|
Скачать 301.18 Kb.
|
Представлены сведения о предстоящей защите диссертации Мирошникова Ирина Варленовна «Оптимизация алгоритма пренатальной диагностики синдрома Дауна при использовании скрининговых маркеров I триместра беременности» 03.00.15 – генетика медицинские науки Д 001.016.01 ГУ Медико-генетический научный центр РАМН 115478, Москва, ул. Москворечье, 1, МГНЦ РАМН e-mail – mirosh@med-gen.ru предполагаемая дата защиты диссертации – 14.05.2007 На правах рукописи Мирошникова Ирина Варленовна Оптимизация алгоритма пренатальной диагностики синдрома Дауна при использовании скрининговых маркеров I триместра беременности ^ АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Москва – 2007 Работа выполнена в лаборатории пренатальной диагностики ГУ Медико-генетического научного центра РАМН ^ доктор биологических наук, профессор Т.В. Золотухина Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор А.Н. Петрин кандидат медицинских наук ^ Ведущее учреждение: Кафедра общей и медицинской генетики ГОУ ВПО РГМУ Защита состоится «___»_____________2007г. в_______час. на заседании Диссертационного совета Д 001.016.01 при ГУ Медико-генетическом научном центре РАМН по адресу: 115478, Москва, ул. Москворечье, д.1 С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГУ Медико-генетического научного центра РАМН Автореферат разослан «____»__________2007г. Ученый секретарь Диссертационного совета доктор биологических наук, профессор Л.Ф. Курило ^ Актуальность проблемы Хромосомные синдромы имеют большой удельный вес в структуре врожденных наследственных заболеваний, и наиболее актуальной является профилактика синдрома Дауна (СД), как наиболее частой хромосомной патологии. Показания для инвазивной процедуры и цитогенетического исследования плода формируются с учетом как генетического, так и акушерского риска пациентки, сопровождающего инвазивное вмешательство. Риск инвазивной процедуры в любой срок беременности должен быть минимальным и не превышать риск генетического заболевания у плода. Современные подходы к оценке риска наличия у плода СД указывают на необходимость массового охвата беременных женщин неинвазивными скрининговыми обследованиями. Это позволяет сформировать среди них группы “высокого” риска и своевременно рекомендовать женщинам, попавшим в группу риска, пренатальную цитогенетическую диагностику. До недавнего времени в клинической практике обычно использовались два общепризнанных скрининговых метода во II триместре (16-21 неделя беременности): ультразвуковое исследование плода и определение уровней сывороточных маркеров (СМ) в крови матери – альфа-фетопротеина, хорионического гонадотропина, неконъюгированного эстриола и ингибина-А. Эти гормоны и белки имеют плодное происхождение, попадают в кровь матери через плаценту и, в основном, отражают состояние плода или плаценты. Было показано, что по мере развития беременности концентрации этих маркеров в крови матери изменяются. Каждый из них имеет определенные границы “понедельных” базовых уровней при нормально развивающейся беременности здоровым плодом. Вместе с тем было выяснено, что часто при беременности плодом с СД уровни этих СМ имеют специфические отклонения по сравнению с нормальными беременностями. Однако использование в биохимическом скрининге беременных всех известных в настоящее время СМ во II триместре позволяет выявить не более 65-70% случаев СД у плода [Benn P.,2005]. Выявляемость СД при ультразвуковой диагностике во II триместре также невысока, т.к. СД у плода редко сопровождается грубыми пороками развития. Несмотря на широкий перечень известных УЗ-маркеров, встречающихся у плода при СД, эффективность УЗ-диагностики данной патологии во II триместре беременности составляет 35-60% [Vintzileos A.,1997]. Выявление патологии у плода и прерывание беременности во II триместре беременности сопряжено с моральными и акушерскими проблемами. Поэтому скрининговое обследование беременных и пренатальная диагностика в I триместре имеет явные преимущества. Внедрение в клиническую практику современных автоматизированных подходов расчета риска при неинвазивной пренатальной профилактике СД позволяет оптимизировать и значительно повысить эффективность скрининга. Пилотные исследования, проведенные в России в последние годы, подтвердили высокую эффективность комбинированного ультразвукового и биохимического скрининга в I триместре беременности [Кащеева Т.