Тема: Влияние лекарственной терапии матери на ребенка в период беременности и лактации
|
|
Скачать 0.74 Mb.
|
|
^ Часто матерям советуют полностью отказаться от грудного вскармливания при проведении лекарственной терапии вследствие переоценки риска лечения или из-за отсутствия данных о действии препарата во время лактации, а также из-за недооценки травматизирующего воздействия внезапного прекращения грудного вскармливания как на мать, так и на ребенка. Существуют многочисленные барьеры, которые препарат должен преодолеть, прежде чем он попадет в организм ребенка вместе с молоком матери и окажет свое действие. Поступление лекарственных средств в молоко после их перорального приема матерью ограничено количеством препарата, которое попадает через желудочно-кишечный тракт в кровь матери, затем метаболизируется и выводится почками. Часть дозы препарата, которая может через кровоток достичь молочной железы снова метаболизируется. Как и в других органах, в молочной железе происходит простая или опосредованная носителем диффузия и активный транспорт вещества из крови в молоко. Из «молочного компартмента» препарат поступает обратно в кровоток матери. Для большинства веществ характерно выравнивание концентраций в молоке и крови. Переходу в молоко способствуют: - хорошая растворимость препарата в жирах; - небольшая молекулярная масса (<200); - щелочная реакция; - незначительная степень ионизации; - низкий уровень связывания с белками плазмы матери. В молоко может попасть лишь часть препарата, не связанная с белками. Основу перехода щелочных веществ составляет относительная кислотность молока (рН 6,8-7,1) по сравнению с плазмой (рН 7,4). Зная концентрацию лекарственного средства в молоке и объем молока, который получает ребенок, можно рассчитать абсолютное количество препарата, поступающего в организм ребенка за одно кормление или за день: ^ Объем молока через 4 дня после родов составляет 500-900 мл в сутки. Для сопоставления различных препаратов рассчитывают не индивидуальное, а среднее количество молока, которое ребенок получает ежедневно в расчете на 1 кг своей массы тела. Этот объем равен примерно 150 мл (0,15л). Тогда, если концентрация препарата в молоке составляет, например, 50 мкг/л, ребенок при грудном вскармливании получает: ^ Иногда определяют количество лекарственного вещества, получаемого ребенком за одно кормление. Такой расчет имеет смысл, когда речь идет об активном веществе с коротким периодом полувыведения после однократного приема дозы. Если ребенка кормят в среднем 10 раз в день, расчет производят по формуле: ^ О величине, характеризующей накопление или разведение препарата в материнском молоке при сопоставлении с концентрацией вещества в сыворотке или плазме матери, можно судить по величине отношения молоко/плазма (М/П): ^ Концентрация лекарственного средства в плазме матери Это соотношение вычисляют однократно, определяя одновременно концентрацию вещества в образцах крови и молока, полученных после приема препарата, или же вычисляя среднюю концентрацию в крови и молоке в образцах, получаемых в течение длительного (многочасового) периода. Математически эта концентрация представляет собой интеграл или площадь под кривой концентраций, построенной на основе отдельных вычислений, проведенных с интервалами. В исследованиях последнего времени предпочитают использовать второй метод определения величины М/П, так как получаемые таким способом данные более репрезентативны: если кривые концентраций в плазме и молоке неодинаковые по фазе, величины отношения М/П в различные сроки определения могут существенно различаться. Такие различия наблюдают не только в разных исследованиях и у различных женщин, но даже у одной и той же матери. В колоструме (молозиве) и молоке, полученном через несколько недель после родов, содержание вещества неодинаково, и его концентрации в первой порции молока при кормлении и в последующих порциях различаются. В связи с этим приводимые далее отношения М/П могут быть только ориентиром при сравнении с другими препаратами. Отношение М/П не может быть использовано для сравнения риска применения препаратов, хотя низкие величины М/П (<1) свидетельствуют против накопления лекарственного вещества в молоке матери. Тем не менее, в случае высокой концентрации вещества в плазме матери его содержание в молоке может достичь уровня, опасного для грудного ребенка. С другой стороны, высокая величина М/П не обязательно указывает на присутствие в молоке токсического количества лекарственного вещества, например в случае, когда концентрация вещества в сыворотке матери в силу его особенностей и большого объема распределения является очень низкой. В подобном случае даже величина М/П равная 8, свидетельствующая об относительном накоплении вещества в молоке в сопоставлении с плазмой матери, обусловливает лишь незначительную концентрацию препарата в молоке и, соответственно, невысокую относительную дозу для ребенка. Более информативной для оценки риска экспозиции ребенка является относительная доза, которая переходит вместе с молоком, - процент принятой матерью дозы в расчете на массу тела, который получает ребенок в расчете на массу тела с молоком матери. Эту величину обозначают как «процент материнской дозы в расчете на массу тела»: ^ Доза, принятая матерью в расчете на массу тела «Доза, передаваемая с молоком матери в расчете на массу тела» соответствует количеству лекарственного средства, которое грудной ребенок получает ежедневно в расчете на 1 кг своей массы тела. Например, если суточная доза препарата для матери составляет 150 мг (150 000 мкг), масса тела матери равна 60 кг, то ребенок получает 7,5 мкг/сут на 1 кг массы тела: ^ 150 000 мкг/сут х 100 = 0,3%. 