Клинические и хирургические аспекты трансплантации почки от живого родственного донора 14. 00. 41 трансплантология и искусственные органы
|
|
Скачать 0.68 Mb.
|
|
На правах рукописи ШАРШАТКИН Алексей Вячеславович КЛИНИЧЕСКИЕ И ХИРУРГИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ТРАНСПЛАНТАЦИИ ПОЧКИ ОТ ЖИВОГО РОДСТВЕННОГО ДОНОРА 14.00.41 – трансплантология и искусственные органы Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук Москва – 2009 Работа выполнена в ФГУ «НИИ трансплантологии и искусственных органов Росмедтехнологий» Научный консультант: Доктор медицинских наук, профессор Мойсюк Ян Геннадьевич Официальные оппоненты: Доктор медицинских наук, профессор Каабак Михаил Михайлович Доктор медицинских наук, профессор Саитгареев Ринат Шакирьянович Доктор медицинских наук Перлин Дмитрий Владиславович Ведущая организация: ГУ «Московский областной научно-исследовательский институт им. М.Ф.Владимирского» Защита диссертации состоится «______»______________________2009 года в 15.00 час. на заседании Диссертационного совета Д.208.055.01 при ФГУ «НИИ трансплантологии и искусственных органов Росмедтехнологий» по адресу: г. Москва, ул. Щукинская, дом 1. С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУ «НИИ трансплантологии и искусственных органов Росмедтехнологий». Автореферат разослан «______»______________________2009 года Ученый секретарь Диссертационного совета Д.208.055.01 доктор медицинских наук, профессор О.П. Шевченко ^ Актуальность проблемы. По сравнению с трансплантацией других органов, такое направление как трансплантация почки имеет более чем полувековую историю. За этот период накоплен колоссальный опыт, касающийся модернизации хирургической техники, консервации органов, совершенствования и оптимизации протоколов иммуносупрессии, а также послеоперационного ведения пациентов. Уже к концу 80-х годов были достигнуты современные показатели выживаемости почечных трансплантатов и реципиентов. Успехи трансплантации почки, тем не менее, привели к тому, что «листы ожидания» на операцию ежегодно неуклонно растут во всем мире [Norman D.J., 2005; Delmonico F.L., 2008]. Одновременно с этим не было отмечено существенного сопутствующего увеличения пула традиционных трупных доноров, например, в США их ежегодное количество не превышает 9000 [Cecka J.M., 2002]. Более того, за последние десятилетия в ряде стран отмечается снижение показателей смертности, связанной с дорожными происшествиями и другими несчастными случаями [New B., et al., 1994]. Таким образом, одной из основных проблем трансплантации следует считать прогрессирующий дефицит донорских органов. Это привело к тому, что с целью увеличения количества проводимых операций, в последнее время повсеместно наблюдается тенденция к использованию субоптимальных доноров, а также доноров-родственников и людей, не имеющих генетической связи с реципиентом [Delmonico F.L., Dew M.A., 2007; Manauis M.N., et.al., 2008]. История использования живых доноров (ЖД) берет свое начало с середины XX века, наиболее ярким по результативности примером является операция, проведенная J. Murray и J. Merril в 1954 г. в Бостоне [Merrill J., Murray J., et al, 1956; Moore F., Murray J, et. al., 1996]. Тогда была выполнена первая удачная родственная трансплантация почки между двумя идентичными близнецами, а реципиент прожил 8 лет и умер в связи с развившейся дисфункцией трансплантата [Murray J., 2001]. В нашей стране первая трансплантация почки от живого родственного донора (ЖРД) была выполнена академиком Б.В.Петровским 15 апреля 1965 года. В последующем подобные операции были успешно проведены академиком В.И.Шумаковым [Мойсюк Я.