К., Некрасова Е.С., 2004; Золотухина Т.В. с соавторами, 2004]. Но анализа результатов проведения скрининга I триместра беременности, формирующих стратегию обследования беременных в РФ, пока не представлено. Отсутствие отечественных компьютерных программ для обработки результатов скрининга и расчета индивидуального риска СД у плода, несомненно, затрудняет проведение такого анализа. ^ Целью настоящего исследования является оптимизация алгоритма массового обследования беременных на СД у плода; комплексная оценка эффективности ультразвуковых и биохимических маркеров I триместра беременности и включение блока расчета риска СД для I триместра беременности в оригинальную компьютерную программу “Прогноз”. ^ 1. Сформировать репрезентативные выборки беременных женщин со здоровым плодом и с плодом с СД, обследованных в I триместре, в I и во II триместрах беременности и беременных женщин после вспомогательных репродуктивных технологий – экстракорпорального оплодотворения (ЭКО). 2. Определить “понедельные” базовые уровни биохимических маркеров сыворотки (ассоциированного с беременностью плазменного протеина – А (ПАПП-А), свободной β-субъединицы хорионического гонадотропина человека (β-ХГЧ) и ультразвукового маркера плода – толщины воротникового пространства (ТВП)) у женщин с нормально протекающей беременностью в сроке 10-13 недель 6 дней для перехода к безразмерным единицам МоМ. 3. Создать математический алгоритм расчета риска СД у плода в I триместре беременности на основе статистических закономерностей распределения всех исследованных маркеров и внести блок расчета риска в программу “Прогноз”. 4. Оценить значимость и достоверность диагностического прогноза при различных комбинациях маркеров I триместра беременности. 5. Сравнить эффективность неинвазивной пренатальной профилактики СД у плода при использовании коммерческой программы “LifeСycle” и программы “Прогноз” лаборатории пренатальной диагностики ГУ МГНЦ РАМН. 6. Оценить возможность участия в скрининговых программах I триместра женщин, беременность у которых наступила вследствие экстракорпорального оплодотворения. 7. Определить значимость последовательного скрининга беременных (совместных результатов скрининговых тестов, полученных в I и во II триместрах беременности) на СД у плода. 8. Сформулировать оптимальный алгоритм массового обследования беременных на СД с использованием маркеров I триместра беременности. ^ В процессе работы определены базовые уровни всех используемых маркеров (ПАПП-А, β-ХГЧ, ТВП), созданы математические основы расчета риска СД у плода в I триместре беременности, сформулированы уравнения, описывающие зависимости концентраций маркеров I триместра от сроков беременности, получены математические параметры распределения маркеров в I триместре беременности, использующиеся при расчете индивидуального риска СД. Проведено тестирование разработанной математической модели на обширной выборке женщин, прошедших обследование на наличие СД у плода в I триместре. Выполненная работа позволила ввести блок расчета индивидуального риска СД у плода в I триместре беременности в программу “Прогноз”. Проведена сравнительная оценка эффективности выявления хромосомной патологии при использовании различных комбинаций маркеров при неинвазивных скрининговых исследованиях в I триместре беременности. Оценена эффективность использования автоматизированного подхода в формировании группы “высокого” риска для направления женщин на инвазивную пренатальную диагностику. Изучена целесообразность использования последовательного скрининга (результатов скрининга в I и во II триместрах в комбинации) для повышения эффективности обследования. Определена возможность участия в скрининге на СД у плода в I триместре женщин, беременность у которых наступила вследствие применения ЭКО. В результате проведенной работы выработан оптимальный алгоритм массового обследования беременных на СД с использованием маркеров I триместра беременности. Выработанный алгоритм и созданная программа расчета риска СД у плода в I триместре беременности могут быть использованы региональными МГК для оптимизации скрининговых обследований беременных женщин. ^ 1. Исследованные в работе сывороточные и ультразвуковой маркер являются значимыми для диагностики СД и другой хромосомной патологии у плода. Признаком СД у плода могут служить пониженные уровни ПАПП-А, повышенные уровни β-ХГЧ и увеличенная ТВП плода. 