60 кг Токсичность лекарственных средств, присутствующих в материнском молоке Содержание большинства препаратов в молоке значительно ниже, чем терапевтические дозы для ребенка. Однако при длительном приеме лекарственного средства матерью эти незначительные концентрации могут возрастать в результате увеличения периода полувыведения вещества у детей грудного возраста, и у ребенка могут появиться соответствующие симптомы. В связи с этим к повторному приему препарата следует относиться иначе, чем к однократному применению. Возникновение токсических явлений, например, более жидкий стул в случаях приема матерями антибиотиков; вялость при употреблении анальгетиков, наркотиков, седативных и антидепрессивных средств, антиэпилептиков; повышенная возбудимость и беспокойство в случае приема антигистаминных препаратов, скорее следует ожидать у детей первого полугодия жизни, которые в качестве пищи получают только грудное молоко. У детей старше 6 месяцев «медикаментозное» молоко является лишь частью их дневного рациона. Группу риска составляют новорожденные и недоношенные дети, т.к. система выведения и функциональная активность гематоэнцефалического барьера у них еще не достигла полного развития. О переносимости препаратов, получаемых ребенком с молоком матери при их длительном применении, имеются к настоящему времени немногочисленные данные. Долговременные контролируемые исследования, направленные на изучение развития детей в старшем возрасте, проводили лишь для немногих лекарственных средств. К основным лекарственным средствам или способам их применения во время лактации, представляющим опасность для ребенка, относятся: - цитостатики; - радионуклиды; - комбинированная терапия с применением многих психотерапевтических препаратов или антиэпилептиков; - йодсодержащие контрастные и отхаркивающие средства, а также дезинфекция обширных участков поверхности тела йодсодержащими соединениями. При необходимости проведения такого рода терапии в каждом конкретном случае следует решить вопрос о целесообразности прерывания грудного вскармливания на время или о полном отказе от него. Противовоспалительные средства Парацетамол. Период полувыведения в молоке и плазме примерно одинаков и составляет 2,6 ч. Через 1-2 часа после приема дозы 650 мг максимальная концентрация препарата в молоке матери достигает 15 мг/л. Соответственно этому ребенок получает за одно кормление 0,45 мг. Это составляет приблизительно 4% однократной терапевтической дозы в грудном возрасте в расчете на массу тела. Отношение М/П находится в пределах 1 (Briggs, 2005). У детей, матери которых принимали парацетамол, нежелательные эффекты не зарегистрированы (Ito, 1993). поскольку метаболизм и почечная экскреция у новорожденных еще не достигли полного развития, при длительном лечении парацетамолом нельзя исключить его накопление в организме ребенка (Notarianni, 1987). Парацетамол вместе с ибупрофеном относится к анальгетикам выбора во время лактации. ^ Период полувыведения салицилатов из материнского молока составляет более 7 часов, что больше, чем из плазмы. Максимальная концентрация регистрируется через 3 часа. После однократного приема ацетилсалициловой кислоты в дозе 500 мг максимальная концентрация в молоке составляет 7,8 мг/л, в дозе 1000 мг – 21 мг/л и в дозе 1500 мг – 48 мг/л (Jamali, 1981). Соответственно, грудной ребенок в зависимости от принятой матерью дозы получает за одно кормление 0,2-1,4 мг/кг ацетилсалициловой кислоты. Это соответствует 2-14% однократной антипиретической дозы 10 мг/кг для грудного ребенка. Регулярный прием аспирина в дозах, оказывающих противовоспалительное (антиревматическое) действие, нельзя считать премлемым из-за опасности нарушений свертывания крови или возникновения синдрома Рейне у грудного ребенка. Ибупрофен. Период полувыведения ибупрофена составляет лишь 2 часа. При использовании терапевтической дозы 800-1600 мг/сут препарат в молоке не обнаруживают. О нежелательном действии препарата на грудных детей не сообщается. Местные анестетики (лидокаин, бупивакаин) благодаря короткому периоду полувыведения и высокой способности связываться с белками проникают в молоко в очень низких количествах. При наблюдении за детьми какие-либо отклонения не обнаружены. Применения прилокаина следует избегать, т.к. способствует образованию метгемоглобина. Антигистаминные препараты (Н1-блокаторы). В редких случаях при лечении матери этими препаратами у грудного ребенка появляются легкие симптомы, не требующие терапевтического вмешательства: беспокойство, вялость, недостаточная активность сосания. ^ являются в настоящее время наиболее апробированными Н1-блокаторами нового поколения, которые практически не оказывают седативного действия, поскольку не проникают через гематоэнцефалический барьер. После однократного применения 40 мг лоратадина на долю грудного ребенка приходилось около 1% активного вещества от дозы, полученной матерью в расчете на массу тела (Hilbert, 1988). Токсические симптомы у детей не обнаружены. При лечении матери клемастином (тавегил) у грудного ребенка отмечались ригидность затылка, повышенная возбудимость и сонливость. Концентрация препарата в молоке составляла 5-10 мкг/л. Данные о применении диметиндена (фенистил) в период лактации к настоящему времени отсутствуют. Короткий период полувыведения составляет 5-7 часов. Диметинден обладает слабым седативным эффектом. Лоратадин, цетиризин и диметинден служат антиаллергическими средствами выбора во время лактации. При длительном