Клиническое значение лабораторных маркеров s cd30 и рарр-а при трансплантации сердца. 14. 01. 24- трансплантология и искусственные органы 14. 03. 10 Клиническая лабораторная диагностика icon

Клиническое значение лабораторных маркеров s cd30 и рарр-а при трансплантации сердца. 14. 01. 24- трансплантология и искусственные органы 14. 03. 10 Клиническая лабораторная диагностика





Скачать 312.84 Kb.
НазваниеКлиническое значение лабораторных маркеров s cd30 и рарр-а при трансплантации сердца. 14. 01. 24- трансплантология и искусственные органы 14. 03. 10 Клиническая лабораторная диагностика
БУГРОВ АЛЕКСЕЙ ВИКТОРОВИЧ
Дата04.04.2013
Размер312.84 Kb.
ТипАвтореферат
На правах рукописи


БУГРОВ АЛЕКСЕЙ ВИКТОРОВИЧ


КЛИНИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ ЛАБОРАТОРНЫХ МАРКЕРОВ

sCD30 и РАРР-А при ТРАНСПЛАНТАЦИИ СЕРДЦА.


14.01.24- ТРАНСПЛАНТОЛОГИЯ И ИСКУССТВЕННЫЕ ОРГАНЫ

14.03.10 - КЛИНИЧЕСКАЯ ЛАБОРАТОРНАЯ ДИАГНОСТИКА


АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени

кандидата медицинских наук


Москва -2011


Работа выполнена в

ФГУ «Федеральный научный центр трансплантологии и искусственных органов имени академика В.И. Шумакова» Минздравсоцразвития России,

^ ГОУ ДПО «Российская медицинская академия последипломного образования Росздрава».


Научные руководители:

Доктор медицинских наук,

профессор Шевченко Ольга Павловна


Доктор медицинских наук,

профессор Долгов Владимир Владимирович


Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук,

профессор^ Миронков Борис Леонтьеви

Член – корреспондент РАМН,

доктор медицинских наук,

профессор Терентьев Александр Александрович


^ Ведущая организация: Научный Центр Сердечно-сосудистой хирургии

им. А.Н. Бакулева РАМН.


Защита состоится «___»____________ 2011 г. в _______ часов на заседании Диссертационного совета Д. 208.055.01 при ФГУ «ФНЦ Трансплантологии и искусственных органов им. академика В.И. Шумакова» Минздравсоцразвития РФ по адресу: 123182, Москва, ул. Щукинская, дом 1.


С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУ «ФНЦ Трансплантологии и искусственных органов им. академика В.И. Шумакова» Минздравсоцразвития РФ


Автореферат разослан: «___»_____________2011 г.


Ученый секретарь

Диссертационного совета,

доктор медицинских наук, профессор Шевченко Ольга Павловна


^ Актуальность темы.

Трансплантация сердца (ТС) является методом выбора при лечении застойной сердечной недостаточности. К настоящему времени число трансплантаций сердца во всем мире превысило 90000 операций (Stehlik J. еt al 2010). В ФГУ «Федеральный научный центр Трансплантологии и искусственных органов имени академика В.И. Шумакова Минздравсоцразвития РФ» выполнено более 200 трансплантаций сердца и вопросы прогнозирования, диагностики и оценки эффективности лечения послеоперационных осложнений у реципиентов сердца имеют особую актуальность (Казаков Э.Н. с соавт., 2010). По данным 26 регистра Международного общества по трансплантации сердца и легкого, основными причинами, существенно ограничивающими выживаемость реципиентов в первые три года после трансплантации, являются инфекционные осложнения и острое отторжение пересаженного сердца, в отдаленные сроки - болезнь коронарных артерий пересаженного сердца (БКАПС) (Taylor D.O et al., 2009).

Несмотря на совершенствование хирургических подходов, разработку и внедрение новых схем иммуносупрессии, стандартизацию и снижение рисков при подборе донорского материала, позволивших существенно увеличить выживаемость, продолжительность и качество жизни реципиентов с пересаженным сердцем, вопросы прогнозирования, раннего выявления и неинвазивного мониторинга развития послеоперационных осложнений остаются открытыми. Для решения этих вопросов исследуются возможности лабораторных маркеров, которые позволяли бы проводить длительное послеоперационное наблюдение реципиентов сердца с ограничением применения инвазивных диагностических вмешательств, своевременно выявлять развитие осложнений, обладали достаточной чувствительностью, специфичностью и информативностью. В качестве таких маркеров активно изучаются растворимая форма CD30 (sCD30) и ассоциированный с беременностью белок А плазмы крови (РАРР-А).

Молекула CD30 – поверхностный трансмембранный гликопротеин с молекулярной массой 105-120 кDa, член суперсемейства рецепторов фактора некроза опухоли (TNF-R). Трансдукция сигнала через рецептор CD30 запускает развитие Т-хелперов 2 типа (Th-2) и секрецию ими цитокинов. Взаимодействие рецептора CD30 со своим лигандом играет роль в каскадных механизмах, влияющих на ключевые процессы жизнедеятельности клетки: дифференцировку, активацию, пролиферацию и клеточную гибель. Растворимая форма CD30 рассматривается как лабораторный маркер активации иммунной системы, а именно Т-клеток, концентрация которого может быть измерена в плазме крови. Установлено клиническое значение sCD30 как возможного индикатора риска развития острого и хронического отторжения трансплантата почки, коррекции иммуносупрессивной терапии и прогноза развития осложнений после трансплантации (Azarpira N et al, 2010, Fabrega E et al, 2007, Ypsilantis E et al, 2009).

Ассоциированный с беременностью белок А плазмы крови (РАРР-А) – цинксодержащая металлопротеиназа, активирующая инсулиноподобный фактор роста. В настоящее время РАРР-А признан в качестве маркера нестабильного течения ишемической болезни сердца (ИБС) и риска развития инфаркта миокарда у больных ИБС. (Cosin-Sales J. et al., 2005, Dekker M.S. et al., 2010).

Диагностическое значение и возможность применения sCD30 и РАРР-А в качестве лабораторных биомаркеров у реципиентов сердца не изучены.

^ Цель исследования:

Определить клинико-диагностическое значение растворимой формы СD30 и белка плазмы А, ассоциированного с беременностью, у пациентов до и после ортотопической трансплантации сердца.

^ Задачи исследования:

  1. Изучить содержание sCD30 у больных застойной сердечной недостаточностью и реципиентов сердца в ранние и отдаленные сроки после трансплантации и его связь с уровнями маркеров активности макрофагов (неоптерина), воспаления (СРБ), дисфункции эндотелия (sVCAM-1), тромбообразования (гомоцистеина) и апоптоза (sFas).

