Клинико-патогенетические особенности хронических вирусных гепатитов в и/или с у больных туберкулезом легких 14. 00. 10 Инфекционные болезни
|
|
Скачать 0.91 Mb.
|
|
УДК 616.36-002.2:616-092:616-002.5]-071.3 На правах рукописи ШОПАЕВА ГУЛЬЖАН АМАНГЕЛЬДЫЕВНА Клинико-патогенетические особенности хронических вирусных гепатитов В и/или С у больных туберкулезом легких 14.00.10 – Инфекционные болезни Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук Республика Казахстан Алматы, 2010 Работа выполнена в Казахском национальном медицинском университете имени С.Д.Асфендиярова Научные консультанты: доктор медицинских наук, академик НАН РК, профессор Муминов Т.А. доктор медицинских наук, профессор Дмитровский А.М. ^ доктор медицинских наук, профессор Курманова К.Б. доктор медицинских наук, профессор Кутманова А.З. доктор медицинских наук, профессор Жуманбаева Г.К. Ведущая организация: Карагандинский государственный медицинский университет Защита состоится 19 ноября 2010 г. в 14.00 ч. на заседании Диссертационного совета Д 09.01.01 при Казахском Национальном Медицинском университете имени С.Д.Асфендиярова по адресу: 050012, г.Алматы, ул.Толе би, 88, в зале заседаний ректората. С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Казахского национального медицинского университета имени С.Д.Асфендиярова по адресу: 050012, г.Алматы, ул.Богенбай батыра, 153. Автореферат разослан « 16 » октября 2010 г. Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук, профессор А.К.Дуйсенова Введение Актуальность проблемы. В ХХ столетии и в начале наступившего века произошел ряд существенных изменений в структуре инфекционной патологии и ее эпидемиологических характеристик, в том числе рост заболеваемости и увеличение в структуре инфекционной патологии доли инфекций вирусной этиологии, увеличение эпидемиологической, социальной и экономической значимости хронических инфекций [Малеев В.В., 2004; Львов Д.К. и др., 2004]. В последнее время во всем мире отмечается напряженная ситуация по вирусным гепатитам с парентеральным механизмом передачи, а также по туберкулезу легких. Хронические вирусные гепатиты принадлежат к числу распространенных вирусных инфекций, оставаясь серьезной социально-экономической и клинико-эпидемиологической проблемой здравоохранения во многих странах [Курманова Г.М., 2004, Джумагулова А.Б., 2002, Шайхин Б.Ш., 2007]. Ущерб, наносимый хроническими вирусными гепатