На правах рукописи
ФЕДОСЬИНА
Екатерина Александровна
ОСОБЕННОСТИ ТЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЯ И ПРОГНОЗ ЖИЗНИ БОЛЬНЫХ ЦИРРОЗОМ ПЕЧЕНИ С РЕЗИСТЕНТНЫМ АСЦИТОМ
14.00.47 – гастроэнтерология
А в т о р е ф е р а т
диссертации на соискание ученой степени
кандидата медицинских наук
Москва – 2006
Работа выполнена в Московской медицинской академии имени И.М. Сеченова
Научный руководитель:
доктор медицинских наук,
профессор ШЕПТУЛИН
Аркадий Александрович
^
доктор медицинских наук, профессор КАЛИНИН
Андрей Викторович
доктор медицинских наук, профессор НИКИТИН
Игорь Геннадиевич
^
Защита состоится «18» декабря 2006 г. в ч. на заседании диссертационного совета Д 208.040.10 при Московской Медицинской академии имени И.М. Сеченова
(119992, г. Москва, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2).
С диссертацией можно ознакомиться в медицинской библиотеке
^
Автореферат разослан « »_______________2006г.
Ученый секретарь диссертационного совета
доктор медицинских наук, профессор Светлана Ильинична Эрдес
^
Актуальность темы
За последние 15-20 лет изучению цирроза печени (ЦП) и его осложнений, таких как резистентный асцит, гепаторенальный синдром (ГРС), спонтанный бактериальный перитонит (СБП) и гипонатриемия разведения, посвящено множество клинических и экспериментальных исследований. Достигнуты успехи в изучении этиологических и предрасполагающих к этому состоянию факторов, применяются новые методы лечения таких пациентов. Вместе с тем, многие вопросы патогенеза этих осложнений остаются недостаточно изученными, а результаты научных исследований, проводимых в этом направлении, - противоречивыми. До настоящего времени отсутствует единая концепция о причинах возникновения асцита, его резистентности к лечению и методах его коррекции. Наиболее правомочной считается теория периферической вазодилации [Arroyo V., 2005], однако и она не дает ответа на все существующие вопросы.
В патогенезе резистентного асцита первостепенное значение имеет функциональное состояние почек и нарушения водно-электролитного баланса, что приводит к развитию гепаторенального синдрома и гипонатриемии разведения. Диагностика инфекционных осложнений у больных ЦП затруднена из-за стертой клинической симптоматики у этих больных, а развитие СБП приводит к смерти большинства (свыше 50%) пациентов [Rimola A., 2003].
У больных с ЦП и резистентным асцитом отмечается высокая летальность, наиболее эффективным методом лечения служит трансплантация печени, что в условиях дефицита органов диктует необходимость точной оценки состояния больного и определение времени пересадки. В настоящее время для определения степени тяжести больных ЦП чаще всего применяются системы Child-Pugh и MELD [Durand F., 2004]. Другие авторы рекомендуют учитывать уровень сывороточного натрия в шкале MELD для повышения точности прогноза. Однако по этому вопросу было выполнено только ограниченное число исследований.
Всё вышеизложенное определяет актуальность изучения особенностей развития резистентного асцита, прогноза жизни таких пациентов и служит предпосылкой для постановки цели и основных задач настоящего исследования.
^ Изучить особенности течения заболевания и прогностические критерии у больных циррозом печени с резистентным асцитом.
Задачи исследования:
Определить частоту развития резистентного асцита и СБП у больных ЦП.
Выявить факторы, влияющие на резистентность асцита к лечению.
Изучить варианты инфицирования асцитической жидкости (АЖ) у больных ЦП.
Оценить показатели и независимые факторы риска, влияющие на инфицирование АЖ.
Провести анализ независимых факторов риска, обусловливающих летальный исход заболевания у больных ЦП с резистентным асцитом.
Научная новизна
Впервые проведен сравнительный анализ больных ЦП с резистентным и контролируемым асцитом и определены факторы, влияющие на рефрактерность асцита к лечению.
Изучены варианты инфицирования АЖ и определены независимые факторы риска развития СБП у больных ЦП с резистентным асцитом.
Выполнен анализ независимых факторов риска летального исхода у больных циррозом печени с резистентным асцитом.
^
Показано, что инфицирование асцитической жидкости развивается только у пациентов с резистентным асцитом, наиболее частый вариант – мономикробный ненейтрофильный бактериальный асцит, характеризующийся положительным результатом посева асцитической жидкости и содержанием в ней нейтрофилов менее 250 в 1 мм3.
Больные с мономикробным ненейтрофильным бактериальным асцитом с клинической картиной инфицирования асцитической жидкости подлежат лечению в соответствии с принципами, предусмотренными для лечения СБП.
К независимым факторам риска возникновения СБП относятся тяжесть течения цирроза печени, соответствующая классу С по Child-Pugh, низкое содержание альбумина в плазме крови, высокий уровень сывороточного креатинина, высокая концентрация интерлейкина-6 в выворотке крови и низкое содержание общего белка в асцитической жидкости.
Независимыми факторами риска летального исхода у больных циррозом печени с резистентным асцитом служат низкий уровень альбумина и высокое содержание билирубина и креатинина в сыворотке крови, высокие показатели МНО, низкий уровень сывороточного натрия, низкие показатели среднего АД и высокие значения MELD.