  2. Определить прогностическое значение уровня sCD30, определяемого на этапе дооперационного обследования, в отношении развития острого клеточного отторжения трансплантированного сердца.

  3. Оценить прогностическое значение уровня sCD30, измеряемого на этапе дооперационного обследования и в первый год после трансплантации в отношении развития сердечно-сосудистых осложнений после трансплантации сердца.

  4. Исследовать содержание РАРР-А у больных застойной сердечной недостаточностью и реципиентов сердца в ранние и отдаленные сроки после трансплантации и его взаимосвязь с концентрациями маркеров активности макрофагов (неоптерина), воспаления (СРБ), дисфункции эндотелия (sVCAM-1), тромбообразования (гомоцистеина) и апоптоза (sFas).

  5. Оценить прогностическое значение уровня РАРР-А, определяемого на этапе дооперационного обследования и в первый год после трансплантации, в отношении развития сердечно-сосудистых осложнений после трансплантации сердца.

^ Научная новизна исследования:

Новыми являются данные о повышенном содержании sCD30 в плазме крови реципиентов в отдаленные сроки после трансплантации сердца, что свидетельствует об активации Т-хелперного звена иммунной системы.

Впервые установлено, что повышенный уровень sCD30, измеренный до операции, связан с риском развития острого клеточного отторжения трансплантата сердца.

Впервые доказана связь РАРР-А с повреждением сосудов трансплантированного сердца на основании выявления его повышенных уровней у реципиентов с васкулопатией трансплантата.

Впервые получены данные о прогностическом значении уровня РАРР-А, определяемого на этапе дооперационного обследования, в отношении раннего, развития васкулопатии трансплантированного сердца и сердечно-сосудистых осложнений. Установлено, что повышение уровня РАРР-А у реципиентов в первый год после ТС связано с риском развития сердечно-сосудистых осложнений.

^ Практическая значимость исследования:

У больных сердечной недостаточностью, ожидающих трансплантацию сердца, выявление повышенного уровня sCD30 позволяет обнаружить лабораторные признаки активации Т-клеточного звена иммунной системы и прогнозировать риск развития острого клеточного отторжения после трансплантации.

Обнаружение повышенного уровня маркера эндогенной деструкции – РАРР-А в плазме крови у больных на этапе дооперационного обследования и реципиентов сердца в первый год после трансплантации связано с неблагоприятным прогнозом и позволяет оценивать степень риска развития болезни коронарных артерий пересаженного сердца и сердечно-сосудистых осложнений у реципиентов.

Основные положения, выносимые на защиту:

У больных застойной сердечной недостаточностью, ожидающих трансплантацию сердца, выявление повышенного уровня sCD30 (≥8 Ед/мл) связано с высоким риском развития острого клеточного отторжения в первый год после трансплантации.

Определение уровня РАРР-А (≥ 11 мМЕ/л) у реципиентов сердца до и в течение первого года после трансплантации имеет прогностическое значение относительно риска развития сердечно-сосудистых осложнений после трансплантации.

^ Личный вклад автора:

Автор самостоятельно осуществлял сбор и обработку клинического материала для исследования. Все лабораторные тесты, анализ получаемых результатов, их интерпретация и статистическая обработка выполнены автором лично.

^ Внедрение результатов исследования:

Результаты исследования используются в отделении коронарной хирургии и трансплантации сердца ФГУ «Федеральный научный центр трансплантологии и искусственных органов имени академика В.И. Шумакова» Минздравсоцразвития России. Результаты исследования внедрены в учебный процесс на циклах повышения квалификации врачей на кафедре клинической лабораторной диагностики ГОУ ДПО «Российская медицинская академия последипломного образования Росздрава».


^ Апробация работы:

Апробация работы состоялась 17 июня 2010 года на совместной научной конференции сотрудников лаборатории клинической и экспериментальной биохимии ФГУ «Федеральный научный центр Трансплантологии и искусственных органов имени академика В.И. Шумакова Минздравсоцразвития России» (ФНЦТИО) и кафедры клинической лабораторной диагностики ГОУ ДПО «Российской медицинской академии последипломного образования» (ГОУ ДПО «РМАПО»).

Материалы и основные положения диссертации доложены и обсуждены: на III Конгрессе московских хирургов (Москва. 14-15 мая 2009г.); научно-практической конференции «Технологии инновации в лабораторной медицине» (30-31 марта Москва 2009г.), IV Всероссийском съезде трансплантологов, (Москва, 9-10 ноября, 2008), V Всероссийском съезде трансплантологов (Москва, 8-10 октября 2010 года).

Публикации:

По теме диссертации опубликовано 10 научных работ, из них 3 в центральных рецензируемых журналах, рекомендованных ВАК.

^ Объём и структура работы:

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, общей характеристики больных и методов исследования, 2-х глав собственных исследований, обсуждения результатов и заключения, 6 выводов, практических рекомендаций, указатель используемой литературы включает 38 отечественных и 152 зарубежных источника. Работа изложена на 128 страницах машинописного текста, иллюстрирована 11 таблицами и 19 рисунками.
^

Материалы и методы исследования:


Работа основана на анализе данных, полученных при обследовании реципиентов сердца, в динамике, до и в различные сроки после ТС. Обследование и лечение больных проводилось в отделении коронарной хирургии и трансплантации сердца ФНЦТИО (зав. – профессор Э.Н. Казаков).

Обследовано 20 больных застойной сердечной недостаточностью, ожидающих ТС, у 4 пациентов была диагностирована ишемическая кардиомиопатия (ИКМП), у 16 - дилатационная кардиомиопатия (ДКМП). В первый год после ТС было обследовано 28 реципиентов (у 21 больного до операции ТС была ДКМП, у 7 – ИКМП). В отдаленные сроки после ТС (1-16 лет) было обследовано 40 реципиентов (26 больных с диагнозом до ТС ДКМП, 14 – с ИКМП). Всего в ходе работы был обследован 41 реципиент, 20 пациентов были обследованы до и в различные сроки после операции ТС и, таким образом, были включены в две или три группы обследуемых. (Таблица 1).

^ Таблица 1. Характеристика пациентов, включенных в исследование.