применении любого из этих препаратов нельзя исключить появления у ребенка симптомов беспокойства или легкий седативный эффект. Это не является основанием для отмены необходимого лечения или прекращения грудного вскармливания. В отдельных случаях следует подумать о замене применяемого препарата другим лекарственным средством. β2-симпатомиметики для лечения астмы. Как и большинство применяемых ингаляционным способом бронхолитиков, пациенты хорошо переносят β2-симпатомиметики фенотерол (беротек), пирбутерол, репротерол (бронхоспазмин), сальбутамол и тербуталин (бриканил) с периодом полувыведения из плазмы около 3 часов. Данные о переходе в молоко матери известны лишь для тербуталина. После перорального приема 2,5 или 5 мг 3 раза в день концентрация препарата в молоке матери составляла 3,5 мкг/л. Отношение М/П находилось в пределах 1-2. Грудной ребенок получал максимально 0,7 мкг/кг в сутки, т.е. около 0,7% материнской дозы в расчете на массу тела. Токсический эффект не наблюдали (Boreus, 1982). При ингаляционном применении переход в молоко был меньше, чем в случае перорального приема. Передозировка препарата может привести к беспокойству и тахикардии у грудного ребенка. Препараты теофиллина в умеренных дозах и в форме препаратов пролонгированного действия хорошо переносимы в период лактации. Использование более высоких доз может вызвать у ребенка повышенное беспокойство. Следует избегать употребления повышенного количества напитков, содержащих кофеин. После введения 300 мг теофиллина вычисленная максимальная концентрация в молоке составляет 6 мг/л, а отношение М/П=0,7. Ребенок получает с молоком максимально 0,9 мг/кг в сутки. При длительном лечении с приемом 800 мг/сут количество препарата, получаемое грудным ребенком, может составить 10% дозы для детей в расчете на массу тела (Bennett, 1996). Прием матерью теофиллина во время лактации не противопоказан. При ингаляции кромоглициновой кислоты (интал) резорбируется менее 10% ингалируемого вещества, при энтеральном пути введения – менее 1%. Период полувыведения из плазмы составляет около 80 мин. Переход в молоко матери практически исключен. Муколитики и отхаркивающие средства. Ацетилцистеин, амброксол и бромгексин представляют собой средства выбора во время лактации. Препараты, в состав которых входят эфирные масла, способны изменять вкус молока, что может создавать трудности при грудном вскармливании. Прием йодата калия, ранее применяемого в качестве отхаркивающего средства, приводит к значительному накоплению йода в молоке, в связи с чем у ребенка может быть нарушена функция щитовидной железы. Противокашлевые средства. Кодеин имеет период полувыведения, равный 3-4 часа и отношение М/П= 2; менее 25% кодеина связывается с белками плазмы. После однократного приема матерью 30 мг кодеина у грудного ребенка в возрасте 1 недели возникла брадикардия (Smith, 1982). В другом случае после однократного приема 60 мг кодеина его концентрация в молоке оказалась равной 455 мкг/л (Findlay, 1981). Количество препарата, полученного ребенком, составляло максимально 7% материнской дозы в расчете на массу тела. В этом случае, как и в других исследованиях, у грудных детей симптомов не наблюдали, если ежедневная доза матери, рекомендованная некоторыми авторами, составляла менее 240 мг (Meny, 1993). Для устранения кашля и при спорадическом применении с целью анальгезии применяемая доза обычно ниже указанного количества. Препараты, подавляющие кашель, следует применять лишь в случаях, когда он продолжается длительное время и мучителен для женщин. Сначала следует использовать ингаляционную терапию, обеспечить прием достаточного количества жидкости и отхаркивающих средств. Средства для лечения расстройств желудочно-кишечного тракта Антациды. Классические антациды – гидроксид алюминия, фосфат алюминия, карбонат кальция и карбонат магния – резорбируются в незначительной степени. Острое токсическое действие алюминия до сих пор не описано. Однако длительный прием даже небольшого количества алюминия может привести к нежелательным явлениям. Препаратом выбора длительной терапии во время лактации служит комбинация карбоната кальция и карбоната магния (Ренне). Антагонисты Н2-рецепторов. Концентрации циметидина и ранитидина в молоке матери достигают относительно высоких значений. Циметидин активно транспортируется в молоко, отношение М/П=5. Грудной ребенок получает в среднем 6,7% материнской дозы в расчете на массу тела, а максимальное значение может быть равно 20%. При использовании для лечения матери ранитидина в дозе 150-300 мг/сут относительная доза, получаемая грудным ребенком, достигает 20%. Отношение М/П колеблется в пределах 1-20. После однократного применения 40 мг фамотидина относительная доза в молоке составляет менее 2%. Н2-блокаторы при соответствующих показаниях можно использовать во время лактации. Следует предпочесть препараты, концентрация которых в молоке достигает сравнительно низкого уровня (фамотидин). ^ Метоклопрамид и домперидон (мотилиум) можно применять во время лактации при соответствующих показаниях. Слабительные средства. Во время лактации можно использовать наполнители и набухающие вещества (препараты сенны, бисакодил, солевые или осмотические средства). Противоинфекционные лекарственные средства При использовании для лечения матери антибиотиков грудной ребенок получает менее 1% терапевтической дозы в расчете на массу тела. В любом случае концентрация антибиотика в плазме ребенка минимальна и никогда не достигает уровня, необходимого для бактериостатического действия. В литературе постоянно обсуждается вопрос о риске, связанном с применением антибиотиков, а именно: - влияние на кишечную флору (жидкий стул); - появление резистентных форм бактерий; - искажение результатов бактериологического исследования, которое необходимо проводить в случае заболевания грудного ребенка; - сенсибилизация организма. Клиническое значение и необходимость терапевтического вмешательства при появлении этих нежелательных эффектов не доказаны. ^
^ Для всех применяемых производных пенициллина отношение М/П<1. Ребенок при исключительно грудном вскармливании получает, как правило, менее 1% терапевтической дозы (Bennett, 1996). Это же относится к цефалоспоринам, которые часто инактивируются в кишечнике грудного ребенка. В исследовании японских авторов было установлено, что после применения имипенема в суточном количестве молока присутствовало в среднем 0,8% введенной внутривенно дозы в расчете на массу тела (Ito, 1988). Для сульбактама относительная суточная доза, переходящая в молоко, составляла максимально 1%. При энтеральном введении препарат плохо резорбируется, что свидетельствует о незначительной биодоступности для грудного ребенка. В период лактации к антибиотикам выбора относятся производные пенициллина и цефалоспорины. ^ Для эритромицина отношение М/П=0,5, и в случае приема матерью дозы 2 г/сут, грудной ребенок получает максимально 0,48 мг/кг в сутки, или 2% терапевтической дозы для грудного ребенка в расчете на массу тела (Matsuda, 1984). В описанном случае применения азитромицина в дозе 500 мг/сут его максимальное содержание в молоке было равно 2,8 мг/л, что соответствовало 5% материнской дозы в расчете на массу тела. При лечении послеродовых инфекций кларитромицином в дозе 500 мг/сут максимальное содержание активного вещества в молоке составляло 1,5 мг/л, или 2,7% дозы для матери в расчете на массу тела. При использовании рокситромицина в молоко переходит менее 0,05% препарата. Данные о спирамицине отсутствуют. Сведения о специфической непереносимости макролидов в период лактации не опубликованы; это относится также к джозамицину. Тетрациклины. Их концентрация в материнском молоке ниже, чем в плазме матери. Часть этих препаратов инактивируется кальцием, содержащимся в молоке. При лечении доксициклином в дозе 200 мг и приеме через 24 часа еще 100 мг препарата в молоке его обнаруживают в концентрации максимально 1,4 мг/л. Таким образом, грудной ребенок получает с молоком матери 3-4% материнской дозы в расчете на массу тела. Сходные данные получены при использовании тетрациклина (Bennett, 1996). Нитрофурантоин. После однократного приема в дозе 100 мг у 4 женщин концентрация антибиотика в молоке составляла в среднем 1,3 мкг/мл, а максимальная концентрация (через 5 часов) – 3,2 мкг/мл. Отношение М/П=6 (Gerk, 2001). Исходя из этой величины, относительная доза для ребенка, получающего только молоко матери, достигает 10%. Сульфонамиды проникают в молоко матери в различной степени. Доля материнской дозы в расчете на массу тела, получаемая ребенком, находится в пределах от 1до 50% (последняя цифра относится к старому препарату – сульфаниламиду). Для сульфаметоксазола – компонента, входящего в состав котримоксазола, эта величина составляет в среднем 2%. Для триметоприма при лечении в течение 5 дней одновременно с котримоксазолом вычислено, что относительная доза для ребенка, получающего только молоко матери, в среднем составляла 4-5,5%. Максимальная концентрация клиндамицина в молоке равна 3,1 мг/л. Это составляет около 6% принятой матерью дозы в расчете на массу тела, или 15% суточной дозы для грудного ребенка. В одном случае у грудного ребенка, мать которого принимала клиндамицин и гентамицин, описан геморрагический энтерит. Симптоматика улучшилась спонтанно, после того как грудное вскармливание было прервано (Bennett, 1996). Содержание в молоке линкомицина составляет максимально 1% материнской дозы в расчете на массу тела (Medina, 1963). После в/в введения ванкомицина в суточной дозе 2 г содержание в молоке было равно 12,7 мг/л. По расчету, такая концентрация соответствует 5,8% полученной матерью дозы для грудного ребенка, получающего только грудное молоко. ^ . Ребенок получает с молоком матери максимально 4 мг/кг в сутки, в среднем 1% терапевтической дозы для грудных детей. Описан отказ от грудного вскармливания и рвота у ребенка в связи с лечением матери (Havelka, 1968). Препарат противопоказан во время лактации. Метронидазол. У новорожденных детей период полувыведения увеличен (у недоношенных – на 35-74 ч). У взрослых период полувыведения составляет около 10 ч. Через 2-4 часа после однократного приема внутрь 2 г препарата его максимальная концентрация в молоке достигала 21 мг/л, а в одном случае – даже 46 мг/л. Для грудного ребенка, получающего только молоко матери, это составляет 12% (максимально 20%) терапевтической дозы для детей в расчете на массу тела (15 мг/кг в сутки), если при этом учитывать присутствующие в молоке активные метаболиты. В плазме ребенка определяются метронидазол и его метаболит гидроксиметронидазол, в концентрации 2 мкг/мл каждый. Наблюдаемые в экспериментах на животных мутагенный и тератогенный эффекты, заставляют осторожно использовать препарат во время лактации. Хотя у младенцев не описаны токсические явления, которые могли быть обусловлены содержащимся в молоке лекарственным средством. Даже недоношенные дети, матери которых получали терапевтические дозы, в целом хорошо переносили препарат. ^ При внутримышечном введении гентамицина в дозе 240 мг в сутки максимальная концентрация в молоке равна 0,78 мг/л (Celiloglu, 1994). Это соответствует примерно 3% материнской