^
Основные положения диссертационной работы нашли практическое применение в клинике пропедевтики внутренних болезней, гастроэнтерологии и гепатологии им. В.Х. Василенко ММА им. И.М. Сеченова.
^
Апробация диссертационной работы проведена на научной конференции кафедры пропедевтики внутренних болезней ММА им. И.М. Сеченова.
Материалы диссертационной работы доложены на 10, 11-ой Всероссийских конференциях “Гепатология сегодня” (март 2005 г., март 2006 г., Москва).
Публикации
По теме диссертации опубликовано 6 научных работ.
^
У больных циррозом печени с резистентным асцитом по сравнению с пациентами с контролируемым асцитом статистически достоверно отмечаются более низкое содержание натрия в сыворотке крови, более низкие уровень сывороточного альбумина и показатели артериального давления, что отражает более выраженные гемодинамические нарушения и более значительные нарушения синтетической функции печени у больных циррозом печени с резистентным асцитом.
У больных циррозом печени с резистентным асцитом по сравнению с пациентами с контролируемым асцитом достоверно чаще встречается гипертермия, а также обнаруживаются более высокий уровень СОЭ и более высокое содержание лейкоцитов в крови, что объясняется присоединением инфицирования асцитической жидкости, развивавшегося только у больных с резистентным асцитом.
У больных циррозом печени с резистентным асцитом при инфицировании асцитической жидкости выявляется чаще всего мономикробный ненейтрофильный бактериальный асцит, характеризующийся положительным результатом посева асцитической жидкости и содержанием в ней нейтрофилов менее 250 в 1 мм3. Больные с мономикробным ненейтрофильным бактериальным асцитом с клинической картиной инфицирования асцитической жидкости подлежат лечению в соответствии с принципами, предусмотренными для лечения спонтанного бактериального перитонита.
К независимым факторам риска возникновения спонтанного бактериального перитонита относятся резистентный асцит, тяжесть течения цирроза печени, соответствующая классу С по Child-Pugh, низкое содержание альбумина в плазме крови, высокий уровень сывороточного креатинина, высокая концентрация интерлейкина-6 в сыворотке крови и низкое содержание общего белка в асцитической жидкости.
Концентрация интерлейкина-1, интерлейкина-6 и ТНФ-α в асцитической жидкости и интерлейкина-6 в сыворотке крови больных циррозом печени с резистентным асцитом с инфицированием асцитической жидкости статистически достоверно выше уровня цитокинов в крови больных ЦП без инфицирования.
Независимыми факторами риска летального исхода у больных циррозом печени с резистентным асцитом служат низкий уровень альбумина, высокое содержание билирубина и креатинина в сыворотке крови, высокие показатели МНО, низкий уровень сывороточного натрия, показатели среднего АД ниже 75 мм рт.ст. и высокие значения MELD. Дополнительное исследование этих простых и доступных параметров позволяет более точно оценить прогноз жизни больных ЦП с резистентным асцитом.
^
Диссертация изложена на 116 страницах машинописного текста и включает: введение, 5 глав собственных наблюдений, выводы, практические рекомендации, список литературы из 95 источников (15 отечественных и 80 иностранных авторов). Работа иллюстрирована 30 таблицами и 14 рисунками.
^
Материалы и методы исследования
В исследование было включено 366 пациентов с циррозом печени, из них у 63 течение заболевания осложнилось развитием асцита. Эти больные, в соответствии с поставленными задачами, были разделены на две группы: 37 больных с контролируемым асцитом и 26 пациентов с резистентным асцитом (именно эта группа пациентов стала объектом детального изучения), у 8 из них отмечалось инфицирование асцитической жидкости. Все пациенты находились на обследовании и лечении в отделении гепатологии клиники пропедевтики внутренних болезней, гастроэнтерологии и гепатологии им. В.Х. Василенко ММА им. И. М. Сеченова (заведующая – д.м.н. М. В. Маевская) в период с 2004 по 2005 год.
В исследование не включались пациенты с гепатоцеллюлярной карциномой, опухолью другой локализации и с тяжёлыми сопутствующими заболеваниями различной этиологии.
Пациенты обследованы по единому плану, который, в соответствии с задачами настоящего исследования, предусматривал проведение:
физикального исследования (расспрос, осмотр, применение методов пальпации, перкуссии и аускультации);
лабораторных исследований (клинический, биохимический анализы крови, коагулограмма);
лечебно-диагностического парацентеза с исследованием асцитической жидкости (биохимический, цитологический анализ, подсчет содержания нейтрофилов в 1 мм3, посев на микрофлору);
инструментальных исследований (ультразвуковое исследование органов брюшной полости, эзофагогастродуоденоскопия).
Стационарное и амбулаторное ведение больных осуществлялось совместно с д. м. н. М. В. Маевской, с.н.с. к.м.н. Ч. С. Павловым.
Диагноз ЦП устанавливали на основании комплексного анализа данных физикального обследования, результатов лабораторных и инструментальных исследований.
Общий анализ крови, мочи, кала, биохимическое исследование крови и асцитической жидкости, цитологическое, микробиологическое исследование асцитической жидкости выполнялись в лабораториях ММА им. И. М. Сеченова. Посев асцитической жидкости проводился на питательные среды для роста гемокультуры и на анаэробные среды (в соответствии с рекомендациями ВОЗ).