Параметр

Реципиенты сердца до ТС

Реципиенты

сердца в течение первого года после ТС

Реципиенты сердца через 1–16 лет после ТС

Кол-во больных, n

20

28

40

Средний возраст, лет

(Диапазон вариаций)

37,5±11,5

(18 - 55)

45,7±12,4

(18 - 54)

47,2±13,7

( 19 - 67)

Пол:

мужчин


женщин


17

3



25

3


35

5

Всем реципиентам сердца ежегодно или по показаниям выполнялись электрокардиографическое и эхокардиографическое исследования, коронароангиография в отделении рентгенохирургических методов лечения (зав. – профессор В.В. Честухин). Диагноз БКАПС у реципиентов сердца устанавливался на основании данных коронароангиографического исследования.

Степень острого клеточного отторжения трансплантированного сердца оценивали на основании результатов морфологического исследования эндомиокардиального биоптата, проводимого в отделении клинической патологии (зав. – профессор Ильинский И.М.) по шкале Стенфордского центра: 0-нет отторжения, 1А-очаговое легкое отторжение; 1В-диффузное легкое отторжение; 2-очаговое умеренное отторжение; 3А-многоочаговое умеренное отторжение; 3В-диффузное, пограничное с тяжелым отторжение.

Все реципиенты получали индивидуальную медикаментозную и трехкомпонентную иммуносупрессивную терапию, включающую преднизолон, циклоспорин или такролимус, и микофенолата мофетил.

Плановое лабораторное обследование пациентов включало: общий и биохимический анализы крови и мочи, определение электролитного состава плазмы и показателей свертывающей системы. Материалом для исследования служила плазма крови, получаемая при плановом обследовании пациентов.

Уровни РАРР-А и sCD30 определяли методом иммуноферментного анализа с помощью наборов реагентов производства «Diagnostic Systems Laboratories Inc», США и «Bender Medsystems», Австрия соответственно. Измерение концентрации С-реактивного белка (СРБ) проводили методом иммунотурбидиметрии в микропланшетном формате с использованием наборов реагентов «Aptec Diagnostics nv», (Бельгия). Также методом иммуноферментного анализа определяли концентрации неоптерина (НП, «IBL», Германия), сосудистых молекул клеточной адгезии (sVCAM-1), sFas («Bender MedSystems», Австрия), гомоцистеина (ГЦ, «Axis-Shield», Германия-Норвегия).

Полученные данные обрабатывали на компьютере с использованием пакета STATISTICA 7.0. (STATSOFT, Россия) и MS OFFICE ЕХCЕL. При анализе результатов исследования использовали методы описательной статистики: вычисление среднего арифметического (М), стандартного отклонения (s), верхней и нижней границ 95%-ого доверительного интервала (95% ДИ), медианы, нижних и верхних процентилей. Достоверность различий количественных параметров в двух группах определялась по критерию Манна-Уитни. Достоверность различий частот исследуемых признаков в группах определялась с помощью точного критерия Фишера. Для оценки взаимосвязи исследуемых маркеров использовали коэффициент ранговой корреляции Спирмана. В качестве уровня статистической значимости принимали значение р<0,05.

Выживаемость без развития послеоперационных осложнений в группах больных оценивалась при помощи метода Каплана-Мейера, сравнение выживаемости проводилось с использованием логрангового метода (log-rank). Конечными точками при анализе выживаемости являлись: обнаружение ангиографических признаков васкулопатии пересаженного сердца, развитие острого коронарного синдрома, острого клеточного отторжения степени 3А, смерть от сердечно-сосудистых причин. При исходно повышенных уровнях изучаемых маркеров оценивали относительный риск (RR) развития осложнений после трансплантации сердца. При оценке диагностических характеристик исследуемых маркеров применялся ROC анализ.


^ Результаты исследования

Динамика уровня sCD30 до и в различные сроки

после трансплантации сердца.

У пациентов с застойной сердечной недостаточностью до трансплантации сердца средний уровень sCD30 составил 6,9±3,4Ед/мл (от 0,32 до 21,3 Ед/мл, n=20). В течение первого года после ТС средний уровень sCD30 составил 7,7±4,9 Ед/мл (от 0,13 до 22,3 Ед/мл, n=28) и достоверно не отличался от такового до трансплантации (р>0,05). У реципиентов в отдаленные сроки (1-16 лет) после ТС уровень sCD30 составил 16,8±12,2 Ед/мл (от 1,6 до 100,2 Ед/мл, n=40) и был достоверно выше, чем уровень sCD30 у реципиентов в течение первого года после ТС и пациентов с застойной сердечной недостаточностью до трансплантации сердца (Рис.1).


6,9±3,4

7,7±4,9

16,8±12,2 *(**)


Рис 1.Средние уровни sCD30 у реципиентов до и в различные сроки после ТС.

*- в сравнении с реципиентами до ТС (р=0,02).**- в сравнении с реципиентами в первый год после ТС (p=0,03).


Медиана распределения значений уровней sCD30, определенных у всех обследованных пациентов, соответствовала 8 Ед/мл.

Количество пациентов с уровнем sCD30 > 8 Ед/мл в отдаленные сроки после ТС (1-16 лет) увеличивалось. Так, до ТС уровень sCD30 > 8 Ед/мл был выявлен у 7 из 20 пациентов (35%), в течение первого года у 9 из 28 пациентов (32%), в отдаленные сроки – у 25 из 38 пациентов (66%).(Рис 2.).



Рис 2 . Увеличение доли пациентов с уровнем sCD30 > 8 Ед/мл в отдаленные сроки после ТС.*- в сравнении с частотой встречаемости до ТС (р=0,03) и до 1 года после ТС (р=0,01).

Таким образом, в отдаленные сроки (1-16 лет после ТС) наблюдается увеличение содержания sCD30 в плазме крови реципиентов сердца и увеличивается количество пациентов с уровнем sCD30 выше медианы распределения.

Связь уровня sCD30 с концентрациями лабораторных маркеров, потенциально значимых в развитии осложнений у реципиентов сердца.

Не было выявлено связи уровня sCD30 с полом, возрастом, наличием артериальной гипертензии, уровнями липидов в плазме крови у пациентов до и после ТС.

Для концентраций СРБ, неоптерина (НП), гомоцистеина (ГЦ), маркера дисфункции эндотелия (sVCAM-1) не было выявлено корреляционной взаимосвязи с уровнями sCD30 до и после трансплантации сердца. В течение первого года после ТС уровень sCD30 слабо коррелировал с концентрацией sFas (r=0,35, p=0,034).(Таблица 2).