2. Разработан математический алгоритм расчета риска СД у плода в I триместре беременности, включающий: уравнения, описывающие зависимости концентраций СМ от сроков беременности, статистические закономерности распределения ПАПП-А, свободной β-ХГЧ, ТВП, пороговое значение риска . 3. Сформулирован оптимальный алгоритм массового неинвазивного пренатального скрининга на СД у плода при использовании маркеров I триместра беременности. ^ Результаты исследования были представлены на V съезде Российского общества медицинских генетиков (Уфа, Май 2005 г) и на межлабораторном семинаре ГУ МГНЦ РАМН (февраль 2007 г). Публикации. По теме диссертации опубликовано 12 работ. ^ Работа состоит из введения, обзора литературы и глав, посвященных описанию материалов и методов исследования, изложению полученных результатов и их обсуждения, содержит заключение и выводы. Работа изложена на 117 листах машинописного текста; содержит 22 таблицы и 19 рисунков. Библиографический указатель включает 131 наименование, из них 35 отечественных и 96 зарубежных работ. ^ Материалы и методы исследования Для иммунофлуоресцентного анализа уровней СМ использовались сыворотки женщин в I триместре беременности, в сроке с 9 недель до 13 недель 6 дней включительно. Всего было исследовано 2500 образцов сыворотки. Образцы сыворотки сопровождались анкетой, заполняемой перед взятием крови. В анкете содержались следующие данные пациентки: Ф.И.О.; дата взятия крови; дата рождения; данные УЗИ плода (копчико-теменной размер плода (КТР), ТВП, длина носовой кости плода (НК); вес беременной; акушерский анамнез; особенности течения данной беременности. Данные об исходах родов получали из уведомлений, предоставленных региональными МГК, принимавших участие в сборе материала для исследования, а также при телефонном опросе родителей или по почте. Концентрацию ПАПП-А и β-ХГЧ определяли методом лантанидного флуоресцентного иммунного анализа с разрешением по времени (тест-системы Дельфия, Wallac, PerkinElmer) по стандартному протоколу, предусмотренному производителями тест-систем. Ультразвуковое исследование проводилось сотрудниками МГНЦ, врачами Центра пренатальной диагностики клинического родильного дома № 27 г. Москвы, медицинского центра “Евромед” г. Москвы, врачами ультразвуковой диагностики в региональных МГК. Инвазивные процедуры (трансабдоминальная аспирация ворсин хориона или кордоцентез) выполнялись в 27 родильном доме г. Москвы. Цитогенетическое исследование плода проводилось в лаборатории пренатальной диагностики ГУ МГНЦ РАМН при исследовании “прямых” хромосомных препаратов из ворсин хориона или культур лимфоцитов пуповинной крови по методам, принятым в лаборатории [Золотухина Т.В. с соавторами, 1997]. Теоретическую основу алгоритма расчета индивидуального риска СД у плода составляла формула Байеса. При этом использовалась гауссова плотность, характеризующая совместное распределение значений ПАПП-А, свободной β-ХГЧ и ТВП в группе наблюдений с СД у плода и с нормальным исходом беременности. Оценка средних значений и доверительных интервалов для средних значений проводилась общепринятыми методами и стандартными алгоритмами биометрии с использованием Microsoft Exel 5.0 и других статистических программ. Критический уровень значимости (p) задавался величиной 0,05. Статистическую обработку данных проводили с помощью t-критерия Стьюдента. Для проверки на нормальность распределения использовали критерий Колмогорова-Смирнова. ^ Создание базы данных и математической основы расчета риска СД в I триместре В целях создания математического алгоритма расчета риска СД у плода в I триместре была создана база данных, полученная при обследовании женщин в сроке с 10 недели до 13 недель 6 дней включительно. В базу данных вошли такие показатели как возраст, вес женщины, срок беременности, данные УЗИ плода (КТР и величина ТВП). Были сформированы две группы наблюдений. В контрольную группу вошли данные обследования 1000 беременных женщин. В опытную группу вошли 8 женщин, у которых пренатально был выявлен СД у плода. Поскольку концентрации СМ в первую очередь зависят от гестационного срока, их принято рассчитывать в безразмерных единицах МоМ, отражающих отношение полученной концентрации СМ к таковой при нормальной беременности. Оценка распределения концентраций СМ проводилась методом регрессионного анализа, позволяющим сформировать функциональные зависимости, характеризующие изменение концентраций ПАПП-А и свободной субъединицы β-ХГЧ от сроков беременности [Спиридонов И.