Департамент здравоохранения Курганской области Государственное бюджетное учреждение
|
|
Скачать 419.22 Kb.
|
|
Департамент здравоохранения Курганской области Государственное бюджетное учреждение «Курганская областная клиническая больница» Клинико-фармакологические особенности пероральных сахароснижающих средств (Информационное письмо) Курган 2012 Составил: Главный внештатный специалист Департамента здравоохранения Курганской области - главный специалист клинический фармаколог Коломиец Елена Владимировна Письмо подготовлено для врачей терапевтов и эндокринологов Рецензент: Главный внештатный специалист Департамента здравоохранения Курганской области - главный специалист эндокринолог Плотников Николай Валерьевич ^ Назначение пероральных сахароснижающих препаратов (ПССП) рекомендуется, если правильное соблюдение диеты в сочетании с физическими нагрузками не приводит к компенсации углеводного обмена. Классификация современных пероральных сахароснижающих препаратов
 ^ К ПСМ 1-й генерации относятся хлорпропамид, толазамид, толбутамид, карбутамид, к препаратам 2-й генерации – глибенкламид, гликлазид, глипизид, гликвидон, глимепирид. В настоящее время в клинической практике используются ПСМ 2-й генерации. ^ Невзирая на факт наличия у больных СД 2 типа гиперинсулинемии (по крайней мере, в начале заболевания), для преодоления имеющейся инсулинорезистентности, собственного инсулина оказывается недостаточно и необходимо увеличивать концентрацию этого гормона в крови с помощью медикаментозных стимуляторов. Действие ПСМ основано, прежде всего, на способности стимулировать секрецию инсулина β-клетками поджелудочной железы. Препараты данной группы связываются со специфическими рецепторами на поверхности мембран β-клеток . Это связывание приводит к закрытию АТФ-зависимых калиевых каналов и деполяризации мембран β-клеток, что, в свою очередь, способствует открытию кальциевых каналов и быстрому поступлению кальция внутрь этих клеток. Указанный процесс приводит к дегрануляции и секреции инсулина. Таким образом, активируется тот же естественный механизм, посредством которого глюкоза стимулирует секрецию инсулина. Повышение уровня инсулина в крови обеспечивает утилизацию глюкозы инсулинзависимыми тканями и подавление продукции глюкозы печенью.  ^ СД 2 типа с преобладанием недостаточной секреции инсулина при неэффективности диеты и физических нагрузок. Фармакокинетика. Несмотря на очень широкое применение препаратов этой группы, данные об их фармакокинетике весьма противоречивы, и, например, показатели периода полувыведения для одного и того же препарата в разных литературных источниках сильно варьируют. Принято считать, что ПСМ в целом хорошо всасываются, однако существуют пациенты с недостаточным всасыванием, причина которого неясна. Всасывание ПСМ (следовательно, и начало действия) замедляется после приема пищи, особенно с высоким содержанием клетчатки, в пожилом возрасте, а также в условиях гипергликемии. Отсюда общей рекомендацией является прием ПСМ не менее чем за полчаса до еды; микронизорованные формы препаратов с более быстрым всасыванием необходимо принимать за 15 минут до еды. Все ПСМ в высокой степени связываются с белками (75-99%), что обусловливает возможность их взаимодействия с другими лекарственными средствами, обладающими высоким белковым связыванием (нестероидные противовоспалительные средства, салицилаты, сульфаниламиды, фибраты и т.д.). Все ПСМ метаболизируются в печени, иногда с формированием активных метаболитов(глибенкламид, глимепирид). Выведение ПСМ осуществляется, как правило, через почки с мочой, однако гликвидон на 95 % выводится с желчью через кишечник, поэтому при наличии у пациента почечной недостаточности из всех ПСМ предпочтительнее это лекарственное средство. Назначают ПСМ, начиная с минимальных доз, постепенно (с интервалом в 1-2 недели) оценивая эффект и увеличивая дозу по мере необходимости . В каждом конкретном случае дозу препарата следует подбирать индивидуально, помня о высоком риске гипогликемических состояний у лиц пожилого возраста. Противопоказания к применению:
Побочными действиями ПСМ являются гипогликемии, желудочно-кишечные расстройства, нарушения функции печени, кожные аллергические реакции; описаны случаи агранулоцитоза, тромбоцитопении, гемолитической анемии, аплазии костного мозга. Также нежелательным эффектом при применении ПСМ может являться повышение массы тела. ^ Большинство лекарственных средств, обладающих гипогликемическим действием, при совместном приеме с производными сульфонилмочевины способны провоцировать развитие гипогликемических состояний. Лекарственные средства, обладающие гипогликемическим действием (усиливающие действие инсулина):