^ Таблица 2. Корреляция (r) уровней sCD30 с концентрациями СРБ, неоптерина, гомоцистеина, sVCAM-1 и sFas реципиентов сердца .

sCD30 Ед/мл

До ТС

До 1 года после ТС

1-16 лет после ТС

значение r

значение p

значение r

значение p

значение r

значение p

СРБ, мг/л

0,26

0,061

0,21

0,09

0,23

0,060

НП, нмоль/л

0,20

0,075

0,15

0,10

0,18

0,071

sVCAM-1 нг/мл

0,22

0,80

0,2

0,80

0,21

0,50

ГЦ, мкмоль/л

0,3

0,60

0,23

0,60

0,26

0,065

sFas нг/мл

0,32

0,94

0,35

0,034

0,34

0,06

Отсутствие корреляционной взаимосвязи указывает на независимость sCD30 от других факторов и маркеров при развитии осложнений после ТС.

Исследование прогностического значения уровня sCD30 в отношении развития острого клеточного отторжения пересаженного сердца.

Для оценки связи исходного уровня sCD30, определяемого на этапе дооперационного обследования, с прогнозом развития острого клеточного отторжения, был проведен сравнительный анализ концентрации sCD30 у реципиентов с острым клеточным отторжением выраженностью не более 1В по шкале Стенфордского университета и у пациентов с наибольшей выраженностью острого клеточного отторжения – 3А. (Рис. 3.)

Из 20 пациентов с застойной СН, обследованных до ТС, в течение 12 месяцев после трансплантации острое клеточное отторжение 3А развилось у 9 пациентов. У 7 из них уровень sCD30 до развития этих осложнений был выше медианы распределения 8 Ед/мл (средний уровень sCD30 в группе составил 9,6±2,3 Ед/мл). Среди 11 пациентов, выраженность клеточного отторжения которых в первый год после ТС не превышала 1В, уровень sCD30 более 8 Ед/мл был выявлен только у одного пациента (средний уровень в группе sCD30 составил 5,2±2,4 Ед/мл).


5,2±2,4 Ед/мл

9,6±2,3 Ед/мл *


Рис. 3. Концентрация sCD30 до ТС в группах пациентов с различной выраженностью острого клеточного отторжения в течение первого года после ТС.

- -Медиана распределения уровня sCD30 – 8Ед/мл.

* p<0,05 в сравнении с группой, выраженность клеточного отторжения в которой не превышала 1В.

При исследовании взаимосвязи претрансплантационного уровня sCD30 и эпизодов острого клеточного отторжения в первый год после ТС с помощью критерия Манна-Уитни, выявлены статистически значимые различия в уровнях sCD30 между исследуемыми группами пациентов (р=0,023).

На рисунке 4 представлены кривые, отражающие кумулятивную долю пациентов с острым клеточным отторжением 1В в группах больных с дотрансплантационным уровнем sCD30≥8 Ед/мл (n=8) и с уровнем <8 Ед/мл (n=12).



Рис.4 Кумулятивная доля пациентов с острым клеточным отторжением 1В, в группах с уровнем sCD30 более 8 Ед/мл и менее 8 Ед/мл.

Из 8 реципиентов с исходно повышенным уровнем sCD30 (≥8 Ед/мл), у 7 больных (88%) в течение периода наблюдения (максимальный срок наблюдения после измерения уровня sCD30 составил 14 месяцев) наблюдались эпизоды острого клеточного отторжения, выраженность которых составила 3А по шкале Стенфордского университета. У 10 реципиентов из 12 (83%) с уровнем sCD30 менее 8 Ед/мл за весь период наблюдения выраженность клеточного отторжения не превышала 1В. Сравнительный анализ с использованием логрангового метода выявил достоверные различия в выживаемости без нежелательных событий в группах реципиентов с исходно высоким и исходно низким уровнем sCD30: 13% и 83% соответственно (p=0,006).

Расчет относительного риска (RR) развития острого клеточного отторжения в первый год после ТС у реципиентов с исходно высоким уровнем sCD30 показал: относительный риск развития клеточного отторжения составил 5,3, разность рисков для изучаемого фактора: 0,71, стандартная ошибка показателя относительного риска: 0,66. С достоверностью 95% относительный риск попадал в пределы 1,4 – 19,1. Таким образом, вероятность развития острого клеточного отторжения выраженностью 3А у реципиентов с исходно высоким уровнем sCD30 в 5,3 раза выше, чем у реципиентов с низким уровнем до ТС sCD30.

Выявление уровня sCD30 ≥ 8,0 Ед/мл на этапе дооперационного обследования пациентов, ожидающих ТС, имеет статистически значимое прогностическое значение в отношении риска развития острого клеточного отторжения у реципиентов в течение первого года после ТС, что объясняется, очевидно, исходно имеющейся активацией иммунных механизмов этих пациентов.

Связь уровня sCD30 с развитием васкулопатии трансплантата в отдаленные сроки после ТС.

Уровень sCD30 в отдаленные сроки (1 – 16 лет после ТС) был выше у реципиентов с ангиографически подтвержденной БКАПС (13,3 ± 8,4 Ед/мл, от 4,9 до 43,6 Ед/мл, n = 25), чем у реципиентов без БКАПС (9,1 ± 4,6 Ед/мл, от 1,6 до 19 Ед/мл, n = 13,). (Рис 5)


Рис 5. Уровни sCD30 у реципиентов с БКАПС и без таковой в отдаленные сроки (1-16) лет после ТС.

Однако при статистическом сравнении с помощью критерия Манна-Уитни значимых различий между исследуемыми группами в уровнях sCD30 выявлено не было (р = 0,14).
^

Диагностическая значимость sCD30 при болезни коронарных артерий пересаженного сердца. ROC-анализ.


Для оценки клинической эффективности определения уровней sCD30 в качестве диагностического теста для диагностики БКАПС в отдаленные сроки (1-16 лет) после ТС, были рассчитаны показатели чувствительности и специфичности. (Таблица 3).

^ Таблица 3. Диагностическое значение уровня sCD30 у реципиентов

с болезнью коронарных артерий пересаженного сердца

^ Показатели клинической эффективности теста

Диагностическое значение sCD30, %

Диагностическая чувствительность

60%

Диагностическая специфичность

71%

Диагностическая значимость положительных результатов

84%

Диагностическая значимость отрицательных результатов

45%

При оценке диагностических характеристик sCD30 при развитии васкулопатии трансплантата за верхнюю границу принята медиана распределения уровня sCD30 - 8 Ед/мл. Результаты ROC-анализа представлены на рис 6.



Рис 6. ROC кривая теста на sCD30 для диагностики БКАПС.