Концентрацию цитокинов IL-1, IL-6, TNF в сыворотке крови и асцитической жидкости больных с резистентным асцитом и клиническими признаками СБП определяли методом иммуноферментного анализа (ELISA). Для исследования концентрации IL-1, IL-6, TNF использовались коммерческие тест-наборы «Протеиновый контур» (Санкт-Петербург). Исследование проводилось в лаборатории института эпидемиологии и микробиологии РАМН им. Н. Ф. Гамалеи. Постановка всех реакций осуществлялась в соответствии с инструкциями фирм-изготовителей.
Определение степени тяжести ЦП проводилось в соответствии с модифицированной классификацией степени тяжести циррозов по Child-Pugh, представленной в таблице 1, и шкале MELD - Model for End-Stage Liver Disease.
Таблица № 1. Классификация степени тяжести цирроза по Child-Pugh
Показатель
|
Баллы
|
1
|
2
|
3
|
Асцит
|
Нет
|
Небольшой
|
Умеренный/ большой
|
Энцефалопатия
|
Нет
|
Небольшая/ умеренная
|
Умеренная/ выраженная
|
Уровень билирубина (мг/дл)
|
< 2.0
|
2 - 3
|
> 3.0
|
Уровень альбумина (мг/л)
|
> 3.5
|
2.8 – 3.5
|
< 2.8
|
Удлинение ПВ (сек.)
|
1 - 3
|
4 - 6
|
> 6.0
|
Общее количество баллов
|
Класс
|
5 – 6
|
А
|
7 – 9
|
В
|
10 – 15
|
С
|
Индекс MELD рассчитывался по следующей формуле:
MELD = 10 × (0,957Ln (уровень креатинина)+ 0,378Ln (уровень общего билирубина) + 1,12(МНО) + 0,643 × Х), где Х = 0 при алкогольной или холестатической этиологии, Х = 1 при другой причине заболевания). Правила расчета: минимальное значение для любой из трех переменных – 1 мг/дл, максимальный возможный уровень креатинина – 4 мг/дл, максимальное значение для индекса MELD – 40.
Асцит расценивался как резистентный по следующим критериям Международного клуба по изучению асцита:
длительность лечения: пациенты получали интенсивную терапию мочегонными препаратами (антагонисты альдостерона 400 мг/сут и фуросемид 160 мг/сут) в течение 1 недели при соблюдении диеты с содержанием соли до 5,2 г/сут
отсутствие ответа на лечение: снижение массы тела менее 0,8 кг каждые 4 дня
ранний возврат асцита: возврат 2-3 степени асцита в течение 4 недель от начала лечения
осложнения, связанные с приемом диуретических препаратов:
печеночная энцефалопатия, развившаяся в отсутствие других провоцирующих факторов
почечная недостаточность – повышение уровня сывороточного креатинина более чем на 100% до уровня > 2 мг/дл у пациентов, отвечающих на лечение
гипонатриемия – понижение уровня сывороточного Na больше, чем на 10 ммоль/л до уровня менее 125 ммоль/л
гипокалиемия – снижение уровня сывороточного К меньше 3,5 ммоль/л
гиперкалиемия - повышение уровня сывороточного К выше 5,5 ммоль/л
При установлении диагноза ГРС использовались следующие международные критерии:
уровень креатинина сыворотки крови выше 1,5 мг/дл;
отсутствие других причин для развития почечной недостаточности (шок, сепсис, недостаток объема жидкости, применение нефротоксичных лекарств);
отсутствие улучшения функции почек, несмотря на отмену мочегонных препаратов и восполнение объема плазмы внутривенным введением 1,5 литров физиологического раствора;
отсутствие протеинурии или ультразвуковых признаков обструкции мочевыводящих путей и поражения паренхимы почек.
ГРС 1 типа - быстропрогрессирующий, уровень сывороточного креатинина выше 2,5 мг/дл. ГРС 2 типа имеет медленное течение, уровень креатинина сыворотки 1,5-2,5 мг/дл.
Гипонатриемия разведения (дилюционная гипонатриемия) у пациентов с декомпенсированным ЦП определялась как снижение сывороточного натрия ≤ 130 ммоль/л при условии увеличенного внеклеточного объема жидкости, что проявляется наличием асцита и/или периферических отеков у больных, не получающих петлевые диуретики.
Диагноз СБП выставлялся с учетом соглашения Международного клуба по изучению асцита и основывался на:
особенностях клинических проявлений (лихорадка, боли в животе, усиление признаков ПЭ без видимых причин, рвота, парез кишечника);
данных объективного обследования (напряжение мышц живота);
наличии лейкоцитоза крови;
особенностях показателей лабораторных исследований асцитической жидкости (уровень общего белка < 2.5 г/дл, сывороточно-асцитический градиент ≥ 1.1 г/дл);
содержании нейтрофилов в 1 мм3 асцитической жидкости выше 250;
положительных результатах посева асцитической жидкости.
Диагноз мономикробного ненейтрофильного бактериального асцита ставился на основании тех же данных, при содержании нейтрофилов в 1 мм3 асцитической жидкости меньше 250.