Н., 2000]. Результаты расчета функции регрессии, описывающей понедельные базовые уровни СМ и ТВП, приведены на рисунке 1 и рисунке 2. ![]() Рис.1. Изменение концентрации ПАПП-А в зависимости от срока беременности ![]() Рис.2. Изменение концентрации свободной субъединицы β-ХГЧ в зависимости от срока беременности Уравнения, описывающие зависимость концентраций СМ от срока беременности, имели следующий вид: ПАПП-А [мМЕ/л] = 3728,93 – 5320,57t + 1259,01t2 – 107,85t3 + 3,27t4; Свободная β-ХГЧ [нг/мл] = 197,1817 – 12,7325t + 0,0983t2. Понедельные базовые уровни ПАПП-А и свободной субъединицы β-ХГЧ, рассчитанные в нашей работе, представлены в таблице 1. Таблица 1. Значения собственных понедельных базовых уровней СМ для тест-систем фирмы PerkinElmer
Аналогичным методом были получены результаты расчета функции регрессии, описывающей понедельные базовые уровни ТВП плода. Изменения ТВП плода в зависимости от срока беременности представлены на рисунке 3. ![]() Рис.3. Изменение ТВП в зависимости от срока беременности Зависимость ТВП от срока беременности описывается следующим уравнением: ТВП [мм] = 0,582548 – 0,008323t + 0,007453t2. Понедельные базовые уровни ТВП плода в сроке с 10 по 13 недель 6 дней, рассчитанные в нашей работе, представлены в таблице 2. Таблица 2. Значения понедельных базовых уровней для ТВП
Основу алгоритма оценки риска СД у плода составляет условные функции плотности вероятности совместного распределения значений ПАПП-А, свободной β-ХГЧ и ТВП в каждой из двух исследуемых групп беременных женщин (контрольной и с СД у плода). Анализ уровней СМ у женщин в обеих исследованных группах показал, что их распределение не подчиняется нормальному закону распределения. Это доказано при использовании критерия согласия Колмогорова-Смирнова [Гланц, 1999]. Распределение указанных маркеров было нормализовано путем перехода к логарифмической шкале, то есть к величинам: log10(ПАПП-А), log10(β-ХГЧ), log10(ТВП). В таблице 3 приведены значения параметров гауссова распределения уровней СМ в логарифмической шкале: математическое ожидание, характеризующее среднее значение показателя; среднеквадратическое отклонение, характеризующее степень его разброса и коэффициент корреляции, характеризующий степень статистической взаимосвязи концентраций ПАПП-А, β-ХГЧ и ТВП. Таблица 3. Параметры гауссова распределения логарифмов маркеров при нормальной беременности и СД у плода
Статистически значимой (на уровне р <� 0,05) является взаимосвязь между значениями ПАПП-А и свободного β-ХГЧ (коэффициент корреляции R = 0,23) только в выборке женщин с нормальным исходом беременности. Статистически значимой связи между уровнями СМ и величиной ТВП не установлено ни в группе женщин с нормальным исходом беременности, ни в группе женщин с СД у плода. При оценке риска СД у плода в I триместре беременности использовался математический алгоритм и правила формирования решения о зачислении женщины в группу “высокого” риска по СД, разработанные ранее в лаборатории пренатальной диагностики ГУ МГНЦ РАМН для компьютерной программы “Прогноз” (Маркова Ж.Г., 2006). Анализ диагностической значимости биохимических маркеров I триместра беременности ПАПП-А, свободной β-ХГЧ и ультразвукового маркера ТВП для СД С целью исследования информативности маркеров, использованных при скрининге, была проведена оценка их средних значений и доверительных интервалов для средних значений по каждой из двух исследуемых групп беременных женщин – контрольной и с СД у плода. Результаты расчета средних значений маркеров по каждой из исследуемых групп приведены на рисунках 4, 5 и 6 соответственно. ![]() Рис.4. Средние значения концентрации ПАПП-А в двух исследуемых группах ![]() Рис. 5. Средние значения концентрации β-ХГЧ в двух исследуемых группах ![]() Рис. 6. Средние значения измерения ТВП в двух исследуемых группах Мы получили статистически значимые (на уровне p <� 0,05) различия между средними значениями ПАПП-А, свободной β-ХГЧ и ТВП в контрольной группе женщин от таковых в группе женщин с СД у плода. Признаком СД у плода могут служить пониженные уровни ПАПП-А, повышенные уровни β-ХГЧ и увеличенная ТВП плода. Представленные