Некоторые лекарственные средства вытесняют производные сульфонилмочевины из связи с белками плазмы, за счет чего повышается концентрация свободного лекарственного средства препаратов описываемой группы в крови и усиливается его влияние на β-клетки. К таким лекарственным средствам относятся другие производные сульфонилмочевины (например, тиазидные диуретики), клофибрат, производные салициловой кислоты, варфарин. Если доза производных сульфонилмочевины подбирается на фоне приема лекарственных средств с гипергликемизирующим действием, то резкая отмена последних может вызвать развитие гипогликемии. Лекарственные средства, обладающие гипергликемическим действием (ослабляющие действие инсулина):
ГЛИБЕНКЛАМИД является наиболее распространенным препаратом, применяемым при лечении СД 2 типа. Он обладает наиболее выраженным сахароснижающим действием среди всей группы ПСМ, вследствие его наибольшего сродства к АТФ-зависимым калиевым каналам клеток поджелудочной железы. В настоящее время применяются как немикронизированные формы глибенкламида (5 мг), так и микронизированные формы (1,75 мг и 3,5 мг). Биодоступность немикронизированной формы глибенкламида составляет до 70%, его концентрация в крови достигает максимума через 4-6 ч после приема препарата внутрь. Глибенкламид полностью метаболизируется с образованием неактивных и активных оксиметаболитов и имеет двойной путь выведения (50% через почки, 50% с желчью). При почечной недостаточности выведение препарата не меняется, однако снижается связывание с белками (при гипоальбуминемии), вследствие чего возрастает свободная фракция препарата и риск развития гипогликемии. Препарат назначается 1-2 раза в сутки, обычно соотношение утренней и вечерней дозы составляет 1:1 или 2:1. Препарат принимается за 20-30 мин до еды. Как правило, средняя суточная доза препарата у немикронизированной формы составляет 10-15 мг. В настоящее время чаще используются микронизированные формы глибенкламида, которые характеризуются почти полной биодоступностью, особенными фармакокинетикой и фармакодинамикой и большей эффективностью при употреблении в меньшей разовой и суточной дозе (5 мг немикронизированного манинила примерно равны 3,5 мг микронизированного). За счет микронизации препарат быстрее абсорбируется из желудочно-кишечного тракта, что позволяет принимать его практически перед едой. Максимальная концентрация микронизированного глибенкламида также наступает раньше, т.е. лучше совпадает с пиком постпрандиальной гликемии. Длительность сахароснижающего эффекта микронизированных форм – до 24 ч, а в связи с полной биодоступностью препарата потребность в глибенкламиде оказывается ниже на 30-40%, что в итоге обеспечивает адекватную секрецию инсулина в течение суток и снижает риск гипогликемических состояний. ГЛИПИЗИД имеет короткую продолжительность действия (период полувыведения 1-5 ч) и метаболизируется в печени с образованием неактивных метаболитов, что уменьшает риск гипогликемии. Его назначают до приема пищи в суточной дозе 2,5-15 мг в 2 приема. Преимуществом глипизида замедленного высвобождения (глипизид ретард или GITS – гастроинтестинальная терапевтическая форма) является то, что благодаря особой полупроницаемой оболочке двухкамерной таблетки высвобождение активной субстанции идет постоянно и не зависит от приема пищи или рН желудка. Есть данные, что глипизид в меньшей степени усиливает гиперинсулинемию и что увеличение секреции инсулина при его использовании происходит, в основном, в ответ на прием пищи, что также снижает риск гипогликемии. Глипизид замедленного высвобождения назначают в дозе 5-20 мг 1 раз в сутки, что более удобно для больных. ГЛИКЛАЗИД выпускается в двух формах – стандартной и с модифицированным высвобождением. В настоящее время в основном используется форма гликлазида с модифицированным высвобождением. Новая форма гликлазида с модифицированным высвобождением была создана, чтобы обеспечить высвобождение активного действующего вещества в соответствии с колебаниями уровня гликемии у больных СД 2 типа в течение суток. Активное вещество помещено на новый матрикс, состоящий из волокон гипромеллозы, при взаимодействии с желудочно-кишечным соком, гидрофильный матрикс образует гель, что приводит к постепенному высвобождению препарата. В клинических и экспериментальных исследованиях показано, что использование данной формы препарата приводит к восстановлению первой фазы секреции инсулина, улучшению прандиального контроля гликемии и уменьшению постпрандиального запоздалого повышения уровня инсулина. Причем высвобождение препарата происходит не в связи с приемом пищи, а соответственно уровню гликемии, чем обеспечивается более физиологичная секреция инсулина в дневное время. Взаимодействуя избирательно с рецепторами β-клеток, гликлазид с модифицированным высвобождением образует обратимую связь в отличие от практически необратимой связи глибенкламида и глимепирида при одинаковых условиях. Обратимость связывания с рецептором, образование неактивных метаболитов препарата и быстрое их выведение определяет оптимальную переносимость и безопасность данного препарата при лечении пациентов СД 2 типа. Помимо гипогликемизирующего действия, гликлазид обладает выраженным положительным влиянием на микроциркуляцию, систему гемостаза, некоторые гемодинамические и реологические показатели, что является крайне важным для пациентов, страдающих