Тема: Влияние лекарственной терапии матери на ребенка в период беременности и лактации
|
|
Скачать 0.74 Mb.
|
Тема: Влияние лекарственной терапии матери на ребенка в период беременности и лактации Цель: получить представление о способности лекарственных препаратов проникать через плаценту и грудное молоко и оказывать воздействие на плод и новорожденного. Задачи: 1. получить представление о распределении лекарственных средств по степени риска для плода (классификация FDA);
Эмриотоксичность, фетотоксичность, тератогенность лекарства, концентрация препарата в грудном молоке, относительная доза лекарственного средства.
1. Понятие о тератогенном, эмбриотоксическом и фетотоксическом действии лекарственных препаратов. 2. Переход лекарств через плаценту. 3. Распределение лекарственных средств по степени риска для плода (классификация FDA). 4. Понятие фармакокинетика и фармакодинамика лекарственного средства. 5. Кинетика лекарственных препаратов в период беременности. 6. Кинетика поступления лекарственных средств через плаценту к плоду. 7. Планирование лекарственной терапии в период беременности. 8. Переход лекарственных средств в материнское молоко. 9. Расчет количества лекарственного средства, получаемого ребенком в период грудного вскармливания. 10. Определение относительной дозы лекарственного средства, поступающего к ребенку при грудном вскармливании. ^ Начиная с 1960 г. во многих странах мира стало отмечаться увеличение применения лекарственных средств при беременности, связанное с ростом индустрии лекарственных препаратов фармацевтическими фирмами. В то же время не было специальных исследований о влиянии ряда веществ на плод, т.к. плаценту рассматривали как надежный барьер, предохраняющий плод от лекарств, применяемых матерью. Миф развеялся, когда в конце 50-х – начале 60-х годов XX столетия в странах Западной Европы и Северной Америки произошла так называемая «талидомидовая трагедия»: у женщин, которым во время беременности назначали препарат талидомид, родилось, по разным данным, от 8 до 12 тысяч детей с врожденными пороками развития. Исследования этого вещества, проведенные в эксперименте на мышах, крысах, кроликах показало его «безопасность» и рекламировалось как «идеальное» седативное средство. Однако при приеме талидомида во время беременности было отмечено рождение детей с редкой формой врожденной аномалии конечностей – фокомелией (отсутствие плеча и предплечья или бедра и голени). Мировая медицинская общественность осознала не только жизненную необходимость хорошо спланированных клинических исследований эффективности и безопасности лекарственных средств, но и потенциальный риск использования лекарств для эмбриона и плода в гестационный период. Несмотря на то, что все лекарственные средства перед внедрением в клиническую практику проходят оценку на тератогенность в экспериментах на животных, от 3 до 5% всех врожденных пороков развития связаны с приемом фармакологических препаратов. Разница метаболических и детоксикационных процессов у млекопитающих различных видов настолько велика, что делает невозможным достоверное моделирование воздействия лекарственных средств на организм человека в экспериментах на животных. Результаты антенатального воздействия лекарственных средств могут проявляться и в отдаленном периоде онтогенеза. Ярким примером является пережитая медициной и человечеством «диэтилстильбэстроловая трагедия», явившаяся следствием широкого применения названного препарата в 60-х годах прошлого столетия с целью снижения акушерской патологии. Однако назначение этого препарата не снизило частоты абортов, недонашиваемости, перинатальной смертности и токсикозов беременных. Дети рождались нормальными, с обычной массой тела и ростом. Примерно через 10 лет было отмечено, что у дочерей женщин, получавших во время беременности диэтилстильбэстрол, чаще развиваются злокачественные опухоли влагалища, шейки матки, вагинальный аденоз и другие генитальные нарушения, чем у женщин обычной популяции. Это явление подтвердили многочисленные исследования. У мужчин, подвергшихся пренатальному воздействию этого препарата, также были обнаружены тяжелые нарушения в половой сфере в виде цист эпидидимуса, гипотрофии тестикул, индурации их капсул, нарушения в составе спермы и сперматозоидах. Сложность проблемы безопасности применения лекарственных препаратов связана с тем, что медикаменты могут воздействовать как на половые клетки, на процессы их формирования и функционирования, так и на сам многоступенчатый процесс беременности – оплодотворение, имплантацию, эмбрио- и фетогенез. Различают 3 варианта неблагоприятного влияния ксенобиотиков на эмбрио- и фетогенез: эмбриотоксическое, тератогенное и фетотоксическое действие. Эмбриотоксическое действие ксенобиотиков заключается в отрицательном влиянии вещества на зиготу и бластоцисту, находящиеся в просвете фаллопиевых труб или в полости матки (прерывание беременности, формирование монохориальной двойни, пороков развития с нарушением оси зародыша). Тератогенное действие вещества – способность нарушать нормальное развитие эмбриона и вызывать появление различных аномалий. Преимущественно это действие возникает в период наиболее интенсивной дифференцировки тканей эмбриона, между 3 и 8 неделями гестации, что приводит к возникновению различных аномалий в развитии плода, причем характер порока определяется сроком беременности (время закладки органов). Однако даже известные лекарственные средства, обладающие тератогенными свойствами, не во всех случаях развивают данный эффект. Так, талидомидный синдром сформировался у 20% детей, матери которых во время беременности на одних и тех же сроках принимали одинаковые дозы этого препарата. Реализация тератогенного эффекта зависит от ряда факторов, определяющих степень повреждающего воздействия: - природы тератогена, продолжительности его воздействия и пути проникновения; - возраста и периода развития эмбриона или плода; - генотипа формирующегося организма и генетических особенностей организма матери (от функционирования системы детоксикации ксенобиотиков, нейтрализации свободных радикалов); - доз тератогена, вызывающих различные последствия, начиная от полного отсутствия влияния до летального исхода (Данилов Р.К., 2003; Sadler T.W., 2006). При назначении лекарственного средства в период беременности следует тщательно оценивать соотношение ожидаемого терапевтического эффекта для будущей матери и возможного риска для плода. ^ проявляется в общем сильном токсическом влиянии на плод или в возникновении какого-либо специфического побочного эффекта. Например, индометацин, назначаемый в III триместре беременности, приводит к закрытию артериального протока у плода до наступления родов. Гипербилирубинемия у новорожденных может отмечаться на фоне приема матерью незадолго до родов сульфаниламидных препаратов, барбитуратов, глюкокортикоидных гормонов. Рост медикаментозной нагрузки на беременных женщин связывают как с ухудшением здоровья населения в целом, включая женщин фертильного возраста, так и с повышением среднего возраста материнства. Следствием этого факта является необходимость лекарственного сопровождения предшествующих беременности диагностируемых болезней (Koren G. et al., 2001). По данным ВОЗ, в период беременности женщина, в среднем, принимает 5 фармакологических препаратов. К наиболее часто используемым медикаментозным средствам относятся анальгетики, антигипертензивные, противорвотные, седативные, снотворные, антигистаминные, отхаркивающие препараты, антибиотики, диуретики, антациды. В ряде случаев из-за полипрагмазии трудно оценить, какой из препаратов вызвал порок развития (Кукес В.Г., 2008). Переход лекарств через плаценту. Различают несколько механизмов перехода химических веществ через плаценту: ультрафильтрация, простая и облегченная диффузия, активный транспорт, пиноцитоз и прохождение через поры мембраны. Процессы ультрафильтрации, зависимые от величины молекулярной массы химического вещества, имеют место в тех случаях, когда молекулярная масса вещества не превышает 100. Поскольку большинство лекарственных веществ, применяемых в акушерстве, имеют большую массу, подобный механизм трансплацентарного переноса не реализуется. Большинство лекарственных веществ проникают через плаценту путем простой диффузии без затраты энергии, по градиенту концентрации, в сторону меньшей концентрации. Особенно легко это присходит, если вещество хорошо растворимо в липидах, неионизировано, имеет молекулярную массу в диапазоне 250-500, мало связано с белками плазмы крови матери. Помимо лекарств, вода, электролиты, дыхательные газы тоже проникают путем простой диффузии. Сахара, в частности глюкоза, проникают скорее (облегченная диффузия), с помощью специфической транспортной системы, способствующей этому процессу. Интенсивность диффузии находится в обратной зависимости от толщины плаценты (уменьшающейся к концу беременности). Большую роль играет эндотелий фетальных сосудов, не пропускающий молекулы с молекулярной массой более 600-1000. В плазме материнской крови, по сравнению с плазмой крови плода, больше концентрация натрия, кальция, фосфатов, глюкозы, белков, липидов, нейтральных жиров, т.е. выше осмотическое и онкотическое давление, что способствует обратному току жидкости от плода к матери и вместе с ней растворенных в воде и липидах низкомолекулярных веществ. ^ с затратой энергии осуществляется против градиента концентрации с участием специальных транспортных механизмов. В плаценте обнаружены энзимы, способные поставлять энергию для этого процесса: Na+, K+ - АТФаза, Са – АТФаза и др. Через плаценту активно транспортируются пурины, пиримидины, аминокислоты, водорастворимые витамины и иммуноглобулины. Пиноцитозом транспортируются (через микроворсинки синцития) белки, вирусы, антитела. На основании экспериментальных данных, а также результатов клинических наблюдений лекарственные средства по степени риска для плода в ряде стран (США, Австралия) принято разделять на категории от «А» (безопасные) до «D» (противопоказанные во время беременности). Выделяют также категорию «Х», в которую включены препараты, абсолютно противопоказанные во время беременности. категория А – отсутствие риска для плода – лекарственных средств, которые можно было бы отнести к этой категории практически не существует. категория В – в эксперименте на животных обнаружен риск для плода, но при адекватных исследованиях у людей он не выявлен, или если при отсутствии риска в эксперименте изучение у человека было недостаточным. К этой категории относятся водорастворимые витамины, микроэлементы, некоторые средства растительного происхождения, антациды, некоторые слабительные средства (семена сены, касторовое масло) противоязвенные препараты (циметидин, ранитидин), некоторые гипотензивные средства (метилдопа). категория С – ожидаемая польза от приема препарата может оправдать его назначение, несмотря на потенциальный риск для плода. К данной категории относятся фенотиазин, слабительные средства, увеличивающие объем содержимого кишечника, р-р магния сульфата, препараты ферментов поджелудочной железы, барбитураты, глюкокортикостероиды, салицилаты, метронидазол, некоторые гипотензивные средства (атенолол, клонидин, празозин, фентоламин), некоторые антибиотики (пенициллины, цефалоспорины, макролиды), нитрофураны, противогрибковые препараты. категория Д – убедительные доказательства риска для плода, однако ожидаемая польза препарата для матери может превысить потенциальный риск для плода. К этой категории относятся препараты- тетрациклин, диазепам, аспирин, индометацин, варфарин, фенобарбитал, вальпроевая к-та, противоопухолевые средства, транквилизаторы, вит.А в дозах свыше 10000 МЕ в сутки. категория Е – применение в период беременности не может быть оправдано, риск для плода превышает потенциальную пользу для будущей матери – средства для рассасывания камней желчного пузыря, соли лития, препараты золота. категория Х – безусловно опасное для плода средство, причем негативное воздействие этого лекарства на плод превышает потенциальную пользу для матери – эти лекарственные препараты противопоказаны в период беременности и женщинам репродуктивного возраста, планирующим беременность – андрогены, диэтилстильбэстрол, эстрогены. ^ во время беременности (категория «Х»)
Кинетика лекарственных препаратов в период беременности Метаболизм лекарственных веществ во время беременности протекает сложнее, чем обычно. На концентрацию препаратов или их метаболитов в организме эмбриона влияет ряд факторов: - особенности поступления, распределения, метаболизма и выведения лекарственных веществ в организме матери; - переход лекарственного вещества через плаценту и его метаболизм в плаценте; - распределение, метаболизм и выведение препарата из организма эмбриона; - реабсорбция из околоплодных вод. ^ (Loebstein, 1997)
Кинетика поступления лекарственных средств в плаценту и плод Концентрация большинства препаратов на фетальной стороне плаценты достигает 20-80% концентрации их в организме матери. Этот градиент мать-плод создается в результате плацентарного переноса лекарственного средства и его метаболизма в плаценте и плоде. Перенос зависит от перфузии вещества через плаценту, различий рН в организме матери и плода и химических свойств лекарственного средства. Для перехода чужеродных веществ через плаценту решающую роль играет их низкая молекулярная масса (менее 600-800), характерная для большинства лекарственных средств. Переход через плаценту возможен лишь для веществ не связанных с белками. Плацента непроницаема для конъюгированных стероидных и пептидных гормонов, инсулина человека и гормона роста. Уже на третьем месяце беременности печень эмбриона в состоянии активировать или инактивировать чужеродные вещества путем окисления (Juchau, 1989). Однако метаболизм лекарственных средств в пределах фетоплацентарного комплекса играет второстепенную роль вследствие более низкой активности ферментов по сравнению с метаболизмом препарата в организме матери. Лекарственные препараты и другие чужеродные вещества могут нарушать в плаценте синтез гормонов и других компонентов, необходимых для развития эмбриона. Ферменты плаценты и плода способны катализировать синтез токсичных продуктов обмена. Если эти продукты, обладающие полярными свойствами, не могут проникать через плаценту, они накапливаются в организме плода. Особую роль играет целостность систем кровообращения и выделения плода. Так, выделяемые почками плода лекарственные препараты, например антибиотики (пенициллин или цефалоспорины), могут в значительных количествах накапливаться в околоплодной жидкости. Такое депонирование повышает терапевтический эффект этих средств в пределах фетального компартмента (Gonser, 2005). Лекарственное вещество, содержащееся в околоплодных водах, может поступать в кровоток матери лишь непрямым путем, а именно от плода, постоянно заглатывающего околоплодные воды. Решающими факторами, определяющими токсическое действие различных веществ на ЦНС плода, служат особенно интенсивное кровоснабжение головного мозга и недостаточное развитие гематоэнцефалического барьера. При ухудшении состояния плода с централизацией и перераспределением тока крови препараты вследствие изменения гемодинамики не подвергаются первичному метаболизму в печени плода и, минуя венозный проток, попадают в повышенной концентрации непосредственно в систему кровообращения головного мозга плода. Риск эмбриотоксичности у человека До введения в практику нового лекарственного средства невозможно однозначно судить о его эмбриотоксическом потенциале для человека на основании опытов, проведенных на животных. Тератогенное действие вещества, обнаруженное в экспериментах на животных, не обязательно проявится и у человека. О причинной связи между применением лекарственного средства и возникновением эмбрионального повреждения можно судить лишь на основании информации о биологических свойствах данного вещества и результатов эпидемиологических исследований. Необходимо установить соответствие следующим критериям (Shepard, 1994):
При проспективном исследовании наблюдают за течением беременности и состоянием здоровья новорожденных после приема препарата, регистрируя возможные аномалии. Выборку беременных формируют до того, как становится известным исход беременности. Чтобы собрать как можно больше проспективных случаев при назначении редко применяемых лекарственных средств, проводят многоцентровые исследования. В частности, с 1990 г. такая кооперация осуществляется между тератологическими консультативными центрами в рамках Европейской сети тератологической информационной службы (ENTIS). Полученные данные сопоставляют с результатами контрольных исследований (беременные, не получавшие данный препарат), проведенных одновременно во многих центрах. В ретроспективных исследованиях устанавливают, действительно ли матери, дети которых имеют специфический порок развития, принимали изучаемый препарат во время беременности чаще, чем матери здоровых детей или детей, имеющих другой дефект развития. Основу для проведения таких исследований составляют данные регистров пороков развития и учета родов, имеющиеся в Европейском регистре врожденных аномалий и близнецов (EUROCAT) или Международном просветительском центре по контролю и исследованию врожденных пороков (ICBDSR). Планирование лекарственной терапии в период беременности При лекарственной терапии во время беременности эмбрион является «дополнительным пациентом», что требует строгого выбора показаний для лечения матери: - перед назначением препарата женщинам детородного возраста следует выяснить, беременны ли они. Именно в ранний период своего развития эмбрион особенно чувствителен к повреждающим воздействиям; - при длительном лечении пациенток детородного возраста всегда следует думать о возможной беременности. Для длительного лечения оптимальными являются препараты, применение которых не связано с риском, поэтому их прием можно продолжать во время беременности; - беременная должна использовать только те лекарственные средства, которые испытаны многолетней практикой, т.к. применение нового лекарственного средства несет элемент риска, и во многих случаях речь идет о псевдоинновациях без доказанного терапевтического преимущества; - следует стремиться к проведению монотерапии; - выбранная доза лекарственного средства должна быть минимально терапевтической; - заболевание может явиться фактором риска для нормального развития плода, отсутствие лечения может быть сопряжено с более высоким риском для будущего ребенка, чем само лечение. ^ Анальгетики, противоревматические средства, миорелаксанты Парацетамол служит средством выбора как анальгетик и антипиретик. Его можно назначать на любых сроках беременности в терапевтических дозах. ^ в зависимости от дозы угнетает синтез тромбоксана, простагландинов и факторов свертывания крови, зависимых от витамина К. Назначают для профилактики тромбоэмболии, препарат оказывает анальгетическое, антипиретическое и противовоспалительное действие. Салицилаты являются липофильными веществами. После перорального приема они быстро всасываются и легко проходят через плаценту к плоду. Их метаболизм и элиминация после связывания с глюкуроновой кислотой в печени плода и новорожденного происходят медленно вследствие сниженной ферментативной активности и незначительной скорости клубочковой фильтрации в почках. Подавление синтеза простагландинов, начиная примерно с 28-30 недели беременности, может привести к сужению или преждевременному закрытию боталлова протока. У недоношенных детей описано повышение частоты внутричерепных кровоизлияний, если мать в последнюю неделю беременности принимала аспирин в дозе, оказывающей анальгетическое или противовоспалительное действие (Rumack, 1981). Одной из причин ранней формы геморрагической болезни новорожденных является прием матерью салицилатов в конце беременности. ^ метамизол (анальгин), феназон, пропифеназон утратили свое значение как анальгетические и антипиретические средства вследствие нежелательного влияния на гемопоэз и замены парацетамолом и другими анальгетиками. Совместное применение различных анальгетиков во время беременности не рекомендуется. Исключение составляет комбинация парацетамола и трамадола, используемая в случае обоснованной необходимости. Конкретные свидетельства их эмбриотоксического действия на организм человека отсутствуют, но существует вероятность повышения риска токсического эффекта в связи с увеличением количества компонентов в комбинации. Такое комбинированное лечение не удовлетворяет требованиям рациональной лекарственной терапии и увеличивает ее стоимость. Опиаты представляют собой сильные анальгетики центрального действия, сопоставимые по своему эффекту с морфином – основным алкалоидом опиума. Подобно морфину, они также могут вызвать лекарственную зависимость, а у новорожденных привести к угнетению дыхания и симптомам отмены. Оценка токсического потенциала опиатов в период беременности зависит от способа их применения: кратковременного терапевтического использования или чрезмерного употребления. Систематические исследования тератогенности морфина не проведены. Однако до сих пор нет свидетельств о его способности вызывать пороки развития плода. Кодеин представляет производное морфина с менее выраженным анальгетическим и седативным действием. Чаще используют как противокашлевое средство, но возможно и в качестве анальгетика в сочетании с парацетамолом. назначают при мучительном сухом кашле, когда другие противокашлевые средства не дают эффекта. Может вызывать привыкание. Кроме того, необходимо учитывать наркотические свойства препарата. В зависимости от дозы препарата и срока его применения матерью у новорожденных возможны угнетение дыхания и симптомы отмены. Фентанил. Концентрация в крови пуповины составляет 30-50% концентрации в плазме матери. По показаниям можно применять на любых сроках беременности, но при введении незадолго до родов необходимо учитывать возможность угнетения дыхания у новорожденных, как это свойственно всем анальгетикам опиатного ряда. ^ (диклофенак, ибупрофен, индометацин, кетопрофен, мефенамовая кислота, мелоксикам, напроксен, пироксикам). Противовоспалительное действие всех этих средств основано на торможении синтеза простагландинов, которые высвобождаются в процессе воспаления. Указания на повышенный риск возникновения пороков развития у плода человека при использовании препаратов этой группы отсутствуют. Хорошо апробированные препараты ибупрофен и диклофенак можно использовать в качестве анальгетиков или противовоспалительных средств в I и II триместрах беременности. Начиная с 30 недели, следует воздержаться от их применения. Применение нестероидных противовоспалительных средств в III триместре беременности может вызывать преждевременное закрытие артериального протока у плода (Mas, 1999). Чем более зрелым является плод, тем больше вероятность закрытия артериального протока при противовоспалительной терапии (Rasanen, 1995), что способствует возникновению легочной гипертензии. Этот эффект наблюдали уже с 27 недели беременности (Bivins, 1993). До 32 недели влияние нестероидных противовоспалительных средств на кровообращение плода отмечено в 5-10% случаев, после 32 недели – в 50%, а после 34 недели – в 100% (Moise, 1993). Известны случаи внутричерепных кровоизлияний у новорожденных вследствие подавления агрегации тромбоцитов при назначении индометацина беременной перед родами (Norton, 1993). Антигистаминные препараты (Н1-блокаторы) Антигистаминные препараты конкурентно ингибируют действие гистамина на специфические рецепторы. Высвобождаемый гистамин взаимодействует с Н1-рецепторами гладких мышц многих органов, вызывая их сокращение и с Н2-рецепторами слизистой оболочки желудка, стимулируя желудочную секрецию. Главную роль в лечении аллергии играет подавление функции Н1-рецепторов. Антигистаминные средства хорошо всасываются при пероральном приеме, метаболизируются в печени, подвергаясь окислению, и лишь в следовых количествах выводятся почками в неизменном виде. Крупномасштабные исследования показали, что ни один из уже давно применяемых антигистаминных препаратов не оказывает тератогенное действие на организм человека (Schardein, 2000). Для лечения аллергических заболеваний во время беременности можно безопасно применять старые лекарственные средства, прошедшие проверку временем – клемастин (тавегил), диметинден (фенистил). Из новых антигистаминных препаратов, практически не обладающих седативным эффектом, следует предпочесть лоратадин и цетиризин (зиртек). Антиастматические и отхаркивающие средства Нет доказательств того, что β2-симпатомиметики (фенотерол, сальбутамол, тербуталин, кленбутирол, пирбутерол, тулобутерол) вызывают пороки развития или нарушают рост плода. Однако все симпатомиметики в соответствующих высоких дозах способны вызвать тахикардию и другие нарушения ритма сердца не только у матери, но и у плода. Глюкокортикоиды являются средством выбора в соответствии со степенью тяжести астмы. В период беременности следует предпочесть хорошо изученные препараты – будезонид (пульмикорт), беклометазон. Не существует научно подтвержденных данных о величине дозы, которая могла бы служить основанием для прерывания беременности по показаниям риска при системной терапии кортикостероидами. Кетотифен – стабилизатор мембран тучных клеток – еще недостаточно исследован на пренатальную переносимость. Указания на эмбриотоксическое действие препарата на организм человека отсутствуют. Теофиллин – природный метилксантин, обладающий сильным бронхолитическим действием. Терапевтическое действие на мышцы бронхов основано на неспецифическом торможении активности фосфохолинэстеразы, которая инактивирует циклический АМФ. Его повышение вызывает расслабление мышц бронхов. Теофиллин быстро всасывается после перорального приема, деметилируется и окисляется в печени. Проходит через плаценту. Эмбриотоксическое действие на организм человека не наблюдали. При астме теофиллин можно использовать по показаниям в течение всей беременности. При этом следует стремиться к созданию минимальных терапевтических концентраций препарата, чтобы избежатьнежелательных эффектов у матери и новорожденного (тремор, тахикардия). ^ (ацетилцистеин, амброксол, бромгексин) можно использовать без риска тератогенного эффекта. В отношении ряда других лекарственных средств этой группы (карбоцистеин, эфирные масла, экстракт листьев плюща, тимьяна) систематические исследования переносимости в период беременности не проведены. Соли йода (йодистый калий) при использовании во время беременности в дозах, вызывающих разжижение слизи (250-500 мг), могут нарушать функции щитовидной железы у беременных и новорожденных. Это не относится к рекомендуемым в период беременности замещающим дозам йода (200 мкг/сут). Назначение беременным солей йода в качестве отхаркивающего средства противопоказано. Однако случайный прием не служит основанием для прерывания беременности по показаниям риска. Средства для лечения расстройств желудочно-кишечного тракта |
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Ваша оценка этого документа будет первой.
Ваша оценка:
Похожие:
База данных защищена авторским правом ©MedZnate 2000-2016
allo, dekanat, ansya, kenam
обратиться к администрации | правообладателям | пользователям
allo, dekanat, ansya, kenam
обратиться к администрации | правообладателям | пользователям