рисунки наглядно показывают, что среди всех использованных маркеров наибольшие отличия в норме от патологии имеет величина ТВП. Таким образом, этот маркер в нашем исследовании представляется наиболее значимым для диагностики СД. За ним по диагностической значимости следуют ПАПП-А и β-ХГЧ. Оценка эффективности различных комбинаций маркеров I триместра беременности при автоматизированном подходе для диагностики СД и другой хромосомной патологии у плода. Эффективность неинвазивного скрининга на СД у плода была оценена в нашей работе при использовании созданного математического алгоритма расчета риска СД в I триместре в программе “Прогноз”. При расчете комбинированного риска СД у плода на основании возраста женщины, биохимического и УЗ-скринингов, с использованием программы “Прогноз” 158 из 2257 обследованных женщин программа отнесла к группе “высокого” риска. В группу риска были отнесены 11 из 13 случаев СД у плода и 14 наблюдений прочих хромосомных аберраций. Выявляемость СД в нашей работе составила 85%, а уровень ложноположительных результатов (ЛПР) при использовании программы “Прогноз” составил 5,9% (133 наблюдения). Таким образом, частота СД у плода в скрининг-негативной группе составила 0,1%, в скрининг-положительной группе – 7%. Эффективность скрининга определяется его чувствительностью (уровнем выявления) и специфичностью (уровнем ложно-положительных результатов). В связи с тем, что от уровня ЛПР зависит количество необходимых инвазивных процедур, этот показатель не менее важен, чем выявляемость в оценке эффективности скрининга. При различных комбинациях параметров при скрининге были рассчитаны уровни выявления, уровни ЛПР, а также проведена оценка достоверности правильного распознавания СД при заранее заданном уровне ЛПР, равном 5%. Полученные результаты приведены в таблице 4. Таблица 4. Информативность различных сочетаний маркеров оценки риска СД у плода
При использовании в качестве параметров для расчета риска возраста и результатов биохимического скрининга в группу риска было отнесено 8 из 13 (61%) женщин с СД у плода и 216 (9,7%) женщин из 2226 обследованных женщин контрольной группы с нормальным плодом. При расчете риска с учетом возраста женщины и данных УЗИ 10 из 13 случаев СД у плода, были отнесены программой к группе риска. Уровень выявления СД в этом случае составил 77%. Среди всех обследованных женщин в контрольной группе, на основании этих же критериев для расчета риска 245 (11%) женщин было отнесено программой к группе “высокого” риска. Таким образом, при достаточно высоком уровне выявления, и для ультразвукового скрининга, и для скрининга по сывороточным маркерам изолированно, отмечался и равно более высокий уровень ложно-положительных результатов (11% и 9,7% соответственно). При расчете комбинированного риска с учетом возраста, уровней СМ и данных УЗИ плода уровень выявления СД у плода составил 85% при 5,9% уровне ЛПР. Преимущество комбинированного алгоритма скрининга в I триместре беременности перед использованием других комбинаций маркеров наглядно продемонстрировала и оценка достоверности правильного распознавания СД различных комбинаций при одинаковом, заранее заданном уровне ЛПР, равном 5%. Благоприятным оказался тот факт, что при проведении скрининга I триместра по использованным маркерам подавляющее большинство не только плодов с СД, но и случаи другой хромосомной патологии попали в группу риска - 25 из 31 наблюдения плодов с хромосомной патологией. Таким образом, этот скрининг можно обозначить как скрининг на частую хромосомную патологию у плода. Комбинированный риск по программе “Прогноз” считался только для СД. Тем не менее, в результате нашей работы и для других ХА у плода при использовании этого скрининга достигнута высокая выявляемость: 89% для СЭ и 78% для всех, кроме СД, ХА при 5.9% уровне ЛПР. Следует отметить, что при этих хромосомных аберрациях у плода наблюдалось более значимое снижение уровня ПАПП-А (0.37МоМ против 0,48 МоМ при СД) и в 62,5% случаев расширение ТВП у плодов достигало более 3 мм. При использовании комбинированного алгоритма (возраст, СМ, УЗИ) в нашей работе группу риска по СД кроме 11 случаев СД, были отнесены 14 случаев других хромосомных анеуплоидий, в том числе 8 случаев СЭ, 4 случая синдрома Тернера (СТ) и по одному случаю синдрома Патау и трисомии по 7 хромосоме. Сравнение различных алгоритмов расчета риска по программе “Прогноз” и программе “LifeCycle” Для сравнения эффективности этих двух программ мы провели расчет риска в них на одной и той же выборке пациенток (2257 наблюдений). Данные сравнения программы “Прогноз” и программы “LifeCycle” приведены в таблице 5. Таблица 5. Уровни выявления патологии и ложноположительных результатов, рассчитанные по двум программам