СД 2 типа. Препарат снижает риск тромбозов мелких сосудов, влияя на два механизма, которые могут быть вовлечены в развитие осложнений при СД: на частичное ингибирование агрегации и адгезии тромбоцитов и снижение концентрации факторов активации тромбоцитов (бета-тромбоглобулина, тромбоксана В2), а также на восстановление фибринолитической активности сосудистого эндотелия и повышение активности тканевого активатора плазминогена. Также гликлазид обладает антиоксидантными и антиатерогенными свойствами. Длительность действия гликлазида с модифицированным высвобождением составляет 24 ч, поэтому препарат принимается 1 раз в сутки перед завтраком, чтобы профиль действия соответствовал нормальному суточному ритму выделения инсулина. ГЛИКВИДОН является сахароснижающим препаратом, назначение которого возможно у лиц с заболеваниями почек: 95% полученной дозы препарата выводится через желудочно-кишечный тракт и лишь 5% – через почки. Также следует отметить, что по сравнению с другими препаратами гликвидон является более короткодействующим (период полувыведения около 1,5 ч., продолжительность действия до 8-12 ч), поэтому кратность приема может быть увеличена до 3 раз в день. Препарат эффективно снижает как уровень гликемии натощак, так и после еды. ГЛИМЕПИРИД имеет ряд специфических особенностей. В отличие от других ПСМ глимепирид связывается не с классическим рецептором сульфонилмочевины (с молекулярной массой 177 кДа), а с другим белком, имеющим молекулярную массу 65 кДа. В связи с этим препарат в 2,5 раза быстрее, чем глибенкламид, вызывает высвобождение инсулина β-клетками только в ответ на прием пищи. С другой стороны, диссоциация его комплекса со связывающим белком происходит в 8-9 раз быстрее, чем у других ПСМ. Благодаря быстрой связи и быстрой диссоциации с рецепторами препарат не блокирует снижение секреции инсулина при физической нагрузке. Большая продолжительность эффекта (24 ч.) делает достаточным прием 1 раз в сутки, что снижает вероятность пропуска приема лекарства. Поскольку глимепирид имеет двойной путь выведения (с мочой и с желчью), его можно назначать при легкой или умеренной почечной недостаточности. БИГУАНИДЫ В настоящее время в клинической практике используется только диметилбигуанид МЕТФОРМИН. ^ : влияние бигуанидов на уровень гликемии можно оценить скорее как антигипергликемическое, нежели как сахароснижающее. Препараты этой группы не стимулируют секрецию инсулина, однако в присутствии последнего увеличивают периферическую утилизацию глюкозы тканями . Бигуаниды усиливают действие инсулина на периферические ткани, уменьшая инсулинорезистентность. Второй важный механизм действия бигуанидов – снижение глюконеогенеза и уменьшение продукции глюкозы печенью. Препараты могут снизить повышенный уровень глюкозы крови (особенно натощак) вплоть до нормального уровня, но не до более низких. Помимо перечисленного действия метформина на углеводный обмен, следует подчеркнуть его положительное влияние на метаболизм липидов, что не менее важно при СД 2 типа.  Фармакокинетика. Абсолютная биодоступность метформина после приема внутрь составляет 50-60%. Метформин после всасывания из желудочно-кишечного тракта не связывается с белками крови и не подвергается метаболизму в печени. Выводится в неизменном виде почками, средний период полувыделения составляет 1,5-4,7 часа. Скорость выделения метформина уменьшается при поражении почек. ^ метформина является невозможность достижения компенсации заболевания у лиц с СД 2 типа (в первую очередь с ожирением) на фоне диетотерапии или в сочетании с применением ПСМ. ^ Начальная суточная доза метформина обычно составляет 500-850 мг. Препарат принимается вместе с пищей. При необходимости через неделю от начала терапии при условии отсутствия побочных эффектов доза препарата может быть увеличена до 500-850 мг дважды в сутки. Оптимальная суточная доза метформина составляет 1500-2000 мг (по 500 мг трижды или по 850-1000 мг дважды в день). Максимальная суточная доза – 3000 мг. ^ метформина следует отметить диарею и другие диспепсические явления (металлический вкус во рту, тошнота, анорексия), которые часто наблюдаются в начале терапии, а затем самостоятельно проходят через несколько дней. Риск побочных эффектов можно свести к минимуму медленным титрованием дозы и снижением доз при их возникновении, а также правильным приемом препарата: во время еды, не разжевывая, запивая достаточным количеством жидкости (например, стаканом воды). Прочие побочные действия возникают крайне редко. Наиболее опасным побочным эффектом бигуанидов является развитие лактацидоза, т.к. угнетение глюконеогенеза приводит к повышению содержания лактата, пирувата и аланина – основных предшественников глюкозы в данном биохимическом процессе. Минимальным риском в этом отношении обладает метформин, препараты которого и применяются в настоящее время. Как правило, при развитии лактацидоза речь идет не о метформин-индуцированном, а метформин-ассоциированном ацидозе. Лактацидоз той или иной степени тяжести может развиваться и без приема медикаментов, на фоне сердечной, почечной и печеночной недостаточности, а также при употреблении алкоголя. Однако следует иметь в виду даже столь незначительную опасность развития лактацидоза и контролировать содержание лактата (оптимально – около двух раз в год), и регулярно оценивать скорость клубочковой фильтрации (развитие почечной недостаточности любого происхождения приведет к кумуляции метформина). При появлении жалоб на мышечные боли следует немедленно исследовать уровень лактата, а при возрастании содержания в крови последнего или креатинина, лечение метформином следует прекратить. К положительным аспектам действия метформина относится то, что он сам по себе практически не способен вызывать гипогликемию. Противопоказаниями к назначению метформина являются кетоацидоз, гипоксические состояния любой природы, нарушение функции печени и почек, сердечная недостаточность, склонность к злоупотреблению алкоголем и указание на наличие лактацидоза в анамнезе, беременность, период лактации. К часто встречающимся показаниям к временной отмене метформина относятся предстоящая общая анестезия (препарат отменяют не менее чем за 72 часа), периоперационный период, острые инфекционные заболевания и обострения хронических. Также прием метформина должен быть приостановлен за 1-2 дня до проведения любого исследования с контрастированием в связи с опасностью развития почечной недостаточности после внутривенного введения контрастного вещества. В последнее время применение метформина не запрещено у пожилых пациентов. Если раньше метформин не был показан пациентам старше 65 лет, то сейчас такие ограничения по возрасту практически отменены, если у пациента нет выраженных сердечно-сосудистых нарушений (сердечная недостаточность, свежий инфаркт миокарда), заболеваний печени и почек. ^ метформина . метформина . метформина . Этанол и этанолсодержащие препараты метформина . Хлорпромазин Хлорпромазин обладает способностью ингибировать выброс инсулина и возможно повышать выброс эпинефрина из надпочечников, что приводит к повышению уровня глюкозы в крови и уменьшает эффективность гипогликемических препаратов. Циметидин метформина , что повышает риск развития молочнокислого ацидоза. метформина вследствие снижения толерантности к глюкозе и повышения уровня глюкозы в плазме крови, в некоторых случаях наблюдается кетоз. Циклофосфамид и его производные метформина . метформина . Даназол Акарбоза Окситетрациклин метформина . метформина . Глюкагон метформина. метформина . метформина . метформина . метформина может привести к развитию лактацидоза на фоне функциональной почечной недостаточности. метформина . метформина . метформина . метформина .
В настоящее время имеется метформин пролонгированного действия(12-24 часа). ^ ГЛИКЕМИИ). Эти препараты относятся к группе стимуляторов секреции инсулина, но являются представителями иного класса химических соединений, нежели ПСМ. Название «прандиальные регуляторы» эти препараты получили вследствие чрезвычайно быстрого начала их действия, что позволяет регулировать гипергликемию после еды (постпрандиальную гипергликемию). ^ . Меглитиниды стимулирует секрецию инсулина, связываясь со своими собственными специфичными участками на β-клетках поджелудочной железы (SUR1), что проводит к закрытию АТФ-зависимых калиевых каналов, активации кальциевых каналов L-типа, поступлению ионов кальция в клетки и экзоцитозу секреторных гранул, содержащих инсулин . В отличие от ПСМ глиниды действуют очень быстро и коротко, высвобождаясь из связи с рецептором β-клетки через несколько секунд или минут. Такое быстрое и обратимое связывание препарата с рецепторами приводит к восстановлению первой фазы секреции инсулина. В настоящее время в мире зарегистрированы три препарата из группы несульфонилмочевинных секретагогов: репаглинид, натеглинид и митиглинид. РЕПАГЛИНИД. Относится к производным карбамоил-метил-бензоевой кислоты. Он не стимулирует секрецию инсулина β-клетками при отсутствии в среде глюкозы, но при концентрации глюкозы выше 5 ммоль/л оказывается в несколько раз более активным, чем ПСМ. Другой особенностью репаглинида является скорость его действия. Препарат быстро всасывается, начало действия наступает через 5-10 мин, что позволяет больному принимать его непосредственно перед едой. Пик концентрации в плазме достигается через 40 мин – 1 час, что лучше регулирует уровень постпрандиальной гликемии. Препарат столь же быстро инактивируются, поэтому уровень инсулина возвращается к исходному через 3 часа после приема, что имитирует нормальную секрецию инсулина во время еды и позволяет снизить вероятность гипогликемии в промежутках между едой. Также к положительным свойствам репаглинида можно отнести то, что он не вызывает прямого экзоцитоза и не подавляет биосинтез инсулина в β-клетке. Все это ведет к значительно более медленному истощению β-клеток. Инактивация репаглинида происходит в печени, более 90% выводится с желчью, что позволяет принимать препарат больным не только с легкой, но даже с умеренной степенью поражения почек. На фоне его применения не зарегистрировано случаев гипогликемической комы. Препарат принимается перед основными приемами пищи (обычно 2-4 раза в день), таким образом, у больного имеется возможность более гибко подходить к вопросу соблюдения режима питания . В случае пропуска приема пищи (например, обеда) прием препарата также пропускается. Это очень важно для относительно молодых пациентов с активным образом жизни, т.