г., Шабров А.В., Зиновьева Е.Н. Основы клинической гепатологии. Заболевания печени и билиарной системы. – СПб.: Диалект; М.: БИНОМ, 2005. – 864 с.: ил.

  5. Blanco L.E., de Serres F.J., Fernańdez-Bustillo E. et al. Аlpha1-Antitrypsin and fibromyalgia: new data in favour of the inflammatory hypothesis of fibromyalgia // Med. Hypotheses. – 2005. – Vol. 64. – Р. 759–769.

  6. Campbell E.J., Campbell M.A., Boukedes S.S., Owen C.A. Qantum proteolysis by neutrophils: implication for pulmonary emphysema in α1-antitrypsin deficiency // J. Clin. Invest. – 1999. – Vol. 104. – Р. 337–344.

  7. Carrel R.W., Lomas D.A. Alpha 1-antitrypsin deficiency – a model for conformational diseases // N. Engl. J. Med. – 2002. – Vol. 346. – Р. 45–53.

  8. Churg A., Wang R.D., Xie C., Wright J.L. Alpha-1-antitrypsin ameliorates cigarette smoke-induced emphysema in the mouse // Am. J. Respir. Crit. Care Med. – 2003. – Vol. 168. – Р. 199–207.

  9. Dabbagh K., Laurent G.J., Shock A. Alpha-1-antitrypsin stimulates fibroblast proliferation and procollagen production and activates classical MAP kinase signalling pathways // J. Cell. Physiol. – 2001. – Vol. 186. – Р. 73–81.

  10. Davis I.D., Burke B., Freese D. et al. The pathologic spectrum of the nephropathy associated with α1-antitrypsin deficiency // Hum. Pathol. – 1992. – Vol. 23. – Р. 57–62.

  11. Decock J., Paridaens R., Cufer T. Proteases and metastasis: clinical relevance nowadays? // Curr. Opin. Oncol. – 2005. – Vol. 17. – Р. 545–550.

  12. Elzouki A-N.Y., Segelmark M., Wieslander J., Eriksson S. Strong link between the alpha1-antitrypsin PiZ allele and Wegener’s granulomatosis // J. Intern. Med. – 1994. – Vol. 236. – Р. 543–548.

  13. Hartl D., Latzin P., Hordijk P. et al. Cleavage of CXCR1 on neutrophils disables bacterial killing in cystic fibrosis lung disease // Nat. Med. – 2007. – Vol. 13. – Р. 1423–1430.

  14. Hiemstra P.S. Novel roles of protease inhibitors in infection and inflammation // Biochem. Soc. Trans. – 2002. – Vol. 30. – Р. 116–120.

  15. Hubbard R.C., Crystal R.G. Strategies for aerosol therapy of alpha 1-antitrypsin deficiency by the aerosol route // Lung. – 1990. – Vol. 168. – Р. 565–578.

  16. Janciauskiene S., Dominaitiene R., Sternby N.H. et al. Detection of circulating and endothelial cell polymers of Z and wild type alpha 1-antitrypsin by a monoclonal antibody // J. Biol. Chem. – 2002. – Vol. 277. – Р. 26540–26546.

  17. Janciauskiene S.M., Nita I.M., Stevens T. α1-antitrypsin exerts in vitro anti-inflammatory activity in human monocytes by elevating cAMP // J. Biol. Chem. – 2007. – Vol. 282. – Р. 8573–8582.

  18. King M.A., Stone J.A., Diar P.T. et al. α1-antitrypsin deficiency: evaluation of bronchiectasis with CT // Radiology. – 1996. – Vol. 199. – Р. 137–141.

  19. Kitchens R.L., Thompson P.A. Modulatory effects of sCD14 and LBP on LPS-host cell interactions // J. Endotoxin Res. – 2005. – Vol. 11. – Р. 225–229.

  20. Lomas D.A. The selective advantage of α1-antitrypsin deficiency // Am. J. Respir. Crit. Care Med. – 2006. – Vol. 173. - Р. 1072–1077.

  21. Lomas D.A., Evans D.L., Stone S.R. et al. Effect of the Z mutation on the physical and inhibitory properties of alpha 1-antitrypsin // Biochemistry. – 1993. – Vol. 32. – Р. 500–508.