Обе программы отнесли в группу скрининг-положительных результатов 11 из 13 случаев СД, 2 плода с СД были обеими программами отнесены в группу скрининг-отрицательных результатов. Таким образом, чувствительность обеих программ для выявления СД была одинаковой и составила – 85%. Для других ХА, кроме СД, выявляемость была несколько выше у программы “Прогноз” - 78%, а для программы “LifeCycle” она составила 72%. Специфичность результатов скрининга по программе “LifeCycle” оказалась намного хуже, чем для программы “Прогноз”. Уровень ЛПР для программы “LifeCycle” составил 10%, для программы “Прогноз” - 5,9%. Соответственно, процент патологии в группе риска для программы “Прогноз” составил 15,9%, а для программы “LifeCycle” – 9,6%. Использование наших собственных базовых уровней в программе “LifeCycle” позволило уменьшить первоначальную группу риска в этой программе с 250 до 187 пациенток. При этом большинство пациенток попали в группу риска независимо от того, какой программой был рассчитан риск. Однако часть пациенток попала в группу риска только по одной программе, а часть только по другой. Результаты анализа представлены на рисунке 7. ![]() ![]() ![]() ![]() 11 147 36 ![]() Рис. 7. Группы риска, сформированные при применении одинаковых базовых уровней в обеих программах Эти результаты показывают, что при применении различных программ расчета индивидуального риска СД у плода возможно получение взаимоисключающих результатов для конкретной пациентки. Различия между программами могут быть сглажены только очень значительной выборкой случаев СД. Но коррекция базовых уровней СМ, заложенных в программе, является обязательной. Исследование влияния ЭКО на уровни маркеров, используемых при скрининге на СД у плода в I триместре беременности Высокая частота акушерских осложнений и применение гормонотерапии при ЭКО могут оказать значимое влияние на уровни СМ у беременных этой группы. СМ, не являясь строго специфичными для хромосомной патологии у плода, могут изменять свой уровень при различной акушерской патологии [Горин В.С., 1998; Pledge D.R.,1984; Winter E.,2002]. В анализ были включены 38 наблюдений женщин, одноплодная беременность которых наступила в результате ЭКО. Для сравнения результатов обследования из контрольной выборки женщин были отобраны 1263 наблюдений хорошо сопоставимых с исследуемой группой по возрасту, весу и сроку гестации. Применив t-критерий Стьюдента для оценки различий средних значений всех исследуемых маркеров в группе ЭКО и группе спонтанных беременностей, мы получили результаты, представленные в таблице 6. Таблица 6. Значимость различий средних значений маркеров при применении критерия Стьюдента
При сравнении всех маркеров в группе контроля с таковыми в группе женщин после ЭКО достоверными оказались различия в уровнях свободной β-ХГЧ и ТВП, различий в значениях ПАПП-А не выявлено (при p <� 0,05). В этих выборках мы рассчитали доверительные интервалы для средних значений соответствующих маркеров. Значения всех маркеров представлялись в безразмерных единицах МоМ. Значения средних значений и их стандартной ошибки приведены в таблице 7. Таблица 7. Значения средних значений маркеров и их стандартной ошибки для МоМ маркеров при беременностях после ЭКО и спонтанных беременностях
Так как уровни β-ХГЧ и ТВП в сравниваемых группах значимо различались, мы смогли вычислить поправочные коэффициенты для расчета значений этих маркеров в МоМ для женщин, беременность которых наступила после ЭКО. Вычисленные поправочные коэффициенты для β-ХГЧ и ТВП при беременностях после ЭКО представлены в таблице 8. Таблица 8. Поправочные коэффициенты для маркеров беременности после ЭКО
