Отчет по клиническому исследованию «Комплексное фармакокинетическое и фармакодинамическое изучение препаратов Ацекардол (оао «Синтез», Россия) и Аспирин кардио ( «Bayer ag», Германия)»
|
|
Скачать 307.11 Kb.
|
Ф ЕДЕРАЛЬНОЕ АГЕНТСТВО ПО ВЫСОКОТЕХНОЛОГИЧНОЙ МЕДИЦИНСКОЙ ПОМОЩИФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ «ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НАУЧНО-ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ ЦЕНТР ПРОФИЛАКТИЧЕСКОЙ МЕДИЦИНЫ»
ОТЧЕТ по клиническому исследованию «Комплексное фармакокинетическое и фармакодинамическое изучение препаратов Ацекардол (ОАО «Синтез», Россия) и Аспирин кардио («Bayer AG », Германия)» Москва – 2007 ОглавлениеСтр. Ответственные исполнители ....................……………….……….…………….…….. 3 ^ …........……………….……….………………………….………….. 4 Сводная таблица основных сведений......……………….……….………………….. 5 Резюме ............................................................……………….……….…………………..6 Введение..........................................................……………….……….…………………..7 ^ ... ............................……………….……….…….…….. ……...8 Дизайн исследования ..……………….…………………….……….…………………..8 Отбор пациентов ………….……………….…………………………………………..…8 Изучаемые препараты ………….……………….……………………………………..10 Рандомизация пациентов …..……………….……………………………………...…10 Протокол проведения исследования ………………..………………………………10 Измерение параметров гемодинамики ……………………….…………………….12 Аналитические методы определения ацетилсалициловой кислоты в плазме крови больных ………………… …………………………………………..13 Статистическая обработка результатов …….….…………………………………..17 ^ ………….…….….……..…….…………………..……….18 Фармакокинетический анализ ………………………………………………………..18 Фармакодинамический анализ ..……………………………………………………..18 Анализ побочных эффектов ……………………….……………………………..…..23 Заключение …………………………………………………………………..……………..23 Список литературы .………………………………………………………..……………..24 ^ Руководитель отдела профилактической фармакологии ФГУ «Государственный научно-исследовательский центр профилактической медицины», чл.-корр.РАЕН, профессор, д.м.н. С.Ю.Марцевич Руководитель лаборатории фармакокинетических исследований ФГУ «Государственный научно-исследовательский центр профилактической медицины», канд. биол. наук В.Г.Белолипецкая ^ АСК – ацетилсалициловая кислота АГ – артериальная гипертензия АД – артериальное давление САД – систолическое артериальное давление ДАД – диастолическое артериальное давление ЧСС – частота сердечных сокращений ^
РЕЗЮМЕУ 32 больных, имеющих показания к применению препаратов АСК, в амбулаторных условиях изучено влияние на агрегацию тромбоцитов таблеток Ацекардол (действующее вещество – АСК) производства ОАО «Синтез» (Россия) в сравнении с таблетками Аспирин кардио производства «Bayer AG» (Германия) при регулярном приеме. Наряду с изучением фармакодинамического эффекта определялись концентрации АСК на каждом визите перед приемом очередной дозы препарата. Концентрацию АСК в плазме крови определяли методом ВЭЖХ с УФ-детектированием. Достоверных различий между препаратами ни по одному параметру не выявлено. ВВЕДЕНИЕАцетилсалициловая кислота (АСК) – средство, оказывающее анальгезирующее действие, обладающее также противовоспалительным, жаропонижающим и дезагрегантным действием. Механизм действия связан с угнетением циклоксигеназы (ЦОГ) основного фермента метаболизма арахидоновой кислоты, являющейся предшественником простагландинов, которые играют главную роль в патогенезе воспаления, боли, лихорадки и тромбоксана А2 вызывающего агрегацию тромбоцитов. АСК при приеме внутрь абсорбируется из ЖКТ. Сmax в плазме крови при оральном приеме покрытых кишечно - растворимой оболочкой лекарственных форм достигается через 2 – 4 ч после приема внутрь. Прием пищи замедляет абсорбцию, но не изменяет биодоступность. Связывание с белками плазмы составляет 65%. Период полувыведения 15 – 40 мин после приема внутрь. 80% дозы выводится с мочой, остальное количество через кишечник. У пациентов с нарушениями функции почек и лиц старческого возраста скорость выведения снижается, период полувыведения увеличивается. ^ Целью настоящего исследования является сравнительное фармакокинетическое и фармакодинамическое изучение препаратов АСК – таблеток Ацекардол производства ОАО «Синтез», Россия и аналогичных таблеток Аспирин кардио производства «Bayer AG », Германия у больных с показаниями к применению препаратов АСК и сопоставление результатов изучения биоэквивалентности и клинического исследования. ^
Исследование выполнено двойным слепым, рандомизированным, перекрестным методом у больных мягкой и умеренной АГ с показаниями к применению препаратов АСК. Схема проведения исследования представлена на рисунке 1.  П  репараты назначались 1 раз в сутки утром в дозе 300 мг. Длительность исследования для каждого пациента составила 12 недель: два курса активного лечения каждым препаратом продолжительностью 4 недели и два 2-х недельных периода отмены антиагрегантной терапии перед началом каждого курса.^ В исследование было включено 12 здоровых мужчин и 20 женщин, основные антропометрические и демографические данные которых представлены в таблице 1. Таблица 1. Основные антропометрические и демографические данные пациентов, включенных в исследование
Критерии включения в исследование:
Критерии исключения из исследования:
Международное непатентованное название: ацетилсалициловая кислота Препарат тестируемый (Т): Ацекардол таблетки по 300 мг производства ОАО «Синтез», Россия. Серия препарата 20106, срок годности – до 02.2009. Препарат сравнения (R): Аспирин кардио, таблетки по 300 мг производства фирмы «Bayer AG», Германия. Серия препарата ВТА58RO, срок годности – до 12.2009.
Последовательность назначения курсов тестируемого и референсного препарата для каждого больного определялась путем рандомизации. Все пациенты были пронумерованы в таком порядке, в каком они включались в исследование.
Перед включением в исследование пациенту, соответствующего критериям отбора, предоставлялась полная информация об изучаемых препаратах, цели, задачах и методах исследования, после чего он подписывал Информированное согласие на участие в исследовании. До начала исследования все пациенты проходили предварительное обследование, включающее физикальный осмотр, измерение параметров гемодинамики (САД, ДАД, ЧСС), регистрацию ЭКГ в 12-ти отведениях, общий анализ мочи, общий и биохимический анализ крови (глюкоза, билирубин, креатинин, АСТ, АЛТ), анализ крови на ВИЧ, Hbs, HCV, RW. По показаниям проводились дополнительные исследования (УЗИ, гастроскопия, дополнительные анализы и др.). Содержание визитов Визит Т-1. Получение информированного согласия, сбор анамнеза, предварительное обследование. Затем до начала активного лечения у больных на 2 недели отменялась вся медикаментозная терапия («период отмывания»). Визит Т0. Через 2 недели после визита Т-1 пациенту выдавался один из исследуемых препаратов, согласно схеме рандомизации с рекомендацией принимать 1 таблетку утром в одно и то же время. Первый прием препарата осуществлялся в клинике в присутствии врача. Непосредственно перед приемом и через 2 часа после приема препарата отбирались пробы крови для определения концентрации АСК, агрегации тромбоцитов и показателей гемостаза (протромбиновое время и протромбиновый индекс, только до приема препарата); измерялись значения САД, ДАД и ЧСС. Следующий визит назначался через 4 недели, натощак, не принимая исследуемые препараты, после 24 ± 1 час после приема последней таблетки. На визит Т1 пациент приходил через 4 недели после начала активного лечения утром. У него измерялись параметры гемодинамики, регистрировалась ЭКГ и отбиралась проба крови для определения концентрации АСК, агрегации тромбоцитов и показателей гемостаза, измерялись параметры гемодинамики. Далее пациент в присутствии врача принимал последнюю дозу одного из изучаемых препаратов и через 2 часа после приема у него отбиралась кровь для определения концентрации АСК и агрегации тромбоцитов и измерялись параметры гемодинамики. Через 14 дней после отмены первого изучаемого препарата проводился второй аналогичный курс терапии с другим изучаемым препаратом. Визиты в клинику и процедуры проводились по той же схеме (визиты Т2 – Т3). В таблице 3 представлены все процедуры, выполнявшиеся в процессе исследования. Таблица 3. Расписание процедур по исследованию «Комплексное фармакокинетическое и фармакодинамическое изучение препаратов Ацекардол (ОАО «Синтез», Россия) и Аспирин («Bayer AG», Германия)
Артериальное давление измеряли в покое на двух руках в положении сидя после 15 минут отдыха трехкратно с интервалом между измерениями в 2-3 минуты. Выбиралось наименьшее измеренное значение САД и ДАД. АД измеряли с помощью прибора для измерения артериального давления производства MediTech (США). ЧСС отсчитывали в течение 1 мин, контролируя время по секундомеру. Результаты заносились в регистрационную карту.
Концентрацию неизмененной ацетилсалициловой кислоты в плазме крови добровольцев определяли с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии с УФ-детектированием. ^ В работе использовали субстанцию ацетилсалициловой кислоты (серия JQC0302007 с аналитическим паспортом), производства Shandong Xinhua Pharmaceutical Factory (Китай). Матричные растворы ацетилсалициловой кислоты с концентрацией 1 мг/мл готовили с использованием метанола, из этих растворов готовили растворы стандартных образцов. Водные растворы стандартных образцов хранили не более 1 суток, растворы в метаноле – не более 1 недели при (-20С). Для экстракции и элюента использовались фосфорная кислота, ацетонитрил, этиловый эфир уксусной кислоты, безводный сульфат натрия, дигидрофосфат калия – все реактивы производства “Merck” (ФРГ). Вода – двухступенчатая очистка обратным осмосом и деионизированная.ЭкстракцияВ пробирку для экстракции помещали 1 мл плазмы и добавляли 0,025 мл Н3РО4 (85%) и 2 мл этилового эфира уксусной кислоты. Образцы встряхивали на Vortex’е в течение 30 сек. Фазы разделяли центрифугированием в течение 10 мин при 3000 об/мин. Органический слой переносили в пробирки с безводным сульфатом натрия. Вновь встряхивали и центрифугировали. Супернатант переносили во флаконы для упаривания и упаривали досуха в токе азота при комнатной температуре. Сухой остаток растворяли в 100 мкл элюента и аликвоту 50 мкл вводили в хроматограф. Степень извлечения ацетилсалициловой кислоты составила 89,7 5,8 % (n = 7).^ Хроматографическая система состояла из насоса “Altex-100А” (США), УФ-детектора “TSP” (США) с переменной длиной волны, крана-дозатора “Rheodyne” (США) и вычислительного комплекса “Мультихром” (Россия). Детектирование осуществлялось при поглощ = 240 нм. В работе использовалась аналитическая хроматографическая колонка “Reprosil 80 SAX”, 4,0 х 250, 5 (“Dr Masch GmbH”, Германия). Подвижная фаза состояла из ацетонитрила и калий-фосфатного буфера (КН2РО4 1/30 М) в объемном соотношении 40 : 60 соответственно. Скорость подачи элюента составляла 0,7 мл/мин. Анализ проводили при комнатной температуре. Мобильную фазу перед использованием фильтровали и дегазировали под вакуумом. В этих условиях время удерживания ацетилсалициловой кислоты составило 5,6 мин. Количественное определение ацетилсалициловой кислоты проводили методом абсолютной калибровки. Калибровочная зависимость носила линейный характер в диапазоне изучаемых концентраций и описывалась уравнением S = 189,15C + 3,06 (r2 = 0,9909), где S – площадь хроматографического пика, С – концентрация ацетилсалициловой кислоты (мкг/мл). Минимальная обнаруживаемая концентрация ацетилсалициловой кислоты составила 0,01 мкг/мл. Образцы хроматограмм и метрологические характеристики методики представлены на рисунках 2 и 3 и в таблице 4. ^
 Рис. 2. Хроматограмма интактной плазмы крови больной Л.  Рис. 3. Хроматограмма плазмы крови больной О., получавшей Ацекардол в дозе 300 мг в сутки в течение 2 недель.
Статистическая обработка результатов выполнялась с помощью пакетов STATISTICA 6.0 (ANOVA) и EXCELXP для персонального компьютера. Рисунки выполнены с помощью программы EXCELXP. Отчет составлен в текстовом редакторе WORDXP. ^ В исследование включено – 32 пациента, завершили исследование – 30 пациентов, исключены из исследования – 2 пациентки (1 – по побочным эффектам, 1 – из-за нарушения протокола).
Перед приемом очередной дозы АСК как в случае Ацекардола, так и Аспирина кардио, не детектировалась, что понятно, принимая во внимание очень маленький, всего 30 – 40 мин, период ее полувыведения. Через 2 часа после приема очередной дозы АСК детектировалась не более чем у 20% пациентов в очень низких концентрациях, что также вполне объяснимо, если учесть, что препарат имеет кишечнорастворимую оболочку. Таким образом, таблетки Ацекардола распадались не быстрее таблеток Аспирин кардио.
Влияние Ацекардола и Аспирина кардио на параметры гемодинамики Четырехнедельный прием обоих препаратов не оказывал достоверного влияния на параметры гемодинамики, что согласуется с данными литературы. Влияние Ацекардола и Аспирина кардио на показатели гемостаза Результаты изучения влияния четырехнедельного приема обоих препаратов на протромбиновое время и протромбиновый индекс по Квику представлены в табл. 5. Таблица 5. Средние значения протромбинового времени и протромбинового индекса у больных до начала активного лечения на фоне терапии Ацекардолом и Аспирином кардио (n=30)
(* - p<0,05 в сравнении с исходным значением до начала активного лечения) Хорошо видно, что исходно значения изучаемых параметров практически не отличались. Достоверных изменений протромбинового времени и протромбинового индекса на фоне приема Ацекардола также не отмечалось, однако, на фоне приема Аспирина кардио отмечалось, хотя и невыраженное, изменение показателей гемостаза. При этом достоверных различий между препаратами ни в одной точке не зафиксировано. В графическом виде полученные результаты представлены на рисунке 4.  * Рис. 4. Средние значения протромбинового времени у больных до начала активного лечения и через 4 недели терапии ^ (* - p<0,05 в сравнении с исходным значением до начала активного лечения, n=30).  * Рис. 5. Средние значения протромбинового индекса у больных до начала активного лечения и через 4 недели терапии ^ (* - p<0,05 в сравнении с исходным значением до начала активного лечения, n=30). Влияние Ацекардола и Аспирина кардио на агрегацию тромбоцитов Терапевтическую эффективность препаратов ацетилсалициловой кислоты Ацекардол и Аспирин кардио оценивали по влиянию на агрегационную способность тромбоцитов (таблицы 6, 7). Месячный прием обоих препаратов практически не оказывал влияния на спонтанную агрегацию и агрегацию, индуцированную низкими концентрациями АДФ (0,5 и 1,0 мкМ), измеренные до приема очередной дозы препарата. Агрегация, индуцированная 2 мкМ АДФ, имитирующая острое состояние, значительно и достоверно снижалась по сравнению с началом лечения. При этом достоверных различий между препаратами не отмечалось. В графическом виде этот результат представлен на рисунке 6. ^ на агрегацию тромбоцитов у больных до приема очередной дозы препарата (n=30).
(* - p<0,05, ** - p<0,001 - в сравнении с исходным значением до начала активного лечения) ^ на агрегацию тромбоцитов у больных через 2 часа после приема очередной дозы препарата (n=30).
(* - p<0,05, ** - p<0,01 - в сравнении с исходным значением на текущем визите)  ** * Рис. 6. Влияние Ацекардола и Аспирина кардио на агрегацию тромбоцитов, индуцированную 2 мкМ АДФ, у больных до приема очередной дозы препарата (* - p<0,05, ** - p<0,001 в сравнении с исходным значением до начала активного лечения, n=30). Интересно отметить, что через 2 часа после приема очередной дозы препаратов АСК все изучаемые показатели, в т.ч. агрегация, индуцированная 2 мкМ АДФ, достоверно не отличались от соответствующих показателей до начала лечения. В то же время, по сравнению с исходным значением на текущем визите, через 2 часа после приема очередной дозы препаратов АСК достоверно снижались значения спонтанной агрегации и агрегации, индуцированной 2 мкМ АДФ, в начале лечения на фоне приема обоих препаратов и значения спонтанной агрегации и агрегации, индуцированной 1 мкМ АДФ, через 4 недели терапии только Ацекардолом.
Побочные эффекты – боль в эпигастрии, эрозивное поражение слизистой желудка по данным гастроскопии – наблюдались у 1 пациентки и потребовали исключения ее из исследования при приеме 1-ого препарата – Ацекардола. З А К Л Ю Ч Е Н И Е На основании полученных данных можно сделать вывод, что по всем изученным показателям лекарственное средство Ацекардол, таблетки по 300 мг, практически не отличалось от лекарственного средства Аспирин кардио, таблетки по 300 мг. ^
  |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Ваша оценка этого документа будет первой.
Ваша оценка:
Похожие:
База данных защищена авторским правом ©MedZnate 2000-2016
allo, dekanat, ansya, kenam
обратиться к администрации | правообладателям | пользователям
allo, dekanat, ansya, kenam
обратиться к администрации | правообладателям | пользователям