к. при лечении ПСМ в этом случае возникал бы риск гипогликемии. При пропуске пищи препарат не принимается. НАТЕГЛИНИД является еще одним представителем прандиальных регуляторов гликемии. Он представляет собой производное аминокислоты D-фенилаланина. Механизм действия и все основные фармакокинетические и фармакодинамические свойства схожи с репаглинидом. Можно отметить, что он практически не требует подбора дозы и имеет стандартную разовую дозу, составляющую 120 мг перед каждым основным приемом пищи. Наилучшие результаты репаглинид показывает у больных с небольшим стажем СД 2 типа, т.е. у больных с сохраненной секрецией инсулина. Если на фоне использования меглитинидов происходит улучшение постпрандиальной гликемии, а гликемия натощак остается повышенной, их можно успешно комбинировать с метформином или инсулином продленного действия перед сном. Комбинация меглитинидов с ПСМ противопоказана, так как препараты обладают одинаковым механизмом сахароснижающего действия. ^ является впервые выявленный сахарный диабет 2 типа с признаками недостаточной секреции инсулина (без избыточной массы тела); сахарный диабет 2 типа с выраженной постпрандиальной гипергликемией; сахарный диабет 2 типа у лиц пожилого и старческого возраста; сахарный диабет 2 типа при непереносимости других сахароснижающих препаратов. ^ является СД 1 типа, кетоацидоз, беременность и лактация, печеночная недостаточность, почечная недостаточность (для натеглинида). ^ секретагогов аналогичны таковым для ПСМ, так как и те, и другие стимулируют секрецию эндогенного инсулина: гипогликемия – 16%, прибавка массы тела – 3%, тромбоцитопения, лейкопения, повышение печеночных ферментов – < 1%. ^ Тиазолидиндионы - высокоаффинные агонисты ядерных рецепторов, активируемых пролифератором пероксисом PPAR-γ. Механизм действия. Механизм действия основан на повышении чувствительности периферических тканей к инсулину. Тиазолидиндионы действуют лишь при наличии инсулина: они, как и метформин, помогают инсулину оакзывать действие на ткани организма, по сравнению с метформином в значительно большей степени снижают инсулинорезистентность тканей, но незначительно подавляют глюконеогенез в печени. Помимо снижения уровня гликемии, улучшение чувствительности тканей к инсулину благоприятно влияет на липидный профиль (повышается уровень липопротеидов высокой плотности, снижается содержание триглицеридов). Таким образом, тиазолидиндионы, устраняя инсулинорезистеность, усиливают физиологическое действие собственного эндогенного инсулина и при этом снижают его концентрацию в крови. При отсутствии секреции эндогенного инсулина (у больных с СД 1 типа) или при сниженной его секреции (у больных с длительным течением СД 2 типа и не достигших хорошей компенсации на максимальной дозе ПСМ) эта группа лекарственных препаратов не может оказать сахароснижающего действия.  Фармакокинетика. Тиазолидиндионы хорошо всасываются в ЖКТ и почти полностью связываются с белками плазмы. Максимальную концентрацию пиоглитазон в крови достигает через 2-4 часа, росиглитазон – уже через 1 час. Тиазолидиндионы метаболизируются в печени, при этом у пиоглитазона происходит формирование активных метаболитов, что обеспечивает большую продолжительность его действия. Несмотря на то что росиглитазон выводится преимущественно почками, при легкой и средней степени почечной недостаточности можно назначать без корректировки дозы. ^ является впервые выявленный СД 2 типа с признаками инсулинорезистентности; СД 2 типа при неэффективности среднетерапевтических доз ПСМ или бигуанидов; СД 2 типа при непереносимости других сахароснижающих препаратов; СД 2 типа при сопутствующей дислипидемии. Учитывая, что эти препараты действуют, стимулируя транскрипцию генов, для получения максимального эффекта требуется до 2-3 мес. Препараты данного класса могут применяться в качестве монотерапии, а также в сочетании с ПСМ, инсулином или метформином. Гипогликемии они практически не вызывают (но, как и бигуаниды, способны повышать частоту гипогликемий в сочетании со стимуляторами секреции инсулина). ^ является СД 1 типа, кетоацидоз, беременность и лактация, патология печени (повышение печеночных трансаминаз > 2,5 норм), сердечная недостаточность III-IV класса по NYHA. При назначении терапии препаратами из группы тиазолидиндионов необходимо мониторировать функцию печени (уровень АСТ и АЛТ). Одним из нежелательных влияний указанных препаратов является умеренная прибавка веса, что объясняется повышением чувствительности тканей к эндогенному инсулину и перераспределением жировой клетчатки в сторону уменьшения отложения висцерального