Площадь под кривой ROC для маркера sCD30 составляет 0,6 ± 0,09 ед2 (95% ДИ 0,4 ; 0,68, р = 0,024). Чувствительность означала вероятность развития БКАПС, у реципиента с уровнем sCD30 до ТС выше 8 Ед/мл, а специфичность показывала, какова вероятность того, что у больного без БКАПС уровень маркера будет ниже этого значения. Анализ показал, что чувствительность определения sCD30 для диагностики развития сердечно-сосудистых осложнений после ТС составляет 60%, а специфичность – 71%. Диагностическая значимость положительных результатов -84% означала, что в 84% случаев уровень sCD30 у пациентов с БКАПС превышал 8 Ед/мл. Диагностическая значимость отрицательных результатов составила 45%, т.е. только в 45% случаев уровни sCD30 ниже 8 Ед/мл были обнаружены у пациентов без БКАПС.
^

Прогностическое значение уровня sCD30 в отношении развития сердечно-сосудистых осложнений после трансплантации сердца.


Оценку связи дотрансплантационных уровней sCD30 с прогнозом развития сердечно-сосудистых осложнений, а именно: болезни коронарных артерий пересаженного сердца, острого коронарного синдрома, летального исхода от сердечно-сосудистых причин, а также развития острого отторжения с нарушениями гемодинамики, проводили у пациентов с уровнями этого маркера в плазме крови выше и ниже медианы распределения: ≥ 8 Ед/мл и < 8 Ед/мл соответственно.

Из 20 пациентов с застойной СН, обследованных до ТС, после трансплантации перечисленные выше сердечно-сосудистые осложнения возникли через 2 - 35 месяцев после ТС у 13 пациентов, и только у 5 из них исходный уровень sCD30 был выше 8 Ед/мл (средний уровень sCD30 составил 8,2 ± 4,3 Ед/мл). Среди 7 пациентов без указанных осложнений уровень sCD30 более 8 Ед/мл был выявлен только у 2 больных (средний уровень sCD30 составил 10,2 ± 0,6 Ед/мл).

Из 22 пациентов, обследованных в течение первого года через 1 - 6 месяцев после трансплантации, сердечно-сосудистые осложнения после трансплантации (через 2 - 35 месяцев после ТС) возникли у 13 пациентов, и только у 5 был выше 8 Ед/мл (средний уровень sCD30 составил 7,8 ± 5,1 Ед/мл). Среди 9 пациентов без указанных осложнений уровень sCD30 > 8 Ед/мл был выявлен у 2 больных (средний уровень sCD30 составил 8,0 ± 5,6 Ед/мл).

Сравнительный анализ (Рис. 7 А и Б) с использованием логрангового метода не выявил достоверных различий в выживаемости без сердечно-сосудистых осложнений в группах реципиентов с уровнем sCD30≥8 Ед/мл и sCD30 < 8 Ед/мл до ТС (р = 0,55) и в первый год после ТС (р = 0,22).



Рис 7. Кумулятивная доля пациентов без развившихся сердечно-сосудистых осложнений в группах с различным уровнем sCD30 до ТС - (A) и в первый год после ТС –(Б).

Относительный риск (RR) развития сердечно-сосудистых осложнений у реципиентов с повышенным уровнем sCD30 (≥ 8Ед/мл) до и в первый год после ТС составил: 2,4 (95% ДИ 0,8 - 6,5) и 2,6 (95% ДИ 0,6 - 8,8) соответственно, и признан статистически не значимым.

Результаты настоящего исследования показали, что измерение уровня sCD30 у пациентов с застойной сердечной недостаточностью и реципиентов в первый год после ТС, не имеет статистически значимого прогностического значения в отношении развития сердечно-сосудистых осложнений после ТС, однако имеет прогностическое значение в отношении развития острого клеточного отторжения в течение первого года после трансплантации.

Динамика уровня РАРР-А до и в различные сроки после трансплантации сердца.

У пациентов с застойной сердечной недостаточностью, ожидающих трансплантацию сердца, средний уровень РАРР-А составил 11,5 ± 3,7 мМЕ/л (от 6 до 20 мМЕ/л, n = 15). В течение года после ТС средний уровень РАРР-А составил 11,1 ± 3,2 мМЕ/л (от 2 до 16 мМЕ/л, n = 17) и достоверно не отличался от такового до трансплантации. У реципиентов в отдаленные сроки (1-16 лет) после ТС уровень РАРР-А составил 12,9 ± 2,4 мМЕ/л (от 9 до 17 мМЕ/л, n=24) и достоверно не отличался от такового у реципиентов в первый год после ТС и пациентов с застойной сердечной недостаточностью до трансплантации сердца. (Рис.8.)

Медиана распределения значений уровней РАРР-А, определенных у всех обследованных пациентов, соответствовала 11 мМЕ/л.



Рис.8. Уровни РАРР-А у пациентов до и в различные сроки после ТС


Следует отметить, что хотя средние уровни РАРР-А у пациентов до и в различные сроки достоверно не отличались, количество пациентов с уровнем РАРР-А выше медианы распределения после ТС увеличивалось. (Рис. 9.) Так, до ТС, уровень РАРР-А >11 мМЕ/л был выявлен у 8 из 15 пациентов (53%), в течение первого года и в отдаленные сроки – встречался достоверно чаще: у 13 из 17 пациентов (77%) и у 19 из 24 пациентов (79%) соответственно.




Рис.9. Увеличение доли пациентов после ТС с уровнем РАРР-А > 11 мМЕ/л .

Таким образом, у пациентов до и в различные сроки после трансплантации сердца уровни РАРР-А в плазме крови достоверно не отличаются, однако количество пациентов с уровнем РАРР-А >11 мМЕ/л после ТС увеличивается.

Связь уровня РАРР-А с концентрациями лабораторных маркеров, потенциально значимых в развитии осложнений у реципиентов сердца.

Не было выявлено связи уровня PAPP-A с полом, возрастом, наличием артериальной гипертензии, уровнями липидов в плазме крови у пациентов до и после ТС.

Для СРБ, неоптерина, гомоцистеина, маркера дисфункции эндотелия (sVCAM-1), sCD30 и sFas не было выявлено корреляционной взаимосвязи уровней РАРР-А, в исследуемых группах пациентов до и после трансплантации сердца. (Таблица 4)

^ Таблица 4. Корреляция (r) уровней РАРР-А с концентрациями СРБ, неоптерина, гомоцистеина, sVCAM-1 и sFas пациентов до и реципиентов после трансплантации сердца.