Г., 2001]. Только за 2002 год в Европе и США было выполнено более 26 000 трансплантаций почки, при этом годичная выживаемость трансплантатов составила 88% для трансплантатов от трупного донора, и 94% для почек, полученных от ЖД [Hattmann A., 2003]. Несмотря на значительное количество выполняемых трансплантаций почки, число пациентов с терминальной стадией хронической почечной недостаточности (ХПН) продолжает неуклонно расти. За период с 1990 по 2000 годы в США число пациентов в «листах ожидания» на пересадку почки увеличилось с 15000 до 60000 [Gjertson D.W., 2003; Cecka J.M., 2000], тогда как количество трансплантаций немногим превышает 15000 в год [Danovitch G.M., 2005]. По мнению экспертов, предполагаемое количество пациентов, ожидающих трансплантацию, к 2010 году в США составит 100000, а среднее время ожидания достигнет 10 лет [Gaston R.S., 2001; Matas A.J., 2003]. Подобная ситуация складывается в большинстве развитых стран. Помимо возможности частичного решения проблемы дефицита трупных органов к основным преимуществам трансплантации от ЖД следует отнести лучшие показатели выживаемости реципиентов и трансплантатов как в ближайшие, так и отдаленные сроки, более предсказуемую и устойчивую функцию пересаженной почки, а также отсутствие длительного периода ожидания с возможностью выполнения трансплантации до начала заместительной почечной терапии (ЗПТ). При этом хорошо известно отрицательное влияние длительного времени пребывания на диализе на отдаленные результаты трансплантации почки. Анализируя 10-ти летнюю выживаемость трупных трансплантатов у 2405 реципиентов, Meier-Kriesche показал, что у пациентов, находящихся на лечении гемодиализом до трансплантации менее 6 месяцев, этот показатель составил 69%. В то же время у больных, получавших лечение диализом более 2-х лет, выживаемость почек равнялась 39% [Kriesche H.U., Kaplan B., 2002]. Несмотря на проблему постоянно возрастающего дефицита трупных органов, отношение к использованию ЖД в мире неоднозначно. Например, в Великобритании и Ирландии доля пациентов, имеющих почечный трансплантат от ЖД, составляет 5-10% от общего количества реципиентов по сравнению с почти 30% в Соединенных Штатах [Cecka J.M., 2005] и 45 % в Норвегии [Albrechtsen D., et al, 1992]. В Испании, стране, где проблема пересадки органов является частью государственной программы, количество трупных трансплантаций практически удовлетворяет потребность в проведении подобных операций. Этим объясняется использование ЖД не более чем в 5% случаев. Использование трансплантатов, полученных от ЖД, объясняется, прежде всего, лучшими результатами. Известно, что период полужизни трупного почечного трансплантата составляет по данным различных авторов от 8-10 до 10-14 лет в зависимости от степени совместимости и качества органа [Cecka, 2002]. Для почек, полученных от ЖРД, этот показатель равен 17 годам при совпадении по одному гаплотипу и превосходит 30 лет в случае идентичности донора и реципиента по главному антигенному комплексу гистосовместимости (HLA) [Terasaki P.I., 2006]. Результаты использования трансплантатов, полученных от генетически несвязанных доноров, также намного лучше результатов трупной трансплантации, несмотря на большее количество несовпадений по системе HLA [Danovitch G. M., 2005]. С конца 70-х до начала 90-х годов прошлого столетия немногим более 150 операций было выполнено преимущественно в двух отечественных центрах трансплантации [Горяйнов В.А., 1991; Полозов А.Б., 1993]. На фоне достаточного количества трупных трансплантаций, операции с использованием ЖРД носили скорее исследовательский характер, полученные результаты оставались не всегда удовлетворительными, и со временем интерес к данной теме угас. В течение последних 15 лет количество пересадок трупных почек не только не увеличилось, что было отмечено в конце 80-х годов, но и наметилась определенная тенденция к снижению числа подобных операций. Таким образом, в конце 1990-х гг. в России сложилась ситуация, когда на фоне драматической нехватки трупных органов [Бикбов Б.Т., Томилина Н.А., 2007] одним из доступных способов оказания помощи больным с терминальной стадией ХПН оказалась пересадка почки от ЖРД. Несмотря на то, что многолетний мировой опыт выполнения трансплантации почки от ЖД насчитывает десятки тысяч наблюдений, ряд вопросов, связанных с использованием данного направления в России, остается дискутабельным. Основными спорными вопросами по-прежнему остаются аспекты селекции и подготовки потенциального донора, рационального использования современных методов диагностики, совершенствования хирургической техники и профилактики возможных осложнений. Все вышеперечисленные обстоятельства послужили поводом для выполнения данной работы. ^ обоснование технологии родственной трансплантации почки как альтернативного метода заместительной почечной терапии с позиций безопасности донора и максимальной эффективности для реципиента. Для достижения цели были поставлены следующие задачи:
^ . Проанализирован наибольший в России опыт трансплантации почки от живого родственного донора как метода ЗПТ. На основании приобретенных знаний разработан алгоритм обследования родственного донора почки, основанный на собственных принципах оценки его пригодности к операции. Установлены факторы риска ранних и отдаленных осложнений с позиции физического и психического здоровья потенциального донора, определяющие принятие решения на этапе обследования. Применение современных методов рентгенорадиологических исследований с целью выявления особенностей анатомии сосудов предполагаемого трансплантата и его возможной патологии на этапе обследования донора, показало приоритетную роль спиральной компьютерной томографии (СКТ). СКТ, являясь неинвазивным и безопасным исследованием, позволяет заранее определить хирургическую тактику изъятия и трансплантации. Предложен комплекс лечебно-диагностических мероприятий для потенциальных доноров с выявленной сопутствующей патологией, направленный на ее коррекцию с целью последующего безопасного выполнения нефрэктомии. Установлено, что расширение показаний к выполнению нефрэктомии у потенциального донора почки на основании разработанного алгоритма, является оправданным и не ухудшает результаты трансплантации. Разработаны собственные методологические подходы, оптимизирующие хирургическую технику нефрэктомии у ЖРД, позволяющие осуществить безопасное проведение операции и получение анатомически и функционально полноценного трансплантата. Доказано, что параллельное выполнение нефрэктомии и трансплантации является ключевым моментом, влияющим на частоту развития отсроченной функции почечного трансплантата. Представлен детальный анализ течения раннего послеоперационного периода у донора и реципиента с учетом клинических и лабораторных показателей. Систематизированы характерные осложнения у доноров и реципиентов и разработаны методологические аспекты их профилактики, диагностики и коррекции. Изучена динамика основных показателей качества жизни донора в отдаленные сроки после нефрэктомии и установлено, что уже через год после операции показатели физического и эмоционального функционирования не отличаются от соответствующих исходных значений. Продемонстрированы высокие показатели 1 и 5-летней выживаемости трансплантатов, полученных от ЖРД, позволяющие рекомендовать технологию в качестве предпочтительного метода ЗПТ. ^ . Работа посвящена анализу уникального для России 10-летнего опыта трансплантации почки с использованием родственных доноров. Обоснованы целесообразность и безопасность проведения нефрэктомии у ЖРД при соблюдении сформулированных требований на этапе обследования, проведения оперативного вмешательства и ведения ближайшего послеоперационного периода. Рекомендовано использование механических ретракторов различных конструкций, обеспечивающее оптимальные и безопасные условия при выполнении операций на доноре и реципиенте, что сокращает продолжительность нефрэктомии и существенно снижает операционную травму. Детально представленная техника выполнения трансплантации почек, изъятых у ЖРД, включая ситуации наличия множественных артерий и других анатомических особенностей трансплантатов, позволяет выбрать оптимальную тактику, необходимую для нивелирования факторов, влияющих на начальную функцию пересаженной почки. Сформулирована значимость одновременного выполнения операций на доноре и реципиенте. Обоснована целесообразность отнесения родственной трансплантации почки к важной самостоятельной технологии в составе ЗПТ в условиях критического дефицита трупных донорских органов, позволяющей уже на современном этапе значительно увеличить количество трансплантаций почки. Разработанные методологические подходы могут быть воспроизведены в условиях многопрофильных хирургических стационаров на начальном этапе организации программы трансплантации почки. ^ .