Обработка данных проводилась с помощью статистического пакета “SPSS”, Ver. 10.0. Применялись параметрические и непараметрические статистические методы: описательная статистика, сравнение средних величин с расчётом t – критерия Стьюдента и оценкой его значимости P, сравнение ранжированных величин критерием Манна-Уитни с оценкой их значимости Р. Анализ качественных признаков производился с использованием критерия χ2 и оценкой его значимости P. Выявление независимых факторов риска выполнялось с помощью метода бинарной логистической регрессии с оценкой её значимости P. За уровень достоверности статистических показателей принято P < 0.05
Результаты исследований и их обсуждение
По нашим данным, резистентный асцит имел место у 41.26 % больных ЦП с асцитом, что составило 7.1 % применительно ко всем больным с ЦП. Эти цифры несколько превышают данные, приводимые в литературе. В зарубежных исследованиях указывается, что резистентный асцит выявляется только у 10 % больных с ЦП, осложненным асцитом [Gines P., Arroyo V., 2005]. Различия, вероятно, связаны с тем что, мы наблюдали больных, находившихся в стационаре, которые, как правило, госпитализируются при декомпенсации заболевания.
Для того чтобы выявить факторы, влияющие на устойчивость асцита к лечению, сравнивались две группы больных ЦП – с резистентным асцитом и асцитом, поддающимся лечению мочегонными препаратами.
Средний возраст пациентов с ЦП и контролируемым асцитом составлял 48,5 ± 10,1 лет, а пациентов с ЦП и резистентным асцитом - 47,00 ± 13,6 лет (различия статистически не достоверны), соотношение мужчин и женщин в обеих исследуемых группах также статистически достоверно не различалось.
^ Распределение больных ЦП с асцитом по этиологии
Этиология ЦП
|
Больные с ЦП и контролируемым асцитом
(n = 37)
|
Больные ЦП с резистентным асцитом
(n = 26)
|
Достоверность различий P
(критерий χ2)
|
Алкогольный
|
19 (51.35%)
|
15 (57.69%)
|
0.956
|
Вирусный
|
8 (21.62%)
|
4 (15.38%)
|
0.847
|
Криптогенный
|
6 (16.22%)
|
5 (19.23%)
|
0.943
|
ПБЦ
|
3 (8.12%)
|
1 (3.85%)
|
0.326
|
ПСХ
|
1 (2.7%)
|
0
|
0.847
|
Болезнь Вильсона
|
0
|
1 (3.84%)
|
0.873
|
В обеих группах преобладали пациенты с алкогольной этиологией цирроза (более половины больных обеих групп), значительную часть составили также пациенты с вирусным и криптогенным ЦП, однако статистически достоверных различий в частоте того или иного этиологического фактора в обеих группах не получено (таб. 2).
Синдром диспепсии и такие клинические проявления декомпенсированного ЦП, как желтушность кожи и склер, периферические отёки, геморрагический синдром (кровоточивость дёсен, периодические носовые кровотечения и петехиальные высыпания на коже) обнаруживались у больных обеих групп, но статистически достоверных различий в их частоте у больных с резистентным асцитом и контролируемым асцитом выявлено не было. У пациентов с резистентным асцитом выраженность астенического синдрома была статистически достоверно выше, чем у больных с контролируемым асцитом (Р = 0.005). Для всех наблюдавшихся больных были характерны проявления печёночной энцефалопатии.
Следует обратить внимание, что повышение температуры тела (до субфебрильных цифр) было характерно для больных с резистентным асцитом и встречалось у них статистически достоверно чаще, чем у больных с контролируемым асцитом (Р = 0.031). Гипертермия у таких пациентов сопровождалась болями в животе, положительными симптомами раздражения брюшины, нарастанием симптомов ПЭ без выявленных пусковых факторов, что давало основание предполагать у них инфицирование АЖ, которое было в дальнейшем подтверждено микробиологическими исследованиями АЖ и посевом. Инфицирование АЖ было доказано более чем у 30 % больных ЦП с резистентным асцитом, что статистически достоверно (Р = 0.006) отличалось от второй группы, где таких больных не было.
При оценке гемодинамики обращало на себя внимание снижение среднего АД у пациентов с резистентным асцитом (69.2% пациентов), (Р = 0.048), что свидетельствует о большей выраженности гемодинамических нарушений в этой группе по сравнению с больными с контролируемым асцитом, у которых отмечались преимущественно нормальные цифры среднего АД.
При ЭГДС у всех больных были выявлены признаки портальной гипертензии в виде варикозно расширенных вен пищевода различной степени, статистически достоверных различий в частоте той или иной степени ВРВП у больных обеих групп не выявлено.
Для оценки тяжести течения заболевания был произведён подсчёт баллов для определения класса ЦП по системе Child-Pugh и определен индекс MELD. По классификации Child-Pugh в группе больных с ЦП и контролируемым асцитом 16 человек принадлежали к классу В, 21 – к классу С. В группе пациентов с ЦП и резистентным асцитом 6 человек относились к классу В, 20 – к классу С. При оценке тяжести течения ЦП по системе MELD у двух третей больных ЦП с контролируемым асцитом показатели по шкале MELD составили 10-20 баллов. В группе пациентов с резистентным асцитом также более чем у половины пациентов число баллов по шкале MELD достигало 10 – 20, при этом статистически достоверных различий в распределении больных по системам Child-Pugh и MELD в обеих группах пациентов выявлено не было.
Нами также был проведён сравнительный анализ показателей лабораторных исследований (клинического, биохимического анализов крови и биохимического, цитологического, микробиологического анализов АЖ) у наблюдавшихся больных.