дозы в расчете на массу тела. Однако у 5 из 10 обследованных новорожденных концентрация гентамицина в сыворотке составила 10% материнской дозы. Это позволило предположить, что резорбируемое из кишечника количество аминогликозида не так уж мало, либо он накапливается вследствие сниженного выведения. Канамицин и тобрамицин обнаруживают в молоке матери лишь в незначительных количествах (примерно до 1%). При настоятельных показаниях для применения аминогликозидов их можно назначать во время лактации, но эти показания следует оценивать критически с учетом резорбции и накопления препарата в организме грудного ребенка. Антимикотические средства. К применяемым местно антимикотическим средствам относятся нистатин и клотримазол. Они практически не резорбируются, энтеральная биодоступность их для грудных детей отсутствует. Большой опыт применения этих средств в грудном возрасте свидетельствует против их токсического потенциала. Это относится к миконазолу, который также практически не резорбируется. Бифоназол, кроконазол, фентиконазол, изоконазол, кетоконазол, сертаконазол по структуре и действию родственны клотримазолу, но апробированы в меньшей степени. При настоятельных показаниях для использования других антимикотических препаратов ограничивать грудное вскармливание не требуется, если применять их кратковременно и на небольших участках. Для системной антимикотической терапии в первую очередь назначают флуконазол и кетоконазол. После однократного перорального приема 150 мг флуконазола максимальная концентрация в молоке составляет 2,9 мкг/мл. Соответственно, при исключительно грудном вскармливании, ребенок получает более 15% материнской дозы в расчете на массу тела. Период полувыведения флуконазола из молока равен 30 ч (Force, 1995). Имеются данные о хорошей переносимости флуконазола при внутривенном терапевтическом применении в грудном возрасте, что оправдывает его использование во время лактации. Опубликованы данные о системном применении кетоконазола, когда ребенок получал в среднем 0,4% и максимально 1,4% материнской дозы в расчете на массу тела (Moretti, 1995). Данных о применении амфотерицина В, флуцитозина, гризеофульвина и тербинафина недостаточно для оценки риска применения этих препаратов, поэтому системное лечение во время лактации проводить не следует. Для ацикловира отношение М/П=2-4; ребенок, при пероральной терапии матери и исключительно грудном вскармливании, получает максимально 1% материнской дозы в расчете на массу тела. При ежедневном внутривенном введении матери 900 мг препарата эта величина составляет в среднем 5% (Bork, 1995). Токсические симптомы у ребенка не наблюдали. Риск влияния на иммунную систему ребенка в результате экспозиции через молоко маловероятен. Средства, действующие на сердечно-сосудистую систему Блокаторы β-рецепторов Низкая степень связывания с белками плазмы и преимущественное выведение почками могут обусловить повышенный переход блокаторов β-рецепторов в организм ребенка и их накопление. При терапевтическом приеме 100 мг атенолола его максимальная концентрация в молоке равна 2,1 мг/л (отношение М/П=1,1-6,8). Ребенок получает до 19% дозы для взрослых в расчете на массу тела (Bennett, 1996). В одном случае концентрация в молоке была равна 3 мг/кг, что соответствует 180% дозы для взрослых. Этого грудного ребенка с брадикардией, цианозом и гипотермией пришлось направить в стационар (Schimmel, 1989). При длительном лечении метопрололом в дозах 100 и 200 мг максимальная концентрация вещества в молоке матери была равна 0,7 мг/л, соотношение М/П=3. Несмотря на это, получаемая ребенком суточная доза составляла максимально 0,1 мг/кг. Это соответствует 3,2% материнской дозы в расчете на массу тела. Окспренолол может поступать в организм ребенка с грудным молоком в количестве 1,5% материнской дозы в расчете на массу тела. При лечении пропранололом (обзидан) эта величина составляет максимально 0,4% (Bennett, 1996). Данных о таких препаратах, как альпренолол, бизопролол (конкор), пиндолол (вискен), талинол (корданум), недостаточно для оценки риска их применения. α-Метилдофа (допегит). При ежедневном введении 250-2000 мг препарата в грудном молоке выявляют до 1,14 мг/л. Отношение М/П=0,2-0,5, т.е. суточная доза для грудного ребенка равна 0,17 мг/кг, или 3,2% материнской дозы в расчете на массу тела. Токсические симптомы у детей не наблюдали. Препарат α-Метилдофа способен стимулировать продукцию молока, повышая секрецию пролактина. ^ При введении матерям ежедневно по 30-90 мг нифедипина грудной ребенок получает с молоком матери препарат и его активные пиридиновые метаболиты в количестве максимально 2-10 мкг/кг в сутки. Это меньше 5% дозы для детей в расчете на массу тела. Средняя величина составляет 2% и менее. Признаки непереносимости антагонистов кальция у грудных детей не описаны. Верапамил и дилтиазем относят к антиаритмическим средствам. Оба препарата допустимо применять во время лактации (AAP, 2001). Документированных сведений об использовании других антагонистов кальция недостаточно для оценки риска. ^ Прием каптоприла в дозе 300 мг/сут обусловливает концентрацию препарата в грудном молоке, равную 4,7 мкг/л. Отношение М/П=0,03. Грудной ребенок получает до 0,7 мкг/кг в сутки, что соответствует примерно 0,014% материнской дозы в расчете на массу тела (Delvin, 1981). Относительная доза эналаприла для грудного ребенка равна 0,1%. Нежелательные явления у грудных детей не описаны. Данных о других препаратах этой группы недостаточно для оценки риска. После применения ингибиторов АПФ на поздних сроках беременности зарегистрированы