жира и увеличения подкожного жирового слоя. При проведении клинических исследований получены данные, показывающие, что пиоглитазон незначительно снижает риск таких событий, как смерти по любой причине, нефатального инфаркта миокарда (включая его бессимптомный вариант), инсульта, острого коронарного синдрома. Однако были отмечены такие побочные проявления при приеме тиазолидиндионов, как задержка жидкости с развитием отечного синдрома и сердечной недостаточности и снижение минеральной плотности кости. Предполагают, что снижение массы костной ткани возникает в результате нарушения дифференцировки мезенхимальных клеток-предшественников из остеобластов в адипоциты. Кроме того, тиазолидиндионы оказывают некоторое влияние на ароматазный путь, приводя к снижению продукции эстрогенов и возможному увеличению резорбции кости, что может отчасти объяснить больший эффект на минеральную плотность кости у женщин с СД. ^ . Эффективность тиазолидиндионов существенно возрастает при одновременном использовании с гемфиброзилом и некоторыми хинолонами. В настоящее время к применению рекомендуется – пиоглитазон. (Препараты росиглитазона запрещены для применения в Европе, ограничена их продажа в США). ^ К этой группе препаратов относятся средства, ингибирующие ферменты желудочно-кишечного тракта, участвующие в расщеплении и всасывании углеводов. В России зарегистрирован один препарат из этой группы – АКАРБОЗА. Известно, что пищевые углеводы в желудочно-кишечном тракте расщепляются специфическими ферментами (глюкозидазами) до моносахаридов, которые всасываются в тонком кишечнике и поступают в кровяное русло. Ингибиторы альфа-глюкозидаз представляют собой псевдотетрасахариды, которые, конкурируя с ди-, олиго- и полисахаридами за места связывания на пищеварительных ферментах (сахаразе, гликоамилазе, мальтазе, декстразе и др.), замедляют процессы последовательного ферментирования и всасывания углеводов по всему тонкому кишечнику. Нерасщепленные углеводы попадают из проксимального отдела тонкого кишечника в дистальный, где происходит их замедленное расщепление и всасывание. Далее неусвоившиеся углеводы поступают в толстый кишечник, где расщепляются кишечной флорой до углекислого газа и воды. Указанный механизм действия приводит к снижению уровня постпрандиальной гипергликемии, т.е. препараты этой группы являются антигипергликемическими, а не сахароснижающими. Таким образом, они наиболее эффективны при высоком уровне гликемии после еды и нормальном натощак. Для достижения последнего чаще всего приходится использовать другие препараты. Исходя из основного механизма действия ингибиторов альфа-глюкозидаз понятно, что препараты способны оказать свое антигипергликемическое действие только тогда, когда диета пациента представлена, главным образом, сложными углеводами (крахмал), и лечение практически неэффективно при обильном употреблении простых углеводов. Последние должны составлять не более 40% всех углеводов. Эффективность монотерапии данными препаратами невелика и проявляется в основном у больных с нарушенной толерантностью к углеводам и с впервые выявленным СД 2 типа. ^ : заболевания кишечника, сопровождающиеся нарушением всасывания, наличие дивертикулов, язв, стенозов желудочно-кишечного тракта, возможность гастрокардиального синдрома, беременность и лактация, возраст младше 18 лет, гиперчувствительность к препарату. ^ ингибиторов альфа-глюкозидаз не опасны, но могут быть очень неприятны для больных. В толстый кишечник поступает значительно большее, чем обычно количество углеводов, которые перерабатываются бактериальной флорой со значительным газообразованием. У пациентов возникает метеоризм и диарея. Как правило, такие побочные эффекты наблюдаются при погрешностях в диете (избыточном употреблении углеводов). Поэтому у ряда пациентов побочные эффекты акарбозы являются дополнительными факторами способствующими соблюдению диеты. Гипогликемии на фоне терапии ингибиторами альфа-глюкозидаз не развиваются. Однако следует учесть, что если гипогликемия развилась по другим причинам (например, передозировка ПСМ), замедляется всасывание перорально принимаемых для ее коррекции углеводов. Пациентов необходимо информировать, что в этой ситуации они должны принимать препараты или продукты, содержащие глюкозу: виноградный сок, таблетированную глюкозу. Пищевой сахар оказывается неэффективным. ^ Производные сульфонилмочевины, инсулин, метформин усиливают гипогликемическое действие. Антациды, холестирамин, кишечные адсорбенты, ферментные ЛС снижают эффективность. Тиазидные диуретики, ГКС, фенотиазины, гормоны щитовидной железы, эстрогены, пероральные контрацептивы, фенитоин, никотиновая кислота, адреностимуляторы, изониазид и др. ЛС, вызывающие гипергликемию, значительно снижают активность (возможна декомпенсация сахарного диабета). ^ Большие хирургические вмешательства и травмы, обширные ожоги, инфекционные заболевания с лихорадочным синдромом могут потребовать отмены пероральных гипогликемических лекарственных средств и назначения инсулина. Необходимо