РАРР-А, мМЕ/л

До ТС

До 1 года после ТС

1-16 лет после ТС

Значение

r

Значение

p

Значение

r

значение

p

Значение

r

значение p

СРБ, мг/л

0,21

0,060

0,26

0,061

0,34

0,45

НП, нмоль/л

0,18

0,071

0,2

0,075

0,15

0,07

sVCAM-1 нг/мл

0,1

0,5

0,3

0,065

0,1

0,26

ГЦ, мкмоль/л

0,25

0,065

0,3

0,065

0,3

0,70

sCD30, Ед/мл

0,37

0,91

0,37

0,96

0,35

0,96

sFas, нг/мл

0,15

0,23

0,18

0,12

0,25

0,24


Отсутствие корреляционной взаимосвязи указывает на независимость РАРР-А от других факторов и маркеров при развитии осложнений после ТС.
^

Связь уровня РАРР-А с развитием васкулопатии трансплантата в отдаленные сроки после ТС.


В отдаленные сроки (1- 16 лет) после ТС уровень РАРР-А был связан с развитием БКАПС: концентрация РАРР-А была достоверно выше у реципиентов с ангиографически подтвержденной БКАПС (14,4 ± 1,8 мМЕ/л, от 12 до 17 мМЕ/л, n = 11), чем у реципиентов без БКАПС (10,6 ± 1,7 мМЕ/л, от 9 до 13 мМЕ/л, n= 13, p<0,05). (Рис.10).

У всех реципиентов с БКАПС уровень РАРР-А был выше медианы распределения, у реципиентов без БКАПС уровень РАРР-А > 11 мМЕ/л был выявлен только у 3 из 13 (38%) пациентов.




Рис.10. Уровень РАРР-А у реципиентов с БКАПС и без таковой в отдаленные сроки

(1-16 лет) *-р < 0,05 в сравнении с реципиентами без БКАПС) после ТС.

Результаты проведенного исследования показывают что, повышенный уровень РАРР-А (>11 мМЕ/л) у реципиентов в отдаленные сроки после ТС может служить индикатором риска развития васкулопатии трансплантата.

Диагностическая значимость PAPP-A при болезни коронарных артерий пересаженного сердца. ROC-анализ.

В таблице 5 представлена оценка клинической эффективности теста на РАРР-А у реципиентов с болезнью коронарных артерий пересаженного сердца.

^ Таблица 5. Диагностическое значение РАРР-А у реципиентов с болезнью коронарных артерий пересаженного сердца.

Показатели клинической эффективности теста

Диагностическое значение

РАРР-А, %

Диагностическая чувствительность

94%

Диагностическая специфичность

89%

Диагностическая значимость

положительных результатов

81%

Диагностическая значимость

отрицательных результатов

100%

При оценке диагностического значения РАРР-А при развитии болезни коронарных артерий пересаженного сердца за верхнюю границу принята медиана распределения уровня РАРР-А - 11 мМЕ/л.

Диагностическая значимость положительных результатов составила 81%, т.е. в 81% образцов крови пациентов с БКАПС уровень РАРР-А превышал 11 мМЕ/л. Диагностическая значимость отрицательных результатов составила 100%, т.е. в 100% случаев уровни РАРР-А ниже 11мМЕ/л были обнаружены у пациентов без БКАПС. Результаты ROC-анализа представлены на рис 11.




Рис 11.ROC кривая теста на PAPP-A для диагностики БКАПС.

Площадь под кривой ROC для маркера PAPP-A – 0,95±0,04 ед2 (95% ДИ 0,87 ; 1, р=0,006): при использовании в качестве отрезной (cut-off) точки значения концентрации 11 мМЕ/л, чувствительность метода составляет с поправкой Йетса 94%, а специфичность с поправкой Йетса – 89%.

При сравнении нескольких маркеров наиболее информативным считается тот, у которого площадь под кривой ROC больше. Характеристики ROC кривых для исследуемых в настоящей работе маркеров – sCD30 и РАРР-А, при диагностике БКАПС после ТС представлены в таблице 6.

^ Таблица 6. Характеристики ROC кривых для исследуемых маркеров при диагностике БКАПС после ТС.

Площадь под ROC для маркера sCD30

Площадь под ROC для маркера PAPP-A

0,6±0,09 ед2

(95% ДИ 0,4 ; 0,68, р=0,024)

0,95±0,04 ед2

(95% ДИ 0,87 ; 1, р=0,006)

При сопоставлении площадей под кривой ROC для маркеров: sCD30 и PAPP-A установлено, что наибольшей диагностической ценностью для выявления БКАПС обладает PAPP-A: при использовании в качестве отрезной точки значения концентрации 11 мМЕ/л, чувствительность метода составляет – 94%, а специфичность – 89%.
^

Прогностическое значение уровня PAPP-A в отношении развития сердечно-сосудистых осложнений после трансплантации сердца.


Для оценки связи уровней PAPP-A с прогнозом развития сердечно-сосудистых осложнений - а именно: развития болезни коронарных артерий пересаженного сердца, острого коронарного синдрома, летального исхода от сердечно-сосудистых причин, а также развития острого отторжения с нарушениями гемодинамики, реципиенты были разделены на две подгруппы с уровнями этого маркера в плазме крови выше и ниже медианы распределения: ≥11 мМЕ/л и < 11 мМЕ/л соответственно.

Величина уровня РАРР-А, определяемая на этапе дооперационного обследования у пациентов ожидающих трансплантацию сердца, имела прогностическое значение в отношении развития сердечно-сосудистых осложнений после ТС. Ни у одного пациента (n = 7) с исходно низким (<11 мМЕ/л) уровнем РАРР-А не развились сердечно-сосудистые осложнения после ТС в течение всего периода наблюдения (максимальный срок наблюдения 96 месяцев). У пациентов с исходно высоким (≥11 мМЕ/л) уровнем РАРР-А, сердечно-сосудистые осложнения развились у 6 из 8 пациентов, в среднем через 14,1±9,5 (от 2 до 36) месяцев после ТС: у 4 реципиентов были выявлены признаки БКАПС, одного - острое отторжение с нарушениями гемодинамики и у одного – острый инфаркт миокарда (Рис. 12.А).

Рис.12. Кумулятивная доля пациентов без развившихся сердечно-сосудистых осложнений в группах с различным уровнем РАРР-А до ТС (А) и в течение первого года (Б) после ТС.