нарушения функций почек у новорожденных вплоть до анурии, требующей перевода на диализ (Schubiger, 1988). Однако в случае приема этих препаратов во время лактации подобных явлений не наблюдали. В связи с этим Американская академия педиатрии считает целесообразным применение в период грудного вскармливания только давно апробированных ингибиторов АПФ (каптоприл, эналаприл). ^ Класс IA. При использовании дизопирамида грудной ребенок получает до 15% материнской дозы в расчете на массу тела. Концентрация вещества в плазме ребенка находится в пределах 0,1-0,5 мг/л, область терапевтических значений для взрослого лежит выше 3 мг/л. После применения 2г прокаинамида в молоке обнаружено до 10,2 мг/л препарата и дополнительно 5 мг/л активного метаболита N-ацетилпрокаинамида. Отношение М/П=4. Ребенок, вскармливаемый исключительно грудным молоком, получает ежедневно до 1,5 мг/кг прокаинамида и 0,75 мг/кг ацетилпрокаинамида. Общее количество активного вещества соответствует 6,8% материнской дозы в расчете на массу тела. У новорожденных период полувыведения увеличен до 13 часов. Осложнения у детей не наблюдали. ^ После внутривенного введения 1г лидокаина и терапевтической концентрации в плазме матери, равной 5 мкг/мл, в грудное молоко переходило 1,8% дозы в расчете на массу тела. Сходная величина была вычислена после применения препарата в качестве местного анестетика (Zeisler, 1986; Lebedevs, 1993). ^ Флекаинид, использованный в дозе 200 мг/сут, содержался в молоке в количестве 0,27-1,53 мкг/мл. При более высокой концентрации ребенок получал 7% материнской дозы в расчете на массу тела. Пропафенон на 83% связывается с белками плазмы. После однократного применения 150 мг отношение М/П было менее 1, относительная доза достигала 0,1% (Wakaumi, 2004). ^ Блокаторы β-рецепторов (см.выше). Класс III. Амиодарон обладает очень длительным периодом полувыведения (2-4 недели). На 40% он состоит из йода, поэтому не рекомендуется его применение во время лактации. При долговременной терапии (400 мг/сут) его концентрация в грудном молоке достигает максимально 16,4 мг/л+6,5 мг/л метаболита дезэтиламиодарона (Bennett, 1996). Общее количество активного вещества, в том числе дезэтиламиодарона, которое может получить грудной ребенок, составляет максимально 3,5 мг/кг, или 51,5% материнской дозы в расчете на массу тела. В плазме ребенка концентрация препарата составляет до 0,4 мг/л. Амиодарону следует предпочесть соталол. Количество получаемого грудным ребенком соталола, для которого отношение М/П=3-5, может составить 20-40% материнской дозы в расчете на массу тела, т.е. до 3 мг/кг в сутки. ^ При длительном лечении с ежедневным приемом 240-360 мг верапамила в грудном молоке определяли до 0,3 мг/л вещества. Отношение М/П=0,2-0,9. Максимальная доза, получаемая грудным ребенком, была равна 0,05 мг/кг, что соответствует примерно 1% материнской дозы в расчете на массу тела. В плазме ребенка концентрация составляла 2,1 мкг/л. Нежелательные явления не описаны. Аденозин не принадлежит ни к одной из групп классических антиаритмических средств. Благодаря крайне малому периоду полувыведения и кратковременному применению этот препарат можно без опасений использовать во время лактации. О применении во время грудного вскармливания таких лекарственных средств, как аймалин, ибутилид, априндин, сведений недостаточно для оценки риска. Диуретики. Продукция молока может уменьшаться под влиянием диуретиков, особенно при уже имеющейся слабости лактации. Хлорталидон имеет период полувыведения 44 ч и более. Длительное лечение (50 мг/сут) ведет к появлению препарата в молоке в сравнительно высокой концентрации (до 0,86 мг/л), но даже при очень высокой концентрации в плазме матери отношение М/П=0,06. Максимальная доза, получаемая грудным ребенком, составляет 0,13 мг/кг в сутки, или 15,5% материнской дозы в расчете на массу тела. Осложнений у грудных детей не наблюдали (Mulley, 1982). Для фуросемида отношение М/П=0,5-0,8. Указания на специфическую непереносимость препарата грудным ребенком отсутствуют. При длительном лечении гидрохлоротиазидом (50 мг/сут) максимальная концентрация в молоке матери была равна 0,12 мг/л. Соответственно, переносимая ребенку доза составляла 0,02 мг/кг в сутки, т.е. 2,2% материнской дозы в расчете на массу тела. Спиронолактон является калийсберегающим диуретиком. После резорбции он сразу превращается в активный метаболит канреноат, который на 98% связывается с белками плазмы. В экспериментах на животных при введении очень высоких доз канреноат проявлял канцерогенные свойства; у человека подобный эффект не наблюдали. Отношение М/П лежит в пределах 0,5-0,7. При длительной терапии (100 мг/сут) максимальная концентрация в молоке матери достигала 0,1 мг/л. Следовательно, грудной ребенок ежедневно получал 0,016 мг/кг, т.е. только 1,2% материнской дозы в расчете на массу тела. Антикоагулянты и фибринолитики Гепарин из-за своей молекулярной массы не обнаруживается в молоке матери и не резорбируется из желудочно-кишечного тракта; это относится и к низкомолекулярным препаратам (дальтепарин, эноксапарин, надропарин). Во время лечения гепарином грудное вскармливание можно продолжать. ^ Варфарин обладает высокой способностью связываться с белками плазмы (более 95%), поэтому в молоке матери он практически отсутствует. Фибринолитики. Стрептокиназа, альтеплаза, ретеплаза и урокиназа не обнаруживаются в материнском молоке, поэтому после применения фибринолитиков грудное вскармливание можно продолжать. Антиэпилептики переходят в молоко матери, хотя и в разных количествах. При монотерапии в большинстве случаев грудное вскармливание допустимо в течение первого полугодия жизни ребенка. В случае необходимости комбинированной терапии с применением более одного антиэпилептика вопрос о введении прикорма с целью уменьшения экспозиции у новорожденных или о полном прекращении грудного вскармливания решается индивидуально. Карбамазепин как у взрослых, так и новорожденных имеет период полувыведения 15-35 часов. Препарат на 75% связывается с белками. Отношение М/П=0,5. При учете метаболита карбамазепинэпоксида относительная доза равна 3-8%; в одном наблюдении при материнской дозе, составлявшей 250 мг/сут, эта величина оказалась равной 15% (Shimoyama, 2000). Концентрация в сыворотке грудных детей находилась в пределах 0,5-1,5 мкг/мл, в 1 случае – 4,7 мкг/мл. В отдельных сообщениях описаны преходящие гепатотоксические изменения у грудных детей при экспозиции в пренатальном периоде и через молоко матери (Frey, 2002). Фенобарбитал. Период полувыведения препарата у взрослых и новорожденных может достигать 100 ч. Лишь 50% лекарственного средства присутствует в связанной с белками форме, а у новорожденных – еще меньше. Отношение М/П=0,5. Ребенок, при исключительно грудном вскармливании, может получить значительную часть активного вещества: от 50 до 100% материнской дозы в расчете на массу тела. Концентрация активного вещества в плазме ребенка может достигать 50% концентрации у матери. Нередко у детей наблюдается седативный эффект и связанные с ним проблемы при кормлении. Фенитоин. Отношение М/П=0,3. Ребенок, вскармливаемый исключительно молоком матери, получает от 0,5% до 5%, максимум 10% материнской дозы в расчете на массу тела. Это обычно менее 5% детской терапевтической дозы фенитоина в 10 мг/кг. Концентрация фенитоина в сыворотке экспонированных детей составляла максимально 1,5% материнской. Период полувыведения препарата у грудных детей (10-40 ч) не увеличивается, если дети уже были экспонированы внутриутробно. О нежелательном действии препарата на грудных детей сообщений нет. ^ Из всех противосудорожных средств, исследованных до настоящего времени, вальпроевая кислота обладает минимальной способностью переходить в молоко матери. Отношение М/П=0,05, относительная доза составляла в среднем 1% и максимально 7%. В результате увеличения периода полувыведения препарата (47 ч) в крови новорожденных создается стабильная концентрация, равная 7% материнской терапевтической дозы. Осложнения у детей не наблюдали (Piontek, 2000). Ламотриджин. Отношение М/П=0,6. Препарат переходит в молоко в значительном количестве. В молоке женщины, принимавшей ежедневно 300 мг ламотриджина, содержалось до 6,5 мг/л препарата. Это соответствует максимальной относительной дозе 20%. В сыворотке ребенка при отсутствии осложнений обнаружено до 2,8 мг/л, т.е. почти терапевтическая концентрация (3,6-9,6 мг/л). При внимательном наблюдении за ребенком (вялое сосание, рвота, утомляемость) монотерапия ламотриджином не является препятствием для грудного вскармливания в первом полугодии жизни. Комбинированная антиэпилептическая терапия несовместима с грудным вскармливанием! Витамины, минеральные вещества Витамины, минеральные вещества и микроэлементы можно и необходимо использовать как средства заместительной терапии при состояниях дефицита их у матери. Все дети, вскармливаемые исключительно молоком матери, должны ежедневно получать витамин Д, т.к. содержание этого витамина в материнском молоке относительно невелико даже при нормальном количестве витамина Д в организме матери. После высокодозной терапии матери витамином Д (ежедневно 4000 МЕ более 3 месяцев) его нежелательное действие на ребенка не наблюдали (Hollis, 2004). После заместительной терапии матери витамином В1, В6, В12 у детей также не обнаружены нежелательные явления. При сбалансированном питании матери во время лактации нет необходимости в дополнительном назначении витаминов и минеральных веществ. Мать должна придавать значение здоровому питанию и в более поздние сроки грудного вскармливания, что позволит с пользой для нее и ребенка сэкономить средства, которые могли бы потребоваться для «таблеточной» заместительной терапии. Алкоголь. Концентрация алкоголя в крови матери и грудном молоке находятся в прямой зависимости. Ребенок, вскармливаемый исключительно молоком матери, получает около 10% материнской дозы в расчете на массу тела (Bennett, 1996). В грудном возрасте активность алкогольдегидрогеназы незначительная, а скорость элиминации алкоголя из организма ребенка в 2 раза ниже, чем у взрослых. Кроме того, алкоголь может изменять вкус молока и приводить к трудностям при кормлении. Как во время беременности, так и во время лактации следует исключить спиртные напитки. Никотин. У грудных детей заядлых курильщиц наблюдаются беспокойство, вялое сосание, колики, рвота и снижение темпа прибавки веса. Чаще возникают заболевания дыхательных путей в связи с ингаляционной экспозицией. Многочисленные исследования показали, что курящие женщины раньше прекращают грудное вскармливание. В этом играют роль как социальные и психологические причины, так и физиологические механизмы, т.е. снижение базового уровня пролактина, обусловленное никотином (Amir, 2002). Матери, которые после родов снова начинают регулярно курить, примерно в 4 раза чаще преждевременно прекращают грудное вскармливание по сравнению с женщинами, которые не курят (Edwards, 1998). Никотин быстро переходит в молоко, где его концентрация становится в 3 раза выше, чем в сыворотке матери; период полувыведения из молока и сыворотки составляет 90 минут. Вид никотиновой экспозиции не определяет существенных различий перехода в молоко. В случае никотинового пластыря концентрация в молоке сопоставима или несколько ниже, чем при курении (Ilett, 2003). У 2 женщин, употреблявших нюхательный табак, уровень никотина был даже выше, чем у 18 курящих женщин. Перенос никотина особенно высок при кормлении ребенка в течение 1 часа посе никотиновой экспозиции: через 0,6 ч концентрация в молоке равна 51 мкг/л, а через 7 ч – 21 мкг/л. Если взять за основу среднее значение 44 мкг/л, то грудной ребенок, вскармливаемый исключительно молоком матери, получает в среднем 7 мкг/кг никотина в сутки (Dahlström, 2004). Котинин – важнейший метаболит никотина – быстро появляется в материнском молоке, но в несколько меньшей концентрации, чем в сыворотке матери; период полувыведения значительно больше, чем никотина – около 24 ч (Bennett, 1996). У грудного ребенка концентрация никотина в сыворотке составляет до 1,6 мкг/л, а котинина – до 20 мкг/л (Luck, 1987). Помимо никотина и котинина в молоке курящих матерей присутствуют и другие высокотоксичные, а также канцерогенные вещества. Отмечена повышенная концентрация кадмия по сравнению с некурящими женщинами (Radisch, 1987), а также курение обусловливает снижение содержания йода в молоке (Laurberg, 2004). Существует опасность пассивного курения как во время лактации, так и после ее прекращения. Groner и соавт. (2004) не обнаружили различий котинина в волосах экспонированных детей в возрасте до 3 лет и их курящих матерей. Загрязнение, вызванное пассивным курением, у их детей было даже более высоким, чем у самих матерей. Кормящим матерям настоятельно рекомендуется прекратить курение, а также исключить курение других лиц в присутствии ребенка. Уже во время беременности следует объявить помещение, где будет находиться ребенок, зоной запрета курения. Если мать не в состоянии бросить курить, она должна свести к минимуму количество ежедневно выкуриваемых сигарет. Не установлено количество сигарет, вред от курения которых начинает перекрывать преимущество грудного вскармливания. На количество поступающих в молоко токсических веществ также оказывают существенное влияние индивидуальные привычки курящей матери: глубина вдыхания дыма, полное или неполное выкуривание сигареты и сорт сигарет. Некоторые авторы рекомендуют не курить 2-3 часа до кормления грудью. Заядлые курильщицы это обычно не практикуют, но такой совет может стать стимулом для сокращения количества выкуриваемых сигарет. 5. Основная и дополнительная литература к теме Основная литература: 1. Шеффер К. Лекарственная терапия в период беременности и лактации /К.Шефер, Х.Шпильманн, К.Феттер. – М.: Логосфера, 2010. – 768с. 2. Неонатология: национальное руководство /Под ред. Н.Н.Володина.- М.: ГЭОТАР-Медиа, 2007. 3. Шабалов Н.П. Неонатология: в 2т./Н.П.Шабалов. – М.: МЕДпресс-информ, 2006. – С.514-539. Дополнительная литература: 1. Абрамченко В.В. Перинатальная фармакология /В.В.Абрамченко. – СПб.: Изд-во «Logos», 1994. – 464с. 2. Кукес В.Г. Клиническая фармакология /В.Г.Кукес. – М., 1999. – 385с.
Задача №1. На 11 день после родов у матери отмечен подъем температуры тела до 38°С на фоне ОРЗ, катаральные проявления. В первый день болезни женщина принимала по 650 мг парацетамола каждые 6 часов (4 раза за сутки). Известно, что максимальная концентрация препарата в молоке через 1,5 часа достигает 15 мг/л. Вес матери 73 кг, вес ребенка 3100г. Вопросы: 1. Какое количество парацетамола получит ребенок с молоком матери за сутки? (в среднем новорожденный получает за сутки 150 мл (0,15л) молока на 1 кг своего веса). 2. Какое количество парацетамола в среднем получит ребенок за одно кормление, если считать, что кормится ребенок 8 раз в день? 3. Для оценки риска экспозиции ребенка рассчитайте относительную дозу («процент, материнской дозы в расчете на массу тела»), которая переходит вместе с молоком. ^ Через 5 недель после родов у женщины обострение астматического бронхита. Назначен теофиллин по 300 мг 3 раза в день. Известно, что максимальная концентрация препарата в молоке составляет 6 мг/л. Вес матери 82 кг, вес ребенка 4700г. Вопросы: 1. Какое количество теофиллина получит ребенок с молоком матери за сутки? (в среднем новорожденный получает за сутки 150 мл (0,15л) молока на 1 кг своего веса). 2. Какое количество теофиллина в среднем получит ребенок за одно кормление, если считать, что кормится ребенок 8 раз в день? 3. Для оценки риска экспозиции ребенка рассчитайте относительную дозу («процент, материнской дозы в расчете на массу тела»), которая переходит вместе с молоком. ^ Через 6 недель у родильницы повышение температуры тела на фоне гнойного правостороннего отита. Назначен сумамед 500 мг в сутки. Известно, что максимальная концентрация препарата в молоке составляет 2,8 мг/л. Вес матери 74 кг, вес ребенка 3900г. Вопросы: 1. Какое количество препарата получит ребенок с молоком матери за сутки? (в среднем новорожденный получает за сутки 150 мл (0,15л) молока на 1 кг своего веса). 2. Какое количество сумамеда в среднем получит ребенок за одно кормление, если считать, что кормится ребенок 8 раз в день? 3. Для оценки риска экспозиции ребенка рассчитайте относительную дозу («процент, материнской дозы в расчете на массу тела»), которая переходит вместе с молоком. |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Ваша оценка этого документа будет первой.
Ваша оценка:
Похожие:
База данных защищена авторским правом ©MedZnate 2000-2016
allo, dekanat, ansya, kenam
обратиться к администрации | правообладателям | пользователям
allo, dekanat, ansya, kenam
обратиться к администрации | правообладателям | пользователям