строгое соблюдение диеты. Напитки и продукты питания, содержащие большое количество углеводов (поли-, олиго-, дисахаридов), тростниковый сахар могут привести к кишечным расстройствам. Лечение следует проводить под контролем содержания глюкозы в крови и/или в моче, гликированного Hb и трансаминаз в первый год лечения – 1 раз в 3 мес и далее – периодически. Увеличение дозы свыше 300 мг/сут сопровождается лишь слабовыраженным уменьшением постпрандиальной гипергликемии с одновременным увеличением риска развития гиперферментемии. ^ Природный инкретин – глюкагоноподобный пептид-1(ГПП-1) – обладает глюкозозависимым стимулирующим эффектом на секрецию инсулина, подавляет постпрандиальную секрецию глюкагона, замедляет опорожнение желудка и подавляет аппетит. Дипептидил-пептидаза IV типа – фермент, разрушающий глюкогоноподобный пептид-1 и некоторые другие петиды.Эти препараты способствуют замедлению деградации эндогенного ГПП–1 , что позволяет преодолеть некоторые проблемы, связанные с клиническим применением аналогов ГПП–1, прежде всего, отсутствие пероральных форм. Кроме того, защита эндогенного ГПП–1 от деградации сможет увеличить его способность снижать постпрандиальную гипергликемию. Влияние данного препарата на снижение апоптоза β-клеток и их неогенез сопровождается увеличением количества β-клеток островков поджелудочной железы, что может замедлить или даже остановить прогрессирование СД 2 типа и его поздних осложнений.  Фармакокинетика. Всасывается быстро, независимо от приема пищи (жирная пища не влияет на фармакокинетику). Абсолютная биодоступность – 87%. T1/2 – 12.4 ч. Выводится в течение 1 нед. после приема препарата: кишечником (13%), почками путем канальцевой секреции (79% – в неизменном виде, 16% – в виде метаболитов). ^ у пациентов с СД 2 типа в качестве монотерапии, в комбинации с метформином, тиазолидиндионами, ПСМ, инсулином. У них отмечен существенный гипогликемизирующий эффект в сочетании с низкой частотой развития гипогликемий; на фоне лечения наблюдается также уменьшение массы тела. Противопоказания. Гиперчувствительность, сахарный диабет 1 типа, диабетический кетоацидоз, беременность, период лактации, детский и подростковый возраст (до 18 лет). С осторожностью ХПН (умеренная, тяжелая, терминальная стадия с необходимостью проведения гемодиализа). ^ Ситаглиптин принимают внутрь, независимо от приема пищи, по 100 мг 1 раз в сутки как в монотерапии, так и в комбинации с метформином или тиазолидиндионом. Если прием препарата пропущен, необходимо принять препарат незамедлительно, как только пациент вспомнит. Не допустим прием двойной дозы. Вилдаглиптин принимают внутрь независимо от приема пищи. Режим дозирования препарата следует подбирать индивидуально в зависимости от эффективности и переносимости. Рекомендуемая доза препарата при проведении монотерапии или в составе двух-компонентной комбинированной терапии с метформином, тиазолидиндионом или инсулином, составляет 50 мг или 100 мг в сутки. У пациентов с более тяжелым течением сахарного диабета 2 типа, получающих лечение инсулином, вилдаглиптин рекомендуется применять в дозе 100 мг/сут. Дозу 50 мг/сут следует назначать в один прием утром. Дозу 100 мг/сут следует назначать по 50 мг 2 раза в сутки утром и вечером. Саксаглиптин принимают внутрь независимо от приема пищи. Рекомендованная доза препарата в качестве монотерапии составляет 5 мг 1 раз в сутки. Рекомендованная доза саксаглиптина как дополнение к терапии метформином, агонистами PPAR-γ (тиазолидиндионы) или сульфонилмочевиной составляет 5 мг 1 раз в сутки. Рекомендованные дозы саксаглиптина и метформина при назначении начальной комбинированной терапии составляют 5 мг саксаглиптина 1 раз в сутки и 500 мг метформина в сутки. Пациентам, у которых не удается достичь контроля гликемии применяя начальные дозы, дозу метформина нужно повысить согласно одобренным рекомендациям по дозированию. Если пациент пропустил дозу, ее следует принять сразу, как только он вспомнил об этом. Удваивать дозу не следует. ^ Традиционно лечение СД 2 типа начинают с монотерапии метформином или ПСМ, и только при выраженном ухудшении гликемического контроля добавляют второй препарат или инсулин. Такая тактика приводит к тому, что достаточно большая часть больных СД 2 типа постоянно находится в состоянии неудовлетворительной компенсации. Логичным представляется интенсивное терапевтическое воздействие как можно в более ранние сроки одновременно на несколько патогенетических звеньев, вызывающих гипергликемию. Это отражено в последних алгоритмах специализированной медицинской помощи больных сахарным диабетом. Основной ориентир - уровень гликированного гемоглобина. Применение двух препаратов разных классов в средних дозах более оправдано не только патогенетически; такая терапия создает меньший риск тяжелых побочных эффектов, чем большие дозы одного препарата. Но с другой стороны, комбинированная терапия ( в виде приема нескольких таблеток) может приводить к снижению комплаентности больных в отношении лечения. В связи с этим встал вопрос