Уровень лейкоцитов в крови и СОЭ у больных ЦП с резистентным асцитом по сравнению с пациентами, имевшими контролируемый асцит, также были выше (5.61 ± 1.61 х 109/мл против 7. 29 ± 3.33 х 109/мл и 15.71 ± 7.1 мм/час против 18.69 ± 7.5 мм/час соответственно, Р = 0.01 и Р = 0.045).
Содержание тромбоцитов во второй группе оказалось статистически достоверно ниже (Р = 0.01). Тромбоцитопения, обнаруженная у пациентов обеих групп, объясняется проявлениями гиперспленизма, а повышение уровня лейкоцитов и СОЭ согласуется с предположением об инфицировании АЖ и отражает воспалительную реакцию организма. Средние показатели содержания гемоглобина, эритроцитов, значения цветового показателя, гематокрита у больных этих двух групп достоверно не различались.
Средний уровень печеночных ферментов (трансаминаз, ГГТ, ЩФ) и креатинина в крови, показателей синтетической функции печени (холинэстераза, ПИ, МНО), за исключением содержания альбумина, статистически достоверно не различался у больных с контролируемым и резистентным асцитом (Р > 0.851). Показатели содержания общего билирубина имели значительный размах (0.5 ÷ 16.3 мг/дл в первой группе, 0.7 ÷ 30.2 мг/дл во второй), при этом средние показатели в обеих группах различались недостоверно.
Уровень сывороточного натрия у больных ЦП с резистентным асцитом составлял 133.1 ± 5.63 ммоль/л, у пациентов с контролируемым асцитом - 135.5 ± 3.86 ммоль/л (Р = 0.049). Низкое АД и гипонатриемия, обнаруженные у больных с резистентным асцитом, отражают выраженные гемодинамические нарушения у этой категории лиц и могут являться факторами, влияющими на устойчивость асцита к терапии. Снижение АД у больных с циррозом печени считается одним из самых ранних и важных клинических показателей нарушений в гомеостазе внеклеточной жидкости [Arrovo V., 2004]. В дальнейшем происходит стимуляция барорецепторов, активация симпатической нервной системы и системы ренин-ангиотензин-альдостерон. Эти изменения вызывают повышение продукции антидиуретического гормона, клиническим выражением чего служит гипонатриемия [Arrovo V., Colmenero J., 2003]. Низкий уровень натрия в сыворотке крови у больных с ЦП и асцитом – это один из факторов, ограничивающих применение мочегонных препаратов, и может рассматриваться как причина рефрактерности асцита [Heuman D.M., 2004].
Снижение уровня альбумина у данной группы больных (2.77 ± 0.38 г/дл соответственно против 2.99 ± 0.46 г/дл, Р = 0.05) объясняется более значительной степенью печеночной недостаточности у пациентов с резистентным асцитом, что находит подтверждение в некоторых исследованиях [Moreau R., 2004].
У всех пациентов проводился анализ АЖ.
^ цитологического анализа АЖ у больных ЦП с контролируемым и резистентным асцитом
Показатели
|
Больные с контролируемым асцитом
(n = 37)
|
Больные ЦП с резистентным асцитом
(n = 26)
|
Достоверность различий P
(дисперсионный анализ)
|
Общий белок (г/дл)
(μ ± σ)
|
2.4 ± 0.9
|
2.1 ± 0.4
|
0.118
|
СААГ (г/дл)
(μ ± σ)
|
1.6 ± 0.9
|
1.6 ± 0.4
|
0.784
|
Нейтрофилы (в мм3)
|
72.8 ± 27.5
|
108.1 ± 40.9
|
0.001
|
Положительный посев АЖ
|
0
|
8 (30.7 %)
|
0.006
|
Как видно из данных, представленных в таб. 3, содержание общего белка и СААГ, статистически достоверно не различалось в обеих группах больных (Р = 0.118 и 0.784 соответственно).
Статистически достоверно (Р = 0.001) более высокое содержание нейтрофилов в 1 мм3 АЖ у больных с резистентным асцитом объясняется наличием в данной группе пациентов с инфицированием асцитической жидкости, о чем будет подробно говориться ниже.
Проблема диагностики и лечения инфекционных осложнений ЦП, особенно СБП в настоящее время достаточно актуальна. Это тяжелые пациенты с плохим жизненным прогнозом, у которых инфицирование АЖ часто вовремя не диагностируется и больные погибают. По нашим данным, среди всех больных с ЦП и асцитом пациенты с инфицированием АЖ составляли 12.7 %, а среди всех больных с ЦП – 2.19 %.
На протяжении многих лет наблюдения за больными с ЦП и асцитом мы обратили внимание, что СБП в нашей клинике встречается редко. Преимущественно мы видим больных с мономикробным ненейтрофильным бактериальным асцитом (ММНБА) [Rimola A., Garcia-Tsao G., Navasa M. еt al., 2000]. При ММНБА результаты посева АЖ положительные, однако, количество нейтрофилов в 1 мм3 составляет менее 250. Эта форма инфицирования встречается у больных с менее тяжелым поражением печени. Однако, тактика ведения пациентов с клиническими симптомами инфицирования АЖ и положительными результатами посева АЖ аналогична таковой при лечении больных СБП, несмотря на небольшое число нейтрофилов в 1 мм3. Поэтому внимание следует обращать, в первую очередь, на больных с клинической картиной СБП, пусть даже не подтвержденной лабораторными исследованиями АЖ. Таким пациентам следует своевременно назначать антибактериальную терапию.