Величина уровня РАРР-А, определяемого у реципиентов в течение первого года после ТС, также имела прогностическое значение в отношении развития сердечно-сосудистых осложнений в более поздние сроки. Только у одного из 6 пациентов с низким (<11 мМЕ/л) уровнем РАРР-А была диагностирована БКАПС (через 12 месяцев после ТС), у остальных пяти пациентов в течение всего периода наблюдения (максимальный срок наблюдения 96 месяцев) не были выявлены конечные точки исследования. У пациентов с высоким (≥11 мМЕ/л) уровнем РАРР-А, сердечно-сосудистые осложнения развились у 10 из 13 пациентов, в среднем через 18,5 ± 13,0 (от 2 до 35) месяцев после измерения уровня РАРР-А: у 6 реципиентов была диагностирована БКАПС, у двух - тяжелое гуморальное отторжение, у одного – острое отторжение с нарушениями гемодинамики (Рис. 12.Б).

Сравнительный анализ с использованием логрангового метода позволил выявить достоверные различия в выживаемости без развития сердечно-сосудистых осложнений в группах реципиентов с уровнем РАРР-А выше и ниже медианы распределения до ТС (р = 0,006) и в первый год после ТС (р = 0,046).

Относительный риск (RR) развития сердечно-сосудистых осложнений у реципиентов до и в первый год после ТС при повышенных уровнях РАРР-А (> 11 мМЕ/л) составил: 3,5 (95% ДИ 1,5-4,5) и 3,2 (95% ДИ 1,55-4,5) соответственно.

Таким образом, уровень РАРР-А, определяемый на этапе дооперационного обследования, у пациентов, ожидающих трансплантацию, и у реципиентов в течение первого года после ТС, имеет прогностическое значение в отношении развития сердечно-сосудистых осложнений после трансплантации, а именно - раннего, в течение трех лет после ТС, развития БКАПС, острого коронарного синдрома, летального исхода от сердечно-сосудистых причин, а также острого отторжения трансплантата с нарушениями гемодинамики.

Результаты настоящего исследования показали, что определение лабораторных маркеров – маркера активации Т-хелперного звена иммунной системы – sCD30 и маркера эндогенной деструкции РАРР-А, имеет клиническое значение при трансплантации сердца.

На этапе дооперационного обследования пациентов с застойной сердечной недостаточностью, ожидающих трансплантацию сердца, выявление повышенного более 8 Ед/мл уровня sCD30 связано с риском развития острого клеточного отторжения трансплантата, а повышение более 11 мМЕ/л уровня РАРР-А с риском последующих сердечно-сосудистых осложнений у реципиентов сердца.

Выводы


  1. Уровень sCD30 в плазме крови реципиентов увеличивается с течением времени после трансплантации сердца, и у реципиентов в отдаленные сроки после операции достоверно выше, чем у больных застойной сердечной недостаточностью и реципиентов в первый год после трансплантации. Величина уровня sCD30 у реципиентов сердца не связана с полом, возрастом, наличием артериальной гипертензии, уровнями липидов в плазме крови, а также с уровнями С-реактивного белка, неоптерина, гомоцистеина, маркера дисфункции эндотелия sVCAM-1, но в первый год после трансплантации положительно коррелирует с уровнем маркера апоптоза sFas (r = 0,35, p = 0,034).

  2. Уровень sCD30 более 8 Ед/мл, определяемый у больных застойной сердечной недостаточностью на этапе дооперационного обследования, имеет значимое прогностическое значение в отношении развития острого клеточного отторжения в первый год после трансплантации (относительный риск RR: 5,3; 95% ДИ 1,4 – 19,1).

  3. Уровень sCD30, определяемый до и в первый год после трансплантации сердца, не имеет значимого прогностического значения в отношении развития сердечно-сосудистых осложнений у реципиентов сердца (относительный риск RR: 2,4; 95% ДИ 0,8-6,5 и 2,6; 95% ДИ 0,6 – 8,8 соответственно).

  4. Уровни РАРР-А у больных застойной сердечной недостаточностью и реципиентов сердца в различные сроки после трансплантации достоверно не различаются. Отсутствие корреляционной взаимосвязи PAPP-A с уровнями С-реактивного белка, неоптерина, гомоцистеина, маркера дисфункции эндотелия sVCAM-1 и маркера апоптоза sFas, а также с полом, возрастом, наличием артериальной гипертензии, уровнями липидов в плазме крови, а также достоверное увеличение (р<0,05) концентрации РАРР-А у реципиентов с васкулопатией трансплантата указывает на независимое участие РАРР-А в развитии сердечно-сосудистых осложнений после трансплантации сердца.

  5. Величина диагностического порогового уровня PAPP-A- 11 мМЕ/л является чувствительным (94%) и специфичным (89%) лабораторным маркером болезни коронарных артерий пересаженного сердца.

  6. Уровень PAPP-A более 11 мМЕ/л, определяемый до и в первый год после трансплантации сердца, имеет значимое прогностическое значение в отношении риска раннего развития васкулопатии трансплантата и сердечно-сосудистых осложнений после трансплантации (относительный риск RR: 3,5; 95% ДИ 1,5 - 4,5 и 3,2; 95% ДИ 1,55 - 4,5 соответственно).
^

Практические рекомендации.


  1. На этапе дооперационного обследования реципиентов сердца измерение уровня sCD30 позволяет выделить группу пациентов (sCD30 > 8 Ед/мл) с высоким риском развития острого клеточного отторжения трансплантата.

  2. Определение в плазме крови больных застойной сердечной недостаточностью, ожидающих трансплантацию сердца, высокого (более 11 мМЕ/л) уровня РАРР-А может использоваться при стратификации риска развития васкулопатии трансплантата и сердечно-сосудистых осложнений у реципиентов после трансплантации сердца.

  3. Выявление уровня РАРР-А более 11 мМЕ/л у реципиентов в течение первого года после трансплантации сердца позволяет выявить пациентов с более высоким риском развития сердечно-сосудистых осложнений в отдаленные сроки после трансплантации сердца.

^ Список сокращений.

БКАПС-болезнь коронарных артерий пересаженного сердца

ГЦ–гомоцистеин;

ДИ- доверительный интервал

ДКМП – дилатационная кардиомиопатия

ИКМП – ишемическая кардиомиопатия

НП-неоптерин,

СН-сердечная недостаточность

ТС-трансплантация сердца.

sCD30-растворимая форма СD30

РАРР-А- белок плазмы А, ассоциированный с беременностью.

