Методы синтеза гетероциклических соединений icon

Методы синтеза гетероциклических соединений





Скачать 254.13 Kb.
НазваниеМетоды синтеза гетероциклических соединений
Дата05.04.2013
Размер254.13 Kb.
ТипДокументы



Методы синтеза гетероциклических соединений

1. введение

1.1.Определение. Ароматичность.


Гетероциклическими называются соединения, циклы которых построены из атомов разных элементов. Гетероатомами называются атомы, входящие в состав цикла помимо атомов углерода. Чаще всего ими являются атомы азота, серы, кислорода (N, S, O). Например:




Гетероциклические соединения делятся на ароматические и алифатические, химические свойства которых сильно отличаются. В связи с тем, что структурные формулы ароматических гетероциклов часто пишут с использованием кратных связей, необходимо уметь отличать их от алифатических. Например, пятичленные гетероциклы с одним гетероатомом изображают в виде циклов с двойными связями.



Однако известно, что соединения с двойными связями легко окисляются, восстанавливаются, присоединяют электрофильные, радикальные и нуклеофильные частицы, полимеризуются, а рассматриваемым гетероциклам, наоборот, не смотря на их ненасыщенность, в большей степени характерны реакции замещения, чем присоединения. Они значительно устойчивее к окислению и восстановлению, чем непредельные соединения, и по свойствам больше похожи на бензол, чем на алкены. В связи с этим фуран, пиррол и тиофен относят к ароматическим соединениям и их более правильно изображать в виде цикла с кружком внутри, который является символом ароматичности.

Для отнесения малознакомых гетероциклов к ароматическим или алифатическим соединениям по «классическим» структурным формулам, необходимо знать признаки «ароматичности»: арены – циклические соединения, плоские, имеют циклическую систему перекрывающихся p-орбиталей, в которой имеется определенное число электронов (4n+2) – 2, 6, 10, 14 и т.д.

Действительно, приведенные гетероциклы имеют все признаки ароматичности, если учесть, что гетероатом имеет sp2-валентное состояние.


^ Азолы, формулы которых приведены ниже, где Z – атом серы, кислорода или группа NH, также являются ароматическими системами.



Принято считать, что в азолах атом азота пиридиновый. Второй гетероатом (N,O,S) имеет электронную пару на p-орбитали, расположенной перпендикулярно к плоскости кольца. Тогда азолы имеют все признаки ароматичности:



- плоскую циклическую структуру, в которой циклическая система перекрывающихся p-орбиталей содержит 6 p-электронов.

- пиррольный азот - sp2-валентное состояние:

N* - 1s22(sp2)32p2 , по ячейкам :



- пиридиновый азот - sp2-валентное состояние:

N* - 1s22(sp2)42p1 , по ячейкам :


Аналогичным образом доказывается ароматичность других гетероциклических структур.

Важно уметь сравнивать ароматичность гетероциклов с ароматичностью бензола, что позволяет определить, насколько химические свойства гетероциклов сходны со свойствами бензола.

Чем равномернее распределены электроны по системе, тем в большей степени связи в гетероцикле приближаются к бензольным (полуторным), тем выше ароматичность и тем ярче выражена устойчивость соединения к окислителям и восстановителям, тем в меньшей степени идут реакции присоединения и полимеризации и в большей - реакции замещения. Распределение электронного облака гетероцикла зависит от гетероатома: чем выше его электроотрицательность, тем больше требуется усилий на обобществление его электронной пары, тем менее равномерно распределено электронное облако по молекуле. Электроотрицательность гетероатомов уменьшается в ряду: O>N>S>C. При этом атом серы имеет валентные электроны на 3p-орбиталях и свободные 3d-орбитали, которых нет у кислорода, азота и углерода. Это позволяет атому серы компенсировать свою электроотрицательность за счет индукционного эффекта и, в то же время, достаточно легко отдавать свои 3p-электроны на создание общего электронного облака. Следовательно, наиболее легко обобществляются электроны атомов углерода и серы, затем азота и хуже всего у атома кислорода, и ароматичность гетероциклов уменьшается в ряду: бензол (150) > тиофен (130) > пиррол (110) > фуран (80)

Азолы более ароматичны, чем пиррол и фуран. Объясняется это большей делокализацией электронной пары атомов серы, пиррольного азота или кислорода под влиянием пиридинового азота, электроотрицательность у которого выше, чем у атома углерода.
^

1.2. Основные направления синтеза гетероциклических соединений.


Гетероциклические соединения входят в состав белков, нуклеиновых кислот, витаминов и других жизненно важных веществ, и являются основой многих лекарственных препаратов. В этом курсе мы рассмотрим методы синтеза только тех гетероциклов, которые наиболее часто встречаются в лекарственных субстанциях.

Синтезы соединений бензольного ряда, как правило, основаны на превращениях легко доступных производных бензола. Только в очень редких случаях осуществляется синтез самого бензольного кольца из алифатических соединений.

Синтез гетероциклических соединений, наоборот, чаще всего включает построение кольца. При этом возможны самые различные комбинации реагентов, но наиболее часто встречаются две-три схемы, которые позволяют конструировать пяти и шестичленные циклы, с одним и двумя гетероатомами:







По «схеме А» образуются две С – X связи, по «схеме Б» - C – X и C – Z связи, а по «схеме В» - одна C – X и одна С – С. Первая схема синтеза более универсальная, позволяет получать пяти- и шестичленные циклы с одним и двумя гетероатомами, вторая – гетероциклы только с двумя, а третья – только с одним гетероатомом

Реагентами синтезов по всем схемам являются 1,2-, 1,3- 1,4- и 1,5-дикарбонильные соединения либо соединения, содержащие в этих положениях другие активные функции (карбоксильную, сложноэфирную, амидную, циано, амино, галогены и др.). Один из реагентов в «схеме В» должен содержать нуклеофильный атом углерода (МЭ, АУЭ и др.) или быть енамином.

Для синтеза азот- и серу-содержащих циклов дикарбонильные соединения обрабатывают аммиаком (аминами) или сульфидами фосфора или соединениями, содержащие два гетероатома (гидразин, гидроксиламин, тиоамиды и др.) («схема Б»). В синтезах конденсированных систем используют фенолы или ароматические амина. В одних случаях сразу получаются ароматические соединения, а в других – необходима ароматизация.

Возможны и другие сочетания реагентов, но они применяются редко.
^

2. Реакции, наиболее часто применяемые в синтезах гетероциклов


В синтезах гетероциклов наиболее часто встречается взаимодействие нуклеофилов с карбонильным атомом углерода. Атака альдегидов и кетонов нуклеофилом завершается присоединением его по С=О – группе (можно рассматривать как частный случай реакции алкилирования), а взаимодействие нуклеофила с ацильными соединениями приводит к замещению уходящей группы (реакция ацилирования).

1. Общая схема взаимодействия нуклеофила с альдегидами и кетонами. Кислотный и основной катализ. Особенности взаимодействия нуклеофила с 2,3-непредельными карбонильными соединениями.


Присоединение нуклеофила по -связи карбонильной группы объясняется способностью атома кислорода принимать электроны. Реакционная способность карбонильных соединений зависит от величины положительного заряда на атоме углерода С=О группы и пространственных препятствий. В связи с этим альдегиды реагируют с нуклеофилами значительно активнее, чем кетоны.





Протонирование атома кислорода С=О группы («кислотный катализ») приводит к увеличению положительного заряда на атоме углерода и увеличению способности атома кислорода принимать электроны. Катализ осуществляют, как правило, органическими кислотами, т.к. нуклеофилы являются основаниями и с минеральными кислотами образуют соли, которые нуклеофилами не являются. Поэтому при понижении рН скорость реакции сначала повышается, а затем уменьшается.

Катализ реакции основаниями («основной катализ») связан с активацией нуклеофилов (например, конденсация альдольная, Кляйзена и др.).

В случае взаимодействия нуклеофила с 2,3-непредельными карбонильными соединениями реакция может идти как по 1,2- (см. выше), так и по 1,4-механизму (для кетонов в основном по 1,4-механизму):


^

2. Альдольная и кротоновая конденсации (конденсации Бородина, Кляйзена, Кновенагеля и др.). Кислотный и основной катализ.


Эти реакции являются разновидностью реакции нуклеофильного присоединения по карбонильной группе альдегидов и кетонов. При этом образуется связь С-С.

Карбонильные соединения, имеющие -водородный атом, являются амфотерными соединениями (основания – за счет электронных пар кислорода С=О группы; С-Н кислоты – за счет диссоциации -С – Н связи). Они образуют соли как с кислотами, так и основаниями. Это позволяет им даже в нейтральной среде за счет межмолекулярного взаимодействия образовывать ЕН-ОЛы:



В присутствии кислот и оснований равновесие смещается в сторону енола:





Енолы выступают как в роли нуклеофила (за счет повышенной электронной плотности у -углеродного атома), так и в роли электрофила (за счет дефицита электронов у карбонильного атома углерода).

Альдольная конденсация идет в слабо щелочной среде. Если реакцию вести при нагревании, альдоль отщепляет воду (кротоновая конденсация):





Кротоновая конденсация может идти и в кислой среде:





Кротоновую конденсацию между ароматическими альдегидами и кетонами и алифатическими альдегидами, кетонами, сложными эфирами и ангидридами алифатических карбоновых кислот называют конденсациями Кляйзена, Перкина и др.


^

3. Общая схема взаимодействия нуклеофила с ацильными соединениями. Кислотный и основной катализ.


Ацильные соединения (карбоновые кислоты и их производные за исключением нитрилов) представляют собой карбонильную группу, соединенную с уходящей группой – Hlg, RCOO, OH, OR, NH2, NHR, NR2 и др., поэтому первый этап взаимодействия их с нуклеофилами такой же, как с альдегидами и кетонами:



После присоединения нуклеофила по С=О группе, оказывается энергетически более выгодно отщепить уходящую группу, чем завершать присоединение по двойной связи. Реакционная способность ацильных соединений зависит от величины положительного заряда и пространственных факторов (как и у альдегидов и кетонов, т.к. реакция одна и та же), а также от способности уходящей группы «уходить», т.к. весь процесс состоит из двух стадий: присоединение и отщепление.


^

4. Сложноэфирная конденсация Кляйзена.


Сложноэфирная конденсация Кляйзена идет между эфирами карбоновых кислот, имеющими -водородные атомы в среде спирта в присутствии алкоголятов:





Реакция идет аналогично альдольной конденсации, но после присоединения нуклеофила к атому углерода С=О группы ацильная группа отщепляет уходящую группу.

При конструировании гетероциклов необходимо также помнить, что ^ 5- и 6-членные циклы очень устойчивы, и молекулы, стремясь перейти в более устойчивое соединение, часто самопроизвольно образуют циклическую форму. При этом протекают такие реакции, которые обычно возможны только в очень жестких условиях. Например, образование циклического имида из амида дикарбоновой кислоты (сукцинимид, фталимид, сахарин и др.)



^

3. Синтез гетероциклических соединений по «схеме А»


В синтезе гетероциклических соединений по схеме «А» могут использоваться самые различные субстраты от алканов до карбоновых кислот, но чаще всего применяют дикарбонильные соединения.

^ 1. Циклизация 1,4-дикарбонильных соединений (Синтезы Пааля-Кнорра) является общим методом синтеза фурана, пиррола (в присутствии аммиака) и тиофена (в присутствии соединений серы):





Выходы целевых продуктов высокие (80-90%), за исключением тиофена. Считают, что P2S5 и P2S3 восстанавливают карбонильные соединения, поэтому выход составляет 40-50%.

- 1.1. Синтезы производных фурана из слизевой кислоты, пентоз и пентозанов являются разновидностью циклизации 1,4-дикарбонильных соединений, которые образуются по ходу реакции.





Фурфурол используется в промышленности как растворитель и как сырье для синтеза различных веществ, в том числе и лекарственных, например, фурацилин. Пентозаны (полисахариды, состоящие из пентоз) составляют существенную часть соломы.



Фурацилин (семикарбазон 5-нитро-2-фуранкарбальдегида или -нитрофурфурола) - представитель группы бактерицидных препаратов, производных -нитрофурана.

- 1.2. Синтезы пиррола и его производных из 1,4-бутиндиола и бутандиовых кислот так же разновидность циклизации 1,4-дикарбонильных соединений, которые образуются по ходу реакции:





- 1.3. В синтезах производных тиофена вместо 1,4-дикарбонильных соединений, которые восстанавливаются сульфидами, лучше использовать алканы, алкены, производные 1,3-бутадиина. Нуклеофильное присоединение по активированным -связям приводит к образованию 1,4-тиокарбонильного соединения:



^ 2. Взаимное превращение пятичленных гетероциклов с одним гетероатомом (реакция Юрьева) также можно отнести к схеме А, т.к. при этом образуются две новые связи С - Х:



^ 3. Пирролидиновый цикл, который широко применяется в синтезах лекарств (например, пиромекаина, гигрония и др.), можно получить алкилированием первичного амина соответствующим дигалогенидом:



^ 4. Синтез индола внутримолекулярной конденсацией о-аминофенилуксусного альдегида включает образование С-Х связи.



^ 5. Циклизация -ациламинокарбонильных соединений – разновидность общего способа получения пятичленных циклов из 1,4-дикарбонильных соединений – применяется для синтеза производных оксазола, тиазола и имидазола. Таким образом синтезируют оксазол в производстве витамина В6:





^ 6. Синтез производных пиридина из 1,5-дикарбонильных соединений:



Образующийся дигидропиридин легко дегидрируется (окисляется) до пиридина. Если взять непредельное 1,5-дикарбонильное соединение, то сразу образуется пиридин.

1,5-Дикарбонильных соединений доступны (легко синтезируются), поэтому данный метод получения производных пиридина широко используется. Чтобы аммиак не инициировал альдольную конденсацию, его лучше заменить гидроксиламином. При этом отпадает необходимость в окислении продуктов реакции.

^ 7. Синтез пиридина из пентаметилендиамина (кадаверина) можно отнести к схеме А:



Реакция использовалась для доказательства структуры пиридина.

^ 8. Синтез производных фентиазина, которые относятся к нейролептикам и используются для лечения различных психических заболеваний, осуществляют циклизацией 3-замещенных дифениламинов сплавлением их с серой. В результате образуются две С – Х связи:



Циклизацию ведут при 170-180оС в присутствии каталитических количеств иода до прекращения выделения сероводорода. Считают, что механизм реакции SE, что при температурах выше 160оС циклическая молекула (ромбической или моноклинной) серы S8 раскрывается и образует двухвалентные радикалы общего строения .S(х). (х = 1…8), которые с иодом - кислотой Льюиса - образуют устойчивые комплексы с высокой электрофильностью:



Целевой продукт извлекают экстракцией кипящим хлорбензолом с последующей очисткой углем и кристаллизацией. Выделяющийся сероводород улавливают в специальных ловушках растворами едкого натра или окислителей (гипохлориты кальция, натрия). Выход с оборотом маточников достигает 80%.
^

4. Синтез гетероциклических соединений по «схеме б»


Схема применяется для синтеза гетероциклов с двумя гетероатомами. Исходными соединениями чаще всего являются 1,3- и 1,4-дикарбонильные соединения.

  1. Синтезы пиразола и его производных:

а) Из 1,3-дикарбонильных соединений и гидразина:



б) Из ацетоуксусного эфира и фенилгидразина. Синтез антипирина по Кнорру можно вести в воде, сначала при 60оС и рН ~7 (образование фенилгидразона), затем увеличивают кислотность среды до 5,5-5,8 и температуру до 80-100оС. Выход продукта более 90%:




в) Из бутилмалонового эфира и 1,2-дифенилгидразина (гидразобензола). В производстве бутадиона пиразолоновый цикл получают:



2. Синтезы изооксазола из 1,3-дикарбонильных соединений и гидроксиламина



3. Синтезы имидазола:

- а) Из 1,2-дикарбонильных соединений, которые часто получают в процессе синтеза, и аммиака. Например, из фруктозы в результате ретроальдольного распада в щелочной среде образуется 3-гидрокси-2-оксопропаналь (синтез гистидина)



- Вместо формальдегида и аммиака иногда используют мочевину:





Для получения 5,5-дифенилгидантоина конденсацию ведут при 103-105°С. Выход продукта до 82% от теории. Причиной «пинаколиновой» перегруппировки является стремление молекулы образовать наиболее устойчивую структуру, в которой отрицательный заряд распределен на все атомы азота и кислорода.

Дигидроксисоединение может взаимодействовать со второй молекулой мочевины.



- б) Из 1,2-диаминов и карбоновых кислот:





- Ароматические 1,2-диамины используются в синтезах бензимидазола, дибазола и др. лекарств. Вместо кислот часто используют их нитрилы:



- В синтезах имидазолидиновых циклов используются N,N’-диалкил-1,2-диамины, как, например, в производстве циклометиазида:



- Для циклизации могут быть использованы ^ 1,2-диамины, ацилированные соответствующими кислотами:



- Иногда соответствующие диамины образуются в ходе реакции, а вместо кислоты используют их хлорангидриды. Так, ^ 5,5-дифенил-гидантоин (дифенин) можно получить из дифениламиноацетонитрила и фосгена, однако дифениламиноацетонитрил труднодоступен:



Подобные схемы использовались в синтезе 5-фенил-5-этилгидантоина (нирванола, одного из старых противосудорожных средств).

- Необходимое для синтеза гидантоина соединение образуется и из нитрила -гидроксикислоты и карбоната аммония при нагревании:



4.Синтез тиазола

а) Из тиоамидов и -галогенкарбонильных соединений (метод Ганча). Реакцию ведут в органическом растворителе в присутствии основания или при нагревании. Считается, что в первую очередь алкилируется тиольная группа, что приводит к образованию моноимина вещества, напоминающего 1,4-дикарбонильное соединение. Далее классическая схема замыкания пятичленного цикла.

При соответствующих заместителях в исходных соединениях этим методом получают 2-аминотиазол (полупродукт в производстве норсульфазола, нитазола), тиамин (витамин В1) или его тиазольный фрагмент:



-б) ^ Из -аминотиоспиртов. В производстве лейкогена тиозолидиновый цикл получают конденсацией цистеина с альдегидом:



Вероятно, сначала образуется азометин, а затем тиоспирт присоединяется по двойной связи.


5. Синтез пиридазина (1,2-диазина) и его производных:

- Из 1,4-дикарбонильных соединений и гидразина:



Наиболее часто используют 4-кетоэфиры. Продукты циклизации легко окисляются в соответствующие ароматические соединения (можно использовать метод бромирования - дегидробромирование).

- Из непредельных или ароматических дикарбонильных соединений (в производствах азафена, сульфапиридазина, апрессина):



Образующиеся продукты существуют в виде 3-гидроксипиридазинон-6.



Выход целевого продукта в приведенных реакциях до 90%.

6. Синтезы пиримидина (1,3-диазина) и его производных

Существует множество методов синтеза производных пиримидина. Здесь приведем лишь некоторые, применяемые в производствах лекарств.

^ А. Из 1,3-дикарбонильных соединений



В качестве карбонильных соединений в зависимости от цели синтеза используют диальдегиды, альдегидокетоны, дикетоны, дикислоты, альдегидо- и кетокислоты, их эфиры и нитрилы, иногда эфиры енольных форм альдегидов и кетонов, как например, при синтезе пиримидинового цикла в производстве витамина В1.

Использование ацильных соединений (кислот, эфиров и др.) позволяет ввести в молекулу пиримидина С=О – группы, нитрилов – аминогруппы, а альдегидов и кетонов – двойные связи.

^ В качестве фрагмента, содержащего гетероатомы, могут служить амидины кислот, гуанидин, мочевина и другие подобные соединения.

Катализаторами являются основания и алкоголяты, активирующие -NH2 и =NH группы, органические кислоты, повышающие активность карбонильных соединений, и уксусный ангидрид, активирующий карбоксильные группы и связывающий воду.

а) Использование гуанидина и его производных при циклизации пиримидинового кольца, а также:

- ацетилацетона (производство сульфодимезина)



- ацетоуксусного эфира (производство метилсульфазина)



- цианоуксусного эфира (производство фолиевой кислоты)



б) Использование мочевины в синтезе пиримидинового кольца

При планировании синтеза производных пиримидина из мочевины в формуле продукта выделяют фрагмент, соответствующий мочевине. Все остальные атомы должны быть в молекуле субстрата.

- урацил и его производные можно синтезировать из альдегидокислот по единой схеме:







- В синтезе 6-аминоурацила в производстве сульфодиметоксина используют цианоуксусную кислоту, при этом сначала идет ацилирование мочевины в уксусном ангидриде, а затем в 40% растворе щелочи в воде аминогруппа присоединяется по тройной связи цианогруппы.




- В синтезах N-замещенных урацилов и пиримидинов используют N-замещенные мочевину, например, в синтезах кофеина, теофилина, аллацила:



В синтезе цитозина также используется щелочь разной концентрации:



- Вместо альдегидо- и кетокислот часто используют их этиловые эфиры, что позволяет применить в качестве катализаторов алкоголяты.

Так получают оротовую и барбитуровую кислоту:





- 5-Фторурацил получают из этилового эфира фторформилуксусной кислоты и S-метилтиомочевины кипячением в метаноле в присутствии метилата натрия с последующим гидролизом метилтиогруппы конц. соляной кислотой.

- Синтез 6-метилурацила из мочевины и дикетена




в) Синтез барбитуратов.

Барбитураты (5,5-диалкилбарбитуровая кислота) имеют большое значение в медицине, обладают снотворным, седативным и др. действием.

Барбитураты могут быть получены из 1,3-дикарбонильного соединения по двум схемам:

Первая схема

Обычно исходными веществами являются соответствующий диалкилмалоновый эфир и мочевина:



Конденсация (N-ацилирование аминогрупп мочевины) идет в среде абсолютированного этанола в присутствии этилата натрия при кипячении массы в аппарате с обратным холодильником. Этилат натрия повышает нуклеофильность мочевины:



Процесс ведут в сухой аппаратуре, для предотвращения разложения этилата натрия и гидролиза исходного эфира. Выход достигает 85-90% от теории.

Данная схема применяется в тех случаях, когда доступны соответствующие диалкилмалоновые эфиры.

Первая схема синтеза барбитуратов применяется в производстве барбитала, барбамила, этаминала-натрия. Она экономически выгодна вследствие простоты производства и применения дешевой мочевины.

Эта схема применяется и для синтеза производных тиобарбитуровой кислоты, например, тиопентала-натрия конденсацией этил-(втор.пентил)-малонового эфира с тиомочевиной.


Вторая схема конденсации:



Обычно субстратами являются соответствующий диалкилциануксусный эфир – ЦУЭ (этилового эфира циануксусной кислоты) и дициандиамид (цианогуанидин), однако возможны и другие комбинации. Схема более сложная, т.к. требуется дополнительная обработка продуктов конденсации для превращения их в барбитураты.

Конденсацию соответствующих производных циануксусного эфира с дициандиамидом ведут в присутствии этилата (или метилата) натрия в среде метанола:





Конденсация начинается с ацилирования наиболее нуклеофильной аминогруппы дициандамида. Затем к тройной связи нитрила присоединяется нуклеофил. Образующуюся соль 5,5-диалкил-3-циано-2,4-дииминобарбитуровой кислоты кипятят с водным раствором серной кислоты. При этом нитрильная и иминогруппы гидролизуются, а образовавшаяся карбоксигруппа декарбоксилируется.

Конденсация по второй схеме идет в более мягких условиях (температура может быть в пределах 8-12оС). Это объясняется более высокой нуклеофильностью аминогруппы дициандиамида по сравнению с мочевиной и большей легкостью протекания стадии циклизации в данном случае вследствие более высокой кислотности фрагмента

по сравнению с фрагментом

и, соответственно, более высокой концентрации аниона:

Другой особенностью является проведение конденсации не в этаноле, а в метаноле, в котором дициандиамид растворяется лучше.

Вторая схема более сложна, менее экономична, чем первая; используются более токсичные виды сырья (метанол, органические цианистые соединения), высокий расход кислоты на стадии гидролиза. Однако производные циануксусного эфира более доступны, чем малонового эфира. Для их синтеза вместо последовательного диалкилирования, не всегда возможного, успешно применимы такие реакции, как конденсация Кновенагеля циануксусного эфира с циклогексаноном или конденсация Кляйзена цианистого бензила с диэтилкарбонатом. Это расширяет сырьевую базу.

Вторая схема получения барбитуратов применяется в производстве циклобарбитала, гексенала, фенобарбитала.


^ Б. Другие схемы синтеза пиримидина и его производных

а) Синтез гексамидина из амидов 1,3-дикарбоновых кислот

Теоретически возможны два подхода к построению структуры гексамидина:



Однако диаминометан не существует, поэтому исходят из диамида фенилэтилмалоновой кислоты.

Возможны разные варианты циклизации, но для крупнотоннажного производства оказалась более технологичной следующая схема:





Циклизация гидрата “диамида” с муравьиной кислотой является сложной реакцией, включающей, вероятно, последовательные стадии N-формилирования, конденсации с образованием циклической азометиновой связи -СН=N- и восстановление последней муравьиной кислотой (источник гидрид-аниона) по примерной схеме:

Для смещения равновесия в сторону продукта реакции во время конденсации реакционную воду отгоняют в виде азеотропной смеси (77,5% НСООН и 22,5% воды), а в реакционную массу добавляют товарную или регенерированную муравьиную кислоту.

Недостатком этой технологии является высокая температура процесса (175-200°С), длительность (более 30 ч) и большой расход муравьиной кислоты.

Выход технического продукта составляет около 70,0% от теории.


8. Синтез пиразина (1,4-диазина) из 1,2-дикарбонильных соединений и 1,2-диаминосоединений с последующим дегидрированием:



9. Методы получения пурина

А) Синтез гипоксантина из формиламиномалонамидамидина хлоргидрата и формамида:



Б) Синтез пуринового кольца в производствах теофиллина, теобромина и кофеина из диаминоурацила (синтез имидазольного кольца, как в случае бензимидазола):




10. Методы получения птеридина

А) Синтез птеридина в производстве фолиевой кислоты (синтез пиразинового кольца из 1,2-дикарбонильного соединения и 1,2-диамина):






Б) Синтез бензоптеридина в производстве рибофлавина:





Сначала реагирует вторичный амин, а затем по мере восстановления азогруппы – первичный. Реакция идет в спиртах (бутанол или бутанол-бутилацетатная смесь) в присутствии органических кислот с отгонкой воды.

Вместо аллоксана можно брать барбитуровую кислоту. Окисление барбитуровой кислоты и восстановление азосоединение идет одновременно с замыканием цикла:





После отщепления воды и протонирования азогруппы образуется электрофил, который атакует барбитуровую кислоту. После электрофильного замещения протона отщепляется анилин с образованием двойной связи.
^

5. Синтез гетероциклических соединений по «схеме в»


Схема В предполагает образование С – С и С – Х связей при циклизации соединений. При этом связь С – С образуется в результате альдольной, кротоновой и сложноэфирной конденсаций, а также при С алкилировании ароматических и алифатических соединений. Если арены С – алкилируются практически все, то среди алифатических соединений С – алкилируются в основном 1,3-дикарбонильные соединения и им аналогичные соединения с активированной С – Н связью, такие как, МЭ, АУЭ, ЭЭЦУК и некоторые другие. В связи с этим при синтезе гетероциклов по рассматриваемой схеме чаще всего используются эти соединения, а также альдегиды, кетоны и сложные эфиры с -С – Н связью.

1. Синтез пятичленных гетероциклических соединений с одним гетероатомом из 1,3-дикарбонильных соединений (чаще всего АУЭ) и -галоген-, амино-, меркаптокарбонильных соединений (синтезы Кнорра, Ганча, Фейста-Бенари).

В случае амино- и меркаптокарбонильных (чаще всего эфиры меркаптоуксусной кислоты) соединений реакция идет через стадию альдольной конденсации с последующим образованием иминов или тиоацеталей и ароматизацией.



Выход целевых продуктов реакций с участием -галогенкарбо-нильных соединений по этому механизму небольшой (тиофена около 50%, фурана – 10%). В связи с этим её проводят в таких условиях, чтобы она начиналась не с альдольной конденсации, а с С-алкилирования 1,3-дикарбонильного соединения.



В результате образуется 1,4-дикарбонильное соединение, которое, как показано ранее, циклизуется с образованием фурана, пиррола (в присутствии аммиака) или тиофена (в присутствии сульфидов фосфора).

2. Синтез производных тиофена нуклеофильным присоединением меркаптогруппы по тройной связи с последующей сложноэфирной конденсацией Кляйзена, как и в случае схемы А, более предпочтителен и позволяет получать тиофен с выходом до 94%:



Только в данном случае используется не 1,3-бутадиин, а эфир ацетилендикарбоновой кислоты.

3. Синтез производных индола (бензо[b]пиррола).

Практически все синтезы производных индола включают реакции N- и С-алкилирования или/и ацилирования ароматических аминов. Реагентами могут быть ацетилен, окись этилена, -галогенкарбонильные соединения и др.

а) Синтезы индола из ариламинов и ацетилена (метод Чичибабина), окиси этилена, -галогенкарбонильных соединений (альдегидов, кетонов, кислот, хлорангидридов кислот и др.).







Если взять хлорацетилхлорид (синтез -индоксила в производстве ортофена), то сначала идет ацилирование амина, а затем алкилирование бензольного кольца:




б) Метод Э.Фишера включает алкилирование и образование азометина. Циклизация идет с высоким выходом, но образуется смесь изомеров (катализатор – кислота протонная или Льюиса):



Этот метод применяют в синтезе серотонина (а) и индометацина (б):






^ 4. Синтез пиразола из ацетилена и диазометана




5. Синтез изооксазола из оксима карбонильного соединения и АУЭ (производство оксациллина натриевой соли):



После алкилирования АУЭ образуется оксим 1,3-дикарбонильного соединения.


6. Способы получения пиридина

а) Крупнотоннажное производство пиридина и его гомологов основано на базе каменноугольной смолы, а также на синтетических методах из такого дешевого сырья, как ацетилен, цианистый водород, акролеин, аммиак и др:





Из пиридина и его гомологов затем получают лекарственные вещества, например, изониазид, витамин РР, кордиамин и др. (как в ряду бензола).

В сложных синтезах нередко бывает выгоднее получать производные пиридина из соответствующих ациклических соединений. В этих случаях используют 1,5-, 1,3-дикарбонильные соединения и некоторые другие.


б) Из 1,3-дикарбонильного соединения, альдегида и аммиака.



Предполагают, что в первую очередь идет конденсация альдегида с 2 молями дикарбонильного соединения, а затем с карбонильными группами реагирует аммиак. Выход до 70%.


в) Из 1,3-дикарбонильного соединения и аммиака.





Однако считают, что аммиак с 1,3-дикарбонильным соединением образует енамин, который реагирует со второй молекулой дикарбонильного соединения. Циклизация начинается с альдольной конденсации с последующим отщеплением воды. Одновременно идет образование азометина или амида. Если 1,3-дикарбонильное соединение несимметричное, то образуются два продукта. Выход зависит от исходных соединений и может быть от 40 до 90%.

Синтез можно вести раздельно: получить и выделить енамин необходимого строения, или провести конденсацию и выделить 1,5-дикарбонильное соединение, а затем провести циклизацию.


г) Из 1,3-дикарбонильного соединения и цианацетамида, например, синтез «пиридона» в производстве витамина В6.



И этот метод можно рассматривать как разновидность циклизации 1,5-дикарбонильного соединения, которое образуется по ходу реакции за счет кротоновой конденсации.

д) Синтезы пиперидона за счет внутримолекулярного присоединения амина по активированной двойной связи (производство пирилена):



7. Синтез хинолина по Скраупу. Применяются самые различные его модификации, позволяющие синтезировать разнообразные производные хинолина:



- В производстве хинозола исходными веществами являются о-аминофенол, о-нитрофенол и акролеин, образуется 8-гидроксихинолин.

- В случае аминохинола сырьем является м-хлоранилин, поэтому температура циклизации выше – 265-270оС.

- В производстве трихомоноцида и аминохинола используют ацетоуксусный эфир и п-анизидин:



8. Циклизация хинолина с использованием конденсации Кляйзена и кротоновой (производства цинхофена и декамина):






9. Синтез изохинолина по Бишлеру - Напиральскому




10. Синтез акридина циклизацией о-анилинобензойной кислоты:





Часто исходные вещества получают в ходе синтеза акридина. Так, в производстве трипафлавина субстратом являются м-фенилендиамин и щавелевая кислота. Одновременно идет образование соответствующего дифениламина, ацилирование его щавелевой кислотой, циклизация и декарбоксилирование:


^

6. другие схемы Синтеза гетероциклических соединений


В синтезах гетероциклических соединений, кроме уже рассмотренных реакций, используют:

  1. Конденсацию Кляйзена, например, для получения

- производных тиофена из тиодиацетатов и 1,2-дикарбонильных соединений (две С-С связи). - пиперидона (производство диазолина);



2. Реакцию переэтерификации, например, в производстве фуразолидона, для циклизации производных оксазола:

3. Пиролиз кислот, например, в синтезе хинолина в производстве хингамина:



4. Реакции окисления, например, в производстве амиказола бензтиазол получают окислением арилтиомочевины бромом и др.

5. Реакции димеризации. Так, для синтеза пиразина (1,4-диазина) и пиперазина используют способность -аминокарбонильных соединений (аминоальдегидов, аминокетонов, эфиров аминокислот), самопроизвольно димеризоваться с образованием симметрично замещенных пиразинов. -Аминокислоты образуют дикетопиперазины при нагревании до 180оС:



В синтезах лекарственных веществ широко используется пиперазин и его производные. Его получают из моноэтаноламина хлоргидрата нагреванием до 250оС:




6.Реакции диенофилов. Например, синтез пиридинов из оксазолов (1,4-присоединение диенофила по сопряженной системе двойных связей оксазола). Очень интересный и перспективный синтез. Он применяется в производстве витамина В6. Исходное соединение, которое получается циклизацией пропилового эфира -формиламинопропионовой кислоты (метод А), мало ароматично и проявляет свойства сопряженного диена, поэтому к нему присоединяется алкен по 1,4-механизму:



После отщепления воды и пропилового спирта образуется очень близкая к витамину В6 структура.
^

Синтез производных 1,4-бензодиазепина


В настоящее время нашли широкое применение препараты общей структуры:



Общими структурными фрагментами являются: оксогруппа в 2-положении, фенил- или замещенный фенил- в 5-положении и заместитель в 7-положении (Cl, Br, NO2).

Для получения соединения этой группы также используется циклизация, реакции ацилирования, алкилирования и образования азометинов. В качестве примера приведем синтез диазепама и мезапама.


а) Получение диазепама конденсацией аминобензофенонов с гидрохлоридом этилового эфира аминоуксусной кислоты нагреванием в пиридине по схеме:



Однако широкое применение пиридина и малая доступность гидрохлорида этилового эфира аминоуксусной кислоты снижает значение метода.


б) Синтез мезапама из аминобензофенона и моноэтаноламина :





Бензофенон нагревают с моноэтаноламином при 130-145°С в о-ксилоле с отгонкой азеотропа (о-ксилол-моноэтаноламин-вода) до прекращения выделения воды. Выход 90,5% от теории.

Полученный азометин обрабатывают избытком хлористого тионила в хлороформе в присутствии каталитических количеств диметилформамида, и ведут циклизацию (внутримолекулярное N-алкилирование) с образованием мезапама в присутствии 25% водного аммиака при рН8-9. Выход мезапама в растворе до 82-84% от теории.

Ваша оценка этого документа будет первой.
Ваша оценка:

Похожие:

Методы синтеза гетероциклических соединений iconОрганическая химия. Основные положения теории строения органических соединений А. М. Бутлерова. Классификация

Методы синтеза гетероциклических соединений iconХимическая схема синтеза как основа разработки технологии бав

Методы синтеза гетероциклических соединений iconМинимально инвазивная процедура для индукции синтеза коллагена Десмонд Фернандес

Методы синтеза гетероциклических соединений iconКомментарий к статье «Минимально инвазивная процедура для индукции синтеза коллагена» Мария Ширшакова

Методы синтеза гетероциклических соединений iconПерспективное планирование занятий при дисграфии, обусловленной несформированностью языкового анализа

Методы синтеза гетероциклических соединений iconРаздаточный материал. Патологическое действие металлов и их соединений на организм человека

Методы синтеза гетероциклических соединений iconТехнологии выполнения простых медицинских услуг специальные методы получения исследуемых образцов,

Методы синтеза гетероциклических соединений iconО путях и сроках выведения перфторорганических соединений (пфос) из организма животных и человека

Методы синтеза гетероциклических соединений iconВитамин Аявляется жирорастворимым витамином и включает ряд близких по структуре соединений

Методы синтеза гетероциклических соединений iconТоксическое действие никеля и его неорганических соединений Общий характер действия

Разместите кнопку на своём сайте:
Медицина


База данных защищена авторским правом ©MedZnate 2000-2019
обратиться к администрации | правообладателям | пользователям
Документы