Полученные нами результаты отличаются от зарубежных исследований [Rimola A., 2000; Garcia-Tsao G., 2004; Runyon B.A., 2004], в которых СБП диагностируется у 7-30 % больных ЦП с асцитом. В нашем исследовании СБП, соответствующий критериям соглашения Международного клуба по изучению асцита, был диагностирован только у 1 пациента, остальным 7 больным с инфекцией АЖ выставлен диагноз ММНБА (количество нейтрофилов составило меньше 250 в 1 мм3 при положительных результатах посева АЖ).
Проведенный анализ показал, что больные без инфицирования АЖ и с таковым статистически достоверно не различаются по возрасту, полу, этиологии заболевания и распределению по классам системы Child-Pugh и индексу MELD. У больных с СБП чаще встречались разлитая боль в животе, гипертермия, симптомы раздражения брюшины, нарастание ПЭ без других пусковых факторов (Р < 0.022), определялся достоверно более низкий уровень тромбоцитов (Р = 0.024). При исследовании АЖ у пациентов с СБП отмечалось более низкое содержание общего белка в асцитической жидкости (Р = 0.001), большее количество нейтрофилов в 1 мм3 (Р = 0.001), и только в группе больных с инфицированием посев АЖ был положительный (Р = 0.002).
Учитывая разнородность данных литературы, касающихся уровня цитокинов при инфицировании АЖ, мы исследовали концентрации интерлейкина-1, интерлейкина-6 и ТНФ-α в АЖ и сыворотке крови. Нами выявлено статистически достоверное повышение уровня цитокинов в АЖ, и интерлейкина-6 в сыворотке крови больных с инфицированием АЖ. Так, при исследовании концентрации интерлейкина-1, интерлейкина-6 и ТНФ-α в АЖ было обнаружено статистически достоверное повышение уровня всех цитокинов при инфицировании АЖ (120.51 ± 39.76 против 99.56 ± 40.78 пг/мл; 153.1 ± 47.54 против 80.28 ± 23.27 пг/мл; 56.08 ± 22.48 против 37.16 ± 14.76 пг/мл соответственно, Р < 0.05). Уровень всех цитокинов в сыворотке крови был также повышен у больных с инфицированием АЖ, однако статистически достоверные различия касались только концентрации интерлейкина – 6 (153.1 ± 47.54 пг/мл у больных с инфицированием АЖ, 80.28 ± 23.27 пг/мл у пациентов без инфицирования АЖ, Р = 0.01). Таким образом, определение уровня цитокинов в АЖ можно использовать для дифференциального диагноза наличия/отсутствия инфицирования АЖ. Полученные данные сходны с результатами других исследований [Navasa M., 2000].
Мультифакторный анализ с использованием метода бинарной логистической регрессии позволил выявить независимые факторы риска возникновения СБП, к которым были отнесены: высокий балл по Child-Pugh (Р = 0.038), низкий уровень альбумина сыворотки (Р = 0.048) и общего белка АЖ (Р = 0.036), высокий уровень креатинина (Р = 0.036) и концентрации интерлейкина-6 в сыворотке крови (Р = 0.036). Так, первый показатель характеризует степень тяжести поражения печени, низкий уровень альбумина обусловлен снижением функции печени. Низкое содержание общего белка в АЖ свидетельствует о снижении бактерицидной активности АЖ, а повышение уровня сывороточного креатинина отражает присоединение почечной недостаточности. Таким образом, особое внимание при оценке вероятности развития СБП следует уделять больным с классом С по Child-Pugh, почечной недостаточностью и низким содержанием общего белка в АЖ.
Пациенты с ЦП и резистентным асцитом – это тяжелая группа больных, характеризующаяся низкой выживаемостью, поэтому особый интерес представлял анализ осложнений и причин смерти у этой категории пациентов.
Таблица № 4. Сравнительная характеристика осложнений у больных ЦП с резистентным и контролируемым асцитом
Осложнения
|
Больные ЦП с контролируемым асцитом
(n = 37)
|
Больные ЦП с резистентным асцитом
(n = 26)
|
Достоверность различий Р (критерий χ2)
|
Гипонатриемия разведения
|
5 (13.5 %)
|
11 (42.3 %)
|
0.092
|
Гепаторенальный синдром (всего)
ГРС 1 типа
ГРС 2 типа
|
2 (5.4 %)
0
2 (5.4 %)
|
8 (30.8 %)
2 (7.7 %)
6 (23.1 %)
|
0.050
0.873
0.153
|
СБП
|
0
|
8 (30.8 %)
|
0.006
|
Как следует из полученных данных, у пациентов с резистентным асцитом статистически достоверно чаще развивался СБП (Р = 0.006) и ГРС (Р = 0.050), отмечалась статистически недостоверная тенденция к более высокой частоте случаев гипонатриемии разведения (Р = 0.092).
Обращало на себя внимание, что в первой группе за период наблюдения (2003-2004 г. включительно) умерло 4 человека (10.8 %), во второй группе умерших (11 или 42,3 %) было статистически достоверно большим (Р = 0.05). Сравнительная частота причин летального исхода у больных обеих групп представлена в таблице 5.