о производстве готовых комбинаций. В настоящее время в России используются готовые комбинации препаратов ПСМ и метформина, тиазолидиндионов и метформина, ДПП4 + метформин. ^   ГЛИБЕНКЛАМИД+МЕТФОРМИН. Показания к применению: сахарный диабет типа 2 (при неэффективности диетотерапии или монотерапии пероральными гипогликемическими ЛС). ^ Внутрь, во время еды. Режим дозирования подбирается индивидуально, зависит от состояния метаболизма. Обычно начальная доза составляет 1 таблетку (2.5 мг глибенкламида и 400-500 мг метформина), с постепенным подбором дозы каждые 1-2 нед в зависимости от показателя гликемии. При замещении предшествующей комбинированной терапии метформином и глибенкламидом (в виде отдельных компонентов) назначают 1-2 таблетки (2.5 мг глибенкламида и 400-500 мг метформина) в зависимости от предыдущей дозы каждого компонента. Максимальная суточная доза – 4 таблетки (2.5 или 5 мг глибенкламида и 400-500 мг метформина). ^ *. Показания к применению: сахарный диабет 2 типа: при неэффективности диеты, монотерапии тиазолидиндионом, метформином или при предшествующей комбинированной терапии препаратами тиазолидиндиона и метформина; в составе трехкомпонентной комбинированной терапии с производными сульфонилмочевины. ^ Внутрь, доза подбирается индивидуально. Прием во время или после еды уменьшает нежелательные реакции со стороны ЖКТ, обусловленные метформином. Начальная доза комбинации росиглитазон + метформин – 4 мг/1000 мг. Дозу повышают постепенно (4 мг в сутки для росиглитазона и/или 500 мг для метформина), максимальная суточная доза – 8 мг росиглитазона/2000 мг метформина. Терапевтический эффект (после коррекции дозы) проявляется через 6-8 нед для росиглитазона и через 1-2 нед для метформина. В комбинации росиглитазон + метформин с производными сульфонилмочевины начальная доза росиглитазона должна составлять 4 мг в сутки. Повышение росиглитазона до 8 мг в сутки следует предпринимать с осторожностью (риск задержки жидкости в организме). *Учитывая противопоказания к росиглитазону. ^ Показания к применению: сахарный диабет 2 типа при неэффективности диетотерапии, физических упражнений и предшествующей терапии метформином или ПСМ. Замещение предшествующей терапии двумя препаратами (метформином и гликлазидом) у больных сахарным диабетом 2 типа со стабильным и хорошо контролируемым уровнем глюкозы крови ^ Препарат применяют внутрь, во время или сразу после еды. Доза препарата определяется врачом индивидуально для каждого пациента в зависимости от уровня глюкозы крови. Обычно начальная доза составляет 1 - 3 таблетки в сутки с постепенным подбором дозы до достижения стойкой компенсации заболевания. Обычно препарат принимают 2 раза в сутки (утром и вечером). ^
Режим дозирования. Режим дозирования устанавливается индивидуально с учетом концентрации глюкозы в крови пациента. Как правило, рекомендуется начинать лечение с наименьшей эффективной дозы и, в зависимости от концентрации глюкозы в крови, увеличивать дозу. Для этого необходимо проводить соответствующий мониторинг концентрации глюкозы в крови.Препарат следует назначать 1-2 раза в день до или во время приема пищи. ^ Показания к применению: сахарный диабет 2 типа (в сочетании с диетотерапией и физическими упражнениями): при недостаточной эффективности монотерапии ДПП4 или метформином или ПСМ; у больных, ранее получающих комбинированную терапию ДПП4 и метформином в виде монопрепаратов. ^ Препарат применяют внутрь. Режим дозирования ДПП4 и метформином следует подбирать индивидуально в зависимости от эффективности и переносимости. При применении не следует превышать рекомендованную максимальную суточную дозу ДПП4(100 мг). Рекомендуемую начальную дозу следует подбирать, учитывая уже применявшиеся у пациента схемы лечения ДПП4 и/или метформином. Для уменьшения выраженности побочных эффектов со стороны пищеварительной системы, характерных для метформина, принимают во время еды. ^
^
^
* Препараты росиглитазона запрещены для применения в Европе, ограничена их продажа в США. Литература 1. Майоров А.Ю., Суркова Е.В., Лунякина О.В., под редакцией И.И. Дедова. Фармакотерапия сахарного диабета 2 типа. Руководство для врачей. Москва, 2008. 2. Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом. Издание третье дополненное. Под редакцией Дедова И.И., Шестаковой М.В. Москва, 2011. 3.Рациональная фармакотерапия заболеваний эндокринной системы и нарушений обмена веществ. Руководство для практикующих врачей. Под общей редакцией И.И.Дедова, Г.А. Мельниченко. Москва; издательство «Литтерра», 2006. 4.Эндокринология. Национальное руководство. Под общей редакцией И.И.Дедова, Г.А. Мельниченко. Москва; издательство « ГЭОТАР-Медиа», 2011. |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Ваша оценка этого документа будет первой.
Ваша оценка:
Похожие:
База данных защищена авторским правом ©MedZnate 2000-2016
allo, dekanat, ansya, kenam
обратиться к администрации | правообладателям | пользователям
allo, dekanat, ansya, kenam
обратиться к администрации | правообладателям | пользователям