  22. Meyer K.C., Rosental N.S., Soergel P., Peterson K. Neutrophils and low-grade inflammation in the seemingly normal aging human lung // Mech. Ageing. Dev. – 1998. – Vol. 104. – Р. 169–181.

  23. Petrache I., Fijalkowska I., Medler T.R. et al. Alpha-1 antitrypsin inhibits caspase-3 activity, preventing lung endothelial cell apoptosis // Am. J. Pathol. – 2006. – Vol. 169. – Р. 1155–1166.

  24. Richardson J., Viswanathan K., Lucus A. Serpins, the vasculature, and the viral therapeutics // Front. Biosci. – 2006. – Vol. 11. – Р. 1042–1056.

  25. Silverman E.K., Province M.A., Rao D.C. et al. A family study of the variability of pulmonary function in alpha1-antitrypsin deficiency. Quantitative phenotypes // Am. Rev. Respir. Dis. – 1990. – Vol. 142. – Р. 1015–1021.

  26. Song S., Goudy K., Campbell-Thompson M. et al. Recombinant adeno-assotiated virus-mediated alpha-1antirtypsin gene therapy prevents type I diabetes in NOD mice // Gene Ther. – 2004. – Vol. 11. – Р. 181–186.

  27. Sveger T. Liver disease in alpha1-antitrypsin deficiency by screening of 200,000 infants // N. Engl. J. Med. – 1976. – Vol. 294. – Р. 1316–1321.

  28. Vandiver R.W., Fadok V.A., Hoffmann P.R. et al. Elastase-mediated phosphatidylserine receptor cleavage impairs apoptotic cell clearance in cystic fibrosis and bronchiectasis // J. Clin. Invest. – 2002. – Vol. 109. – Р. 661–670.

  29. Welihinda A.A., Tirasophon W., Kaufman R.J. The cellular response to protein misfolding in the endoplasmic reticulum // Gene Expression - 1999. - №7. – Р. 293 – 297.

  30. Woolhouse I.S., Bayley D.L., Stockley R.A. Sputum chemotactic activity in chronic obstructive pulmonary disease: effect of alpha(1)-antitrypsin deficiency and the role of leukotriene B(4) and interleukin 8 // Thorax. – 2002. – Vol. 57. – Р. 709 – 714.

Ваша оценка этого документа будет первой.
Ваша оценка:

Похожие:

О. А. Жигальцова гуо «Белорусская медицинская академия последипломного образования» iconУчебно-методическое пособие Минск, 2007 г. Учреждение разработчик гуо «Белорусская медицинская академия

О. А. Жигальцова гуо «Белорусская медицинская академия последипломного образования» iconУчебно-методическое пособие Минск, 2007 г. Учреждение разработчик гуо «Белорусская медицинская академия

О. А. Жигальцова гуо «Белорусская медицинская академия последипломного образования» iconУчебно-методическое пособие Минск, 2007 г. Учреждение разработчик гуо «Белорусская медицинская академия

О. А. Жигальцова гуо «Белорусская медицинская академия последипломного образования» iconПрограмма VII съезда гематологов и трансфузиологов Республики Беларусь 24 -25 мая 2012 года
Место проведения: гуо «Белорусская медицинская академия последипломного образования» (Белмапо)
О. А. Жигальцова гуо «Белорусская медицинская академия последипломного образования» iconСтатья опубликована в журнале «медицина». − 2007. − №4, С. 41−45 Почкайло А. С., Руденко Е. В., Жерносек

О. А. Жигальцова гуо «Белорусская медицинская академия последипломного образования» iconЛ. В. Шалькевич Белорусская медицинская академия последипломного образования

О. А. Жигальцова гуо «Белорусская медицинская академия последипломного образования» iconА. А. Александров Белорусская медицинская академия последипломного образования

О. А. Жигальцова гуо «Белорусская медицинская академия последипломного образования» iconЛ. Г. Петрова Белорусская медицинская академия последипломного образования

О. А. Жигальцова гуо «Белорусская медицинская академия последипломного образования» iconВ. С. Коровкин Белорусская медицинская академия последипломного образования

О. А. Жигальцова гуо «Белорусская медицинская академия последипломного образования» iconВ. С. Коровкин Белорусская медицинская академия последипломного образования

Разместите кнопку на своём сайте:
Медицина


База данных защищена авторским правом ©MedZnate 2000-2019
обратиться к администрации | правообладателям | пользователям
Документы