Таблица № 5. Сравнительная частота причин летального исхода у больных ЦП с контролируемым и резистентным асцитом
Причины летального исхода заболевания
|
Больные ЦП с контролируемым асцитом
(n = 37)
|
Больные ЦП с резистентным асцитом
(n = 26)
|
Достоверность различий Р
(критерий χ2)
|
Кровотечения из ВРВП
|
2 (5.4 %)
|
2 (7.7 %)
|
0.858
|
Печеночная недостаточность
(кома)
|
2 (5.4 %)
|
4 (15.4 %)
|
0.442
|
ГРС
|
0
|
5 (19.2 %)
|
0.038
|
Всего
|
4 (10.8 %)
|
11 (42.3 %)
|
0.050
|
Как следует из приведённых в таблице данных, причиной летального исхода у больных ЦП с резистентным асцитом в большинстве случаев был ГРС (в 19.23 % случаев); у больных с ЦП и контролируемым асцитом смертельного исхода от этого осложнения не встречалось (различия статистически достоверны, Р = 0.038). Печеночная недостаточность служила причиной смерти у 5.4 % больных в первой группе и у 15.4 % во второй (различия статистически недостоверны, Р = 0.442). От кровотечения из ВРВП в обеих группах умерло 7.7 % и 5.4 % соответственно, при этом статистически достоверных различий выявлено не было (Р = 0.858).
Для того чтобы выявить, какие факторы влияют на исход заболевания у больных ЦП с резистентным асцитом, мы исследовали группы выживших и умерших пациентов. Первая группа составила 15 человек, вторая - 11.
При сравнении у выживших и умерших больных ЦП с резистентным асцитом показателей, входящих в прогностические модели Child-Pugh и MELD (уровень альбумина, креатинина, общего билирубина в сыворотке, МНО) получены достоверные различия. Так, уровень альбумина в сыворотке у умерших и выживших пациентов составил соответственно 2.5 ± 0.4 г/дл и 2.9 ± 0.3 г/дл (Р = 0.001); сывороточного креатинина - 1.6 ± 0.4 мг/дл и 1.1 ± 0.3 мг/дл (Р = 0.006), МНО - 1.9 ± 0.3 и 1.7 ± 0.2 (Р = 0.001), общего билирубина в сыворотке - 12.75 ± 15.33 мг/дл и 3.6 ± 5.3 мг/дл (Р = 0.001). Эти параметры определяют функциональное состояние печени и почек.
Обращало на себя внимание, что и уровень сывороточного натрия у умерших пациентов с резистентным асцитом (129.1 ± 3.6 ммоль/л) оказался статистически достоверно ниже, чем у выживших (136.05 ± 5.24 ммоль/л, Р = 0.001). Аналогичные результаты получены и другими авторами [Gines P., 2004; Porcel A., 2002]
Умершие пациенты с резистентным асцитом имели более высокую сумму баллов при оценке по системам Child-Pugh и MELD, чем выжившие больные, что отражало более тяжелое течение заболевания у больных первой группы.
По данным некоторых авторов [Kamath P.S. с соавт., 2001], на продолжительность жизни больных влияет и этиология ЦП (при алкогольном и холестатическом ЦП выживаемость выше), однако наши исследования не подтвердили эту точку зрения. По нашим наблюдениям, среди умерших пациентов с ЦП и резистентным асцитом преобладали больные с алкогольным ЦП (45.46%), однако статистически достоверных различий с его частотой в группе выживших больных отмечено не было (Р = 0.046).
При исследовании независимых факторов риска развития смертельного исхода у больных ЦП с резистентным асцитом (метод бинарной логистической регрессии) выявлено, что исход заболевания зависит от низкого уровня альбумина (Р = 0.004), сывороточного натрия (Р = 0.008), среднего АД (Р = 0.04), и высокого уровня билирубина (Р = 0.016), креатинина (Р = 0.012), МНО (Р = 0.04) и значения MELD (Р = 0.001). Эти показатели входят в прогностические системы Child-Pugh и MELD, за исключением среднего АД и уровня натрия сыворотки. Наши данные подтверждают результаты зарубежных авторов, рекомендующих включить уровень сывороточного натрия в прогностические шкалы для оценки состояния больных ЦП с асцитом. Heuman D.M. с соавт. 2004, считают, что модификация «MELD + концентрация сывороточного натрия» значительно повысит точность оценки состояния больных ЦП с асцитом, особенно со значением индекса MELD ниже 21.
Таким образом, по нашим данным, у больных ЦП с резистентным асцитом имеются более выраженные гемодинамические нарушения и более значительные нарушения синтетической функции печени. У этих пациентов чаще развиваются инфекционные осложнения, наиболее характерным оказался мономикробный ненейтрофильный бактериальный асцит. Пациенты, требующие пристального внимания в плане развития СБП – это больные, принадлежащие к классу С по Child-Pugh, со сниженной синтетической функцией печени и гепаторенальным синдромом. Для более точной оценки прогноза жизни больных ЦП с резистентным асцитом дополнительно к прогностическим системам применимы очень простые и доступные исследования – определение уровня АД и натрия сыворотки крови.
ВЫВОДЫ
Больные циррозом печени с резистентным и контролируемым асцитом существенно не различаются между собой по полу, возрасту, этиологии цирроза печени, большинству клинических проявлений и лабораторных показателей. В то же время у больных циррозом печени с резистентным асцитом по сравнению с пациентами с контролируемым асцитом статистически достоверно отмечаются более низкое содержание натрия в сыворотке крови, более низкий уровень сывороточного альбумина и показатели артериального давления, что отражает более выраженные гемодинамические нарушения и более значительные нарушения синтетической функции печени у больных циррозом печени с резистентным асцитом.