TNF-R -рецептор фактора некроза опухоли

Список работ, опубликованных по теме диссертации

  1. О.П.Шевченко, А.В. Бугров, О.В. Орлова, Я.Г. Мойсюк, О.М. Цирульникова, С.В. Готье. Маркеры иммунной активации - sCD30 и неоптерин при трансплантации печени. – Тезисы докладов IV Всероссийского съезда трансплантологов, Москва, 9-10 ноября, 2008. - С.185.

  2. О.П.Шевченко, О.В. Орлова, А.В. Бугров, В.В. Долгов. Уровень растворимого CD30 (sCD30) в плазме крови больных сердечной недостаточностью связан с отдаленным прогнозом после трансплантации сердца (ТС). - Тезисы докладов IV Всероссийского съезда трансплантологов, Москва, 9-10 ноября, 2008. - С.34-35.

  3. О.П.Шевченко, О.В.Орлова, А.В. Бугров, Ассоциированный с беременностью протеин плазмы А (PAPP-A) у реципиентов сердца.- Тезисы докладов IV Всероссийского съезда трансплантологов, Москва, 9-10 ноября, 2008. - С.31-32.

  4. О.П.Шевченко, А.В.Бугров, О.В.Орлова Ассоциированный с беременностью белок А (РАРР-А) у реципиентов трансплантированного сердца.-Клиническая Лабораторная Диагностика-2008-№9-С.84-85

  5. А.В.Бугров, В.В Долгов, Н.Г. Ракова, С.Эль-Бустани, О.П.Шевченко. Иммуноферментный анализ ассоциированного с беременностью белка плазмы крови А (РАРР-А) у больных сердечно-сосудистыми заболеваниями. Клиническая Лабораторная Диагностика-2008-№9-С.24-25.

  6. А.В.Бугров Растворимая форма CD30 (sCD30).Лаборатория -2008-№1- С.14-15.

  7. О.П.Шевченко, О.В.Орлова, Э.Н. Казаков., А.Я.Кормер, А.В.Бугров, А.О.Шевченко. Клиническое значение ассоциированного с беременностью протеина плазмы А (PAPP-A) при васкулопатии трансплантированного сердца. - Вестник трансплантологии и искусственных органов – 2008. - №5.– С. 23-28.

  8. А.В.Бугров, Э.Н.Казаков, А.Я.Кормер, О.В.Орлова, В.В.Долгов, О.П.Шевченко. Роль растворимого CD30 (sCD30) при трансплантации сердца. III Конгресс московских хирургов 14-15 мая 2009г.С.136-137.

  9. О.П.Шевченко, А.В.Бугров, Э.Н.Казаков, А.Я.Кормер, В.В Честухин, О.В.Орлова, А.О.Шевченко Связь ассоциированного с беременностью протеина плазмы А (PAPP-A) с развитием осложнений у реципиентов сердца. III Конгресс московских хирургов 14-15 мая 2009г.Москва.С.17-18.

  10. А.В.Бугров, О.В.Орлова, Э.Н.Казаков, А.Я.Кормер, Л.В. Макарова, О.П.Шевченко, Прогностическое значение растворимой формы CD30 (sCD30) при отторжении трансплантированного сердца. Вестник трансплантологии и искусственных органов.- 2010.- Приложение.- С.167.



Ваша оценка этого документа будет первой.
Ваша оценка:

Похожие:

Клиническое значение лабораторных маркеров s cd30 и рарр-а при трансплантации сердца. 14. 01. 24- трансплантология и искусственные органы 14. 03. 10 Клиническая лабораторная диагностика iconРоль маркеров воспаления, тромбообразования, неоангиогенеза и апоптоза в прогнозировании и развитии

Клиническое значение лабораторных маркеров s cd30 и рарр-а при трансплантации сердца. 14. 01. 24- трансплантология и искусственные органы 14. 03. 10 Клиническая лабораторная диагностика iconРегуляция иммунного гомеостаза при трансплантации аутологичных клеток костного мозга кардиохирургическим

Клиническое значение лабораторных маркеров s cd30 и рарр-а при трансплантации сердца. 14. 01. 24- трансплантология и искусственные органы 14. 03. 10 Клиническая лабораторная диагностика iconМинимизация иммуносупрессии при трансплантации почки 14. 01. 24. трансплантология и искусственные

Клиническое значение лабораторных маркеров s cd30 и рарр-а при трансплантации сердца. 14. 01. 24- трансплантология и искусственные органы 14. 03. 10 Клиническая лабораторная диагностика iconГепатико-кавальная реконструкция при родственной трансплантации правой доли печени 14. 00. 41 “Трансплантология

Клиническое значение лабораторных маркеров s cd30 и рарр-а при трансплантации сердца. 14. 01. 24- трансплантология и искусственные органы 14. 03. 10 Клиническая лабораторная диагностика iconМультиспиральная компьютерная томография и магнитно-резонансная томография в обследовании доноров

Клиническое значение лабораторных маркеров s cd30 и рарр-а при трансплантации сердца. 14. 01. 24- трансплантология и искусственные органы 14. 03. 10 Клиническая лабораторная диагностика iconИмплантация биологических материалов при склероукрепляющих операциях (экспериментально-клиническое

Клиническое значение лабораторных маркеров s cd30 и рарр-а при трансплантации сердца. 14. 01. 24- трансплантология и искусственные органы 14. 03. 10 Клиническая лабораторная диагностика iconПрименение композиционного материала «эластопоб»- ар при лечении грыж брюшной стенки (экспериментально-клиническое

Клиническое значение лабораторных маркеров s cd30 и рарр-а при трансплантации сердца. 14. 01. 24- трансплантология и искусственные органы 14. 03. 10 Клиническая лабораторная диагностика iconКлинические и хирургические аспекты трансплантации почки от живого родственного донора 14. 00. 41

Клиническое значение лабораторных маркеров s cd30 и рарр-а при трансплантации сердца. 14. 01. 24- трансплантология и искусственные органы 14. 03. 10 Клиническая лабораторная диагностика iconЦитокины в прогнозировании послеоперационных осложнений при искусственном и вспомогательном кровообращении

Клиническое значение лабораторных маркеров s cd30 и рарр-а при трансплантации сердца. 14. 01. 24- трансплантология и искусственные органы 14. 03. 10 Клиническая лабораторная диагностика iconОсобенности операции и раннего периода после трансплантации почки в зависимости от типа донора 14.

Разместите кнопку на своём сайте:
Медицина


База данных защищена авторским правом ©MedZnate 2000-2019
обратиться к администрации | правообладателям | пользователям
Документы