^ Диссертация выполнена в соответствии с планом научно-исследовательских работ (НИР) ФГУ «НИИ трансплантологии и искусственных органов Росмедтехнологий», № государственной регистрации 0120.0 804127. ^ . Результаты исследования внедрены в отделении пересадки почки и печени ФГУ «НИИ трансплантологии и искусственных органов Росмедтехнологий», КБ №119 ФМБА, в центрах трансплантации Ульяновска, Уфы, Екатеринбурга, Якутска, Оренбурга, Новосибирска, Иркутска, Санкт-Петербурга, Воронежа, Хабаровска, Нижнего Новгорода, Самары, Белгорода, Саратова. Материалы научных исследований используются в педагогической деятельности на кафедре «трансплантология и искусственные органы» Московской Медицинской Академии им. И.М.Сеченова. ^ . По теме диссертации опубликовано 48 работ, в том числе 19 в центральной печати. Апробация материалов диссертации. Основные положения диссертации доложены и обсуждены на:
^ Диссертационная работа изложена на страницах машинописного текста и состоит из введения, глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Работа иллюстрирована рисунками и таблицами. Список используемой литературы включает зарубежных и отечественных источников. Работа выполнена в отделении пересадки почки и печени ФГУ «НИИ трансплантологии и искусственных органов Росмедтехнологий» (заведующий отделением – доктор медицинских наук, профессор Я.Г.Мойсюк). ^ Характеристика клинических наблюдений и методы исследования. За период с января 1999 г. по июнь 2008 г. сотрудниками отделения пересадки почки и печени ФГУ «НИИ трансплантологии и искусственных органов Росмедтехнологий» выполнено 250 трансплантаций почки от ЖРД (рисунок 1).  Рисунок 1. Количество трансплантаций почки от ЖРД, выполненных за исследуемый период. Шестьдесят три проведенные трансплантации (25,2% от общего количества), были выполнены в различных центрах трансплантации России, и ближнего зарубежья. Анализируются результаты операций у 250 доноров почки и 250 реципиентов (500 оперативных вмешательств). Сроки наблюдения находились в пределах от 0 до 119 месяцев и составили в среднем 37,4±27 месяцев (М±σ). В большинстве случаев в роли ЖРД выступили женщины – 162 наблюдения (64,8%). Возраст доноров находился в пределах от 20 до 65 лет и составил (М±σ) 45,7±9,7 лет. Основные характеристики доноров представлены в таблице 1. Таблица 1 ^
Все доноры отвечали установленным критериям и были обследованы по разработанному плану. ^ Лабораторные исследования, выполняемые в стационаре, начинали с определения групповой совместимости по АВ0 предполагаемого донора и реципиента и постановки перекрестной реакции (cross-match). Выполняли развернутый клинический анализ крови; биохимическое исследование крови с определением креатинина, мочевины, общего белка, ферментов цитолиза и холестаза, сывороточного железа; коагулограмму; вирусологическое исследование включало определение наличия Hbs – антигена, HCV- антител, маркеров гепатитов В, С, антител к ВИЧ, RW; PCR HBV, HCV, EBV, CMV, HSV. Исследования мочи и мочевого осадка, проба Нечипоренко позволяли предположить у пациента патологию мочевыделительной системы и подвергнуть ее целенаправленному инструментальному исследованию; посев мочи на стерильность позволял исключить бактериурию (при ее изолированной форме проводили курс терапии уросептиками). Важным тестом оценки кумулятивной функции почек являлся расчет скорости клубочковой фильтрации (СКФ) (для этого пользовались формулой Cockroft и Gault [Cockroft D.W., Gault M.H., 1976] (клиренс креатинина без пересчета на 1,73м2 ): СКФ (мл/мин) =  (140- возраст (в годах)) х масса тела (кг)72 х 11,3 х креатинин плазмы (ммоль/л) Для женщин величина показателя уменьшается на 15%. Определяли суточную протеинурию. Кроме этого производили расчет индекса массы тела (ИМТ) по формуле Кетле: ИМТ= масса тела (кг)/рост (м2). При выявлении гипергликемии исследовался гликемический профиль (сахарная кривая) с последующей консультацией эндокринолога. ^ Ультразвуковое исследование (УЗИ) является первоочередным, неинвазивным методом, способным к выявлению скрытых заболеваний, поэтому целесообразно его проведение на амбулаторном этапе обследования. Скрининговое УЗИ исследование на клиническом этапе включало обследование почек, малого таза, брюшной полости, щитовидной и молочных желез, а также вен нижних конечностей. УЗИ проводили на современном ультразвуковом сканере класса «Sonoline Antaries» (Германия). Методом, позволяющим оценить отдельно функцию каждой почки потенциального донора, является динамическая ангиосцинтиграфия почек (ДАП). ДАП представляет интегральный метод оценки состояния почек и позволяет раздельно оценить канальцевую секрецию, клубочковую фильтрацию, уродинамику, массу функционирующей паренхимы, а также топографию всего органа и отдельных его сегментов. Регистрация информации проводилась на гамма-камере «BASICAM» («Siemens», Германия) с системой обработки данных фирмы «ГЕЛМАС» (Россия). Исследования выполнялись в обычном физиологическом режиме без специальной подготовки. В качестве радиофармпрепарата для оценки функции почек использовали меркаптоацетилтриглицин (МАГ-3). По анализу сосудистой фазы оценивали скорость кровотока в почках, время поступления его в сосудистое русло, делали заключение о нарушении кровотока в почках. Анализ ренографической кривой позволял оценить секреторную и экскреторную функции почек. При этом проводилась оценка показателей по сравнению с нормой и каждой почки по сравнению с контрлатеральной. Внутривенная урография как обязательная составляющая протокола обследования донора выполнялась в период с 1999 до 2003 гг. Позднее, урография проводилась в региональных центрах на предварительном этапе оценки пригодности потенциального донора. Во многом это было связано с отсутствием возможности проведения более информативных методов исследования, прежде всего, таких как магнитно-резонансная томография (МРТ) и СКТ. Исследование выполняли в положении лежа и стоя при помощи рентгеновского аппарата «DIAGNOST-93» (фирма «Philips», Германия) путем внутривенного введения контрастного вещества Омнипак в дозировке 1мл/кг веса. При внутривенной урографии последовательно получали изображение почек, чашечно-лоханочной системы (ЧЛС), мочеточников и мочевого пузыря. Помимо выявления возможной патологии у потенциального донора, с целью обеспечения максимально точного определения особенностей кровоснабжения почек на этапах проведения работы применяли аортографию (АГ) с селективной почечной артериографией, МРТ и СКТ (таблица 2). Таблица 2 ^
До появления СКТ в арсенале диагностических методов выполнение АГ с целью определения вариантов кровоснабжения почек считали обязательным методом диагностики. С внедрением в клиническую практику других современных лучевых методов, нами было начато их рутинное применение при обследовании доноров. На этом этапе, с целью подтверждения результатов, 20 (8,0%) доноров были подвергнуты комбинациям МРТ и АГ, СКТ и АГ (рисунок 2).  Рисунок 2. Методы лучевой диагностики при обследовании 250 доноров. Ангиографическое исследование позволяло выяснить особенности кровоснабжения почек и убедиться в отсутствии сосудистых аномалий и патологии сосудов, несовместимых с донорством. Исследование проводилось у 160 потенциальных доноров (64%). Сорока одному донору (16,4%) проведена МРТ брюшной полости и забрюшинного пространства, магнитно-резонансная ангиография почечных артерий с внутривенным болюсным контрастным усилением. МРТ ангиограммы брюшной аорты и почечных артерий выполнялись на аппарате (Magnetom «Sonata», фирмы «Siemens», Германия) с напряженностью магнитного поля 1,5 Т. Исследование включало в себя две фазы:
Преимуществом СКТ является максимально возможная разрешающая способность, что позволяет выявлять минимальные изменения внутренних органов, включая сосуды, в трехмерном изображении. СКТ с ангиографией полностью заменяет АГ и значительно превосходит по точности ультразвуковую диагностику при исследовании крупных сосудов – аорты и ее ветвей (сонные, печеночные, почечные, подвздошные артерии), верхней и нижней полых вен. Эта технология позволяет получать важную дополнительную информацию о состоянии внутренних органов при наличии в них патологических образований. Исследования выполнялись на спиральном 64-срезовом компьютерном томографе «Somatom Sensation-64» фирмы «Siemens», Германия. В локтевую вену при помощи шприца-инжектора вводился неионный йодсодержащий контрастный препарат. Сканирование выполнялось на задержке дыхания и длилось 7 – 9 сек. Обычно применялся оптимизированный мультифазный протокол исследования – нативное сканирование, затем исследование в артериальную, венозную и экскреторную фазы контрастирования. Коронарография выполнена при обследовании 28 (11,2%) доноров в период с 2003 по 2008 гг. Исследование выполняли в рентгеноперационных, оборудованных ангиографическими установками «Axiom artis» фирмы «Siemens» (Германия) и «Integris 5000H» фирмы «Philips» (Германия). ^ За один-два дня до намеченной операции проводили повторную перекрестную пробу между сывороткой реципиента и лимфоцитами потенциального донора. Предоперационная подготовка донора включала катетеризацию центральной вены накануне операции с последующим рентгенологическим контролем возможных осложнений. За 3-4 часа до операции проводили водную нагрузку физиологическим раствором натрия хлорида и 5% раствором глюкозы в объеме 2-2,5 литра. С целью профилактики тромбоэмболии легочной артерии производили эластическое бинтование нижних конечностей, а непосредственно перед операцией вводили подкожно низкомолекулярный гепарин (фраксипарин) в рекомендуемых дозах. Выполнение нефрэктомии у ЖРД почки проводилось под общим эндотрахеальным наркозом, а в 37 случаях (14,8%) с использованием комбинированной анестезии: сочетание продленной эпидуральной анестезии со сбалансированной анестезией на основе аналгезии с использованием мидазолама (дормикум), фентанила с искусственной вентиляцией легких (аппарат ИВЛ-Kion-6X), что позволяло минимизировать нефротоксичность анестезии, обеспечивало хорошее послеоперационное обезболивание и быстрый выход из медикаментозного сна. В первые сутки после операции продолжали водную нагрузку, поддерживая уровень центрального венозного давления в пределах 4-8 мм. ртутного столба. В послеоперационном периоде продолжалось применение антикоагулянтов в течение 3-5 дней. Антибактериальная терапия включала цефалоспорины III-IY поколения и проводилась в течение 7-10 дней. При интраоперационном повреждении брюшины, а также после повторных вмешательств в послеоперационном периоде в качестве дополнения к основной терапии применяли метронидазол. На протяжении первых 2-3 суток осуществляли постоянный контроль основных клинико-лабораторных показателей (гемоглобин, креатинин плазмы крови, общий анализ мочи). В течение периода госпитализации производили УЗИ ложа удаленной почки в динамике с целью выявления объемных жидкостных образований (гематом). Оценку функции оставшейся почки донора проводили по уровню креатинина плазмы и данным ДАП, которую выполняли перед выпиской из стационара. В зависимости от наличия исходных факторов риска, таких как повышенный ИМТ, возраст старше 55 лет, наличие умеренной артериальной гипертензии и СКФ ниже 80 мл/мин, доноры были разделены группы. На протяжении 6 лет проводилась сравнительная динамическая оценка показателей скорости клубочковой фильтрации и систолического артериального давления (САД) между группой доноров, полностью соответствующих критериям отбора («идеальные» доноры) и донорами, имеющими один или несколько факторов риска. 200 родственных доноров почки, оперированных в период с января 1999 г. по декабрь 2006 г., были подвергнуты мониторированию показателей качества жизни с помощью адаптированного опросника SF-36 [Порчхидзе З.А., 2008]. Основной причиной развития почечной недостаточности у реципиентов являлся хронический гломерулонефрит (61,6%), 14 реципиентов (5,6%) страдали сахарным диабетом I типа. Различные аномалии развития мочевыводящей системы наблюдались у 33 больных (13,2%) (таблица 3). Таблица 3 ^
В большинстве случаев реципиенты перенесли первичную трансплантацию почки. Трем реципиентам выполнена повторная пересадка почки. Одной пациентке, 27 лет, была выполнена третья по счету трансплантация. Возраст пациентов находился в пределах от 8 до 53 лет, средний возраст составил 26,9±9,0 лет. В 33 случаях (13,2%) трансплантация была проведена до начала лечения программным гемодиализом при уровне креатинина плазмы 600-800 мкмоль/л и СКФ 12-10 мл/мин или в течение первого месяца ЗПТ. 15 пациентов (6%) находились на лечении перитонеальным диализом. Демографическая характеристика реципиентов представлена в таблице 4. Таблица 4 ^
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
плохо
1
Похожие:
База данных защищена авторским правом ©MedZnate 2000-2016
allo, dekanat, ansya, kenam
обратиться к администрации | правообладателям | пользователям
allo, dekanat, ansya, kenam
обратиться к администрации | правообладателям | пользователям