У больных циррозом печени с резистентным асцитом по сравнению с пациентами с контролируемым асцитом достоверно чаще встречается гипертермия (соответственно в 34.7 % и 5.4 % случаев), а также обнаруживаются более высокий уровень СОЭ и более высокое содержание лейкоцитов в крови, что объясняется присоединением инфицирования асцитической жидкости, развивавшегося только у больных с резистентным асцитом.
У больных циррозом печени с резистентным асцитом при инфицировании асцитической жидкости выявляется чаще всего мономикробный ненейтрофильный бактериальный асцит, характеризующийся положительным результатом посева асцитической жидкости и содержанием в ней нейтрофилов менее 250 в 1 мм3. Больные с мономикробным ненейтрофильным бактериальным асцитом с клинической картиной инфицирования асцитической жидкости подлежат лечению в соответствии с принципами, предусмотренными для лечения спонтанного бактериального перитонита.
К независимым факторам риска возникновения спонтанного бактериального перитонита относятся резистентный асцит, тяжесть течения цирроза печени, соответствующая классу С по Child-Pugh (Р = 0.038), низкое содержание альбумина в плазме крови (Р = 0.048), высокий уровень сывороточного креатинина (Р = 0.036), высокая концентрация интерлейкина-6 в сыворотке крови и низкое содержание общего белка в асцитической жидкости (Р = 0.036).
Концентрация интерлейкина-1, интерлейкина-6 и ТНФ-α в асцитической жидкости и интерлейкина-6 в сыворотке крови (Р = 0.01, Р = 0.05, Р = 0.03, Р = 0.02 соответственно) больных циррозом печени с резистентным асцитом с инфицированием асцитической жидкости статистически достоверно выше уровня цитокинов у больных ЦП без инфицирования.
Независимыми факторами риска летального исхода у больных циррозом печени с резистентным асцитом служат низкий уровень альбумина (Р = 0.004) и высокое содержание билирубина (Р = 0.016) и креатинина в сыворотке крови (Р = 0.012), высокие показатели МНО (Р = 0.04), низкий уровень сывороточного натрия (Р = 0.008), показатели среднего АД ниже 75 мм рт ст (Р = 0.04) и высокие значения MELD (Р = 0.001). Эти показатели, за исключением среднего АД и уровня сывороточного натрия, входят в прогностические системы Child-Pugh и MELD. Дополнительное исследование двух последних простых и доступных параметров позволяет более точно оценить прогноз жизни больных с резистентным асцитом.
^
Учитывая более выраженные гемодинамические нарушения и частое развитие ГРС у больных циррозом печени с резистентным асцитом, таким пациентам показано назначение вазоконстрикторов и высоких доз альбумина.
С учетом большей вероятности развития СБП у больных ЦП с резистентным асцитом, при клинических симптомах инфицирования АЖ необходимо выполнение диагностического парацентеза.
Больные с мономикробным ненейтрофильным бактериальным асцитом с клинической картиной инфицирования асцитической жидкости подлежат лечению в соответствии с принципами, предусмотренными для лечения спонтанного бактериального перитонита.
Контроль за уровнем АД и сывороточного натрия позволяет более точно оценить состояние больных ЦП с резистентным асцитом.
^
Федосьина Е.А., Александрова И.В., Павлов Ч.С., Маевская М.В., Ивашкин В.Т. Случай своевременной диагностики и успешного лечения спонтанного бактериального перитонита. /Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии / 2005 г., приложение № 24, Том XV, №1, с. 39.
Федосьина Е.А., Павлов Ч.С., Маевская М.В., Шептулин А.А., Ивашкин В.Т. Случай диагностики спонтанного бактериального перитонита у пациентки с синдромом Бадда-Киари. /Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии / 2006 г., приложение № 27, Том XVI, №1, с. 15.
Федосьина Е.А., Павлов Ч.С., Маевская М.В., Александрова И.В., Шептулин А.А., Ивашкин В.Т. Новые подходы к диагностике спонтанного бактериального перитонита у больных циррозом печени. /Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии / 2006 г., приложение № 27, Том XVI, №1, с. 15.
Федосьина Е.А., Павлов Ч.С., Маевская М.В., Александрова И.В., Шептулин А.А., Ивашкин В.Т. Частота спонтанного бактериального перитонита у больных циррозом печени различной этиологии. /Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии / 2006 г., приложение № 27, Том XVI, №1, с. 15.
Федосьина Е.А., Павлов Ч.С., Маевская М.В., Александрова И.В., Шептулин А.А., Ивашкин В.Т. Нерешенные вопросы лечения резистентного асцита у больных циррозом печени различной этиологии. /Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии / 2006 г., приложение № 27, Том XVI, №1, с. 15.
Федосьина Е.А., Павлов Ч.С., Ивашкин В.Т., Маевская М.В., Андрейцева О.И., Александрова И.В., Чжао А.В.,Шептулин А.А. Сравнительный анализ клинических симптомов и лабораторных показателей, влияющих на жизненный прогноз больных с резистентным асцитом. /Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии / 2006 г., приложение № 28, Том XVI, №5 , с. 88.
|