Таким образом, участие беременных после ЭКО в неинвазивном скрининге на СД у плода возможно при коррекции полученных результатов с учетом поправочных коэффициентов. Результативность такого скрининга можно будет оценить по мере увеличения группы наблюдений беременностей после ЭКО с выявленными случаями патологии. Анализ совместного использования результатов скрининговых тестов в I и во II триместрах беременности На выборке из 204 пациенток (197 – норма и 7 – с СД у плода) мы проанализировали эффективность последовательного обследования одних и тех же женщин и в I, и во II триместрах беременности. При этом были использованы два протокола обследования. По первому протоколу были рассчитаны риски в I и во II триместрах беременности для одних и тех же женщин, т.е. проводился “независимый последовательный скрининг”. Инвазивная диагностика рекомендовалась в ходе этого протокола женщинам, отнесенным в группу риска в I триместре, а также женщинам, отнесенным в группу риска во II триместре, но не имевшим высокого риска в I триместре. По второму протоколу был рассчитан так называемый “интегрированный” риск СД у плода, когда результаты обследования, полученные в I триместре, использовались при расчете окончательного риска во II триместре. Значение риска I триместра в этом случае использовалось в качестве априорного риска. Результаты использованных протоколов представлены в таблице 9. Таблица 9. Результаты обследования женщин в I и II триместрах беременности с СД у плода
Как видно из результатов, представленных в таблице, по результатам скрининга I триместра 5 из 7 случаев СД попали в группу риска. И одна женщина из скрининг-отрицательной группы I триместра имела высокий риск во II триместре. В результате “независимого последовательного скрининга” было выявлено 6 случаев СД из 7. При расчете же “интегрированного” риска все 7 наблюдений были отнесены в группу высокого риска. В таблице 10 представлены уровень выявления и уровень ЛПР, полученные при независимом последовательном и интегрированном скринингах. Таблица 10. Эффективность последовательного скрининга СД у плода в различных подходах
Совместное использование маркеров I и II триместров в обоих протоколах исследования повысило выявляемость плодов с СД, но при этом увеличило уровень ЛПР. Это не позволяет признать комбинирование результатов I и II триместров ни в одном из этих подходов оптимальным. С увеличением количества скрининговых тестов алгоритмы подсчета риска становятся повышенно сложными. Для создания компьютерных программ, позволяющих рассчитать риск, применяя любую комбинацию маркеров или тестов I и II триместров, необходимо проанализировать обширные базы данных массового пренатального скрининга. Наиболее целесообразным из всех примененных подходов нам представляется комбинированный скрининг I триместра беременности с автоматизированной оценкой индивидуального риска СД у плода. Таким образом, оптимальной схемой обследования беременных на СД является алгоритм, представленный на рисунке 8. Успехи в области пренатальной диагностики СД в настоящее время во многом связаны с развитием неинвазивных лабораторных и инструментальных методов исследования плода. Лабораторные тесты и ультразвуковое обследование, являющиеся двумя взаимодополняющими подходами, позволяют все более увеличивать эффективность диагностики СД у плода. В результате проведенных исследований, посвященных оптимизации неинвазивной пренатальной профилактики СД с использованием маркеров I триместра беременности, показана высокая эффективность использованных скрининговых маркеров. Анализ эффективности применения программы “Прогноз” в I триместре беременности продемонстрировал высокую чувствительность созданного математического алгоритма не только для выявления СД, но и другой хромосомной патологии. Успешное внедрение в клиническую практику профилактических обследований беременных женщин с использованием маркеров I триместра требует соблюдения ряда обязательных условий, отраженных в разработанном оптимальном алгоритме обследования беременных на СД у плода в I триместре беременности. ![]() ![]() Пациентка: возраст, вес 10-13н 6д 10-13н 6д недель ^ УЗИ: срок, КТР, ТВП Уровни СМ ПАПП-А, -ХГЧ ![]() ![]() ^ ![]() Расчет риска СД (программное обеспечение) ![]() ![]() ![]() Скрининг-отрицательные Скрининг-положительные ^ Инвазивное определение кариотипа ![]() ![]() ![]() ![]() Норма Норма Хромосомная патология Хромосомная патология ![]() ![]() ![]() ![]() ^ Контроль исхода беременности Рекомендация прерывания беременности ![]() ![]() ^ ![]() ![]() Определение эффективности профилактического обследования (DR) Рис. 8. Схема обследования беременных в I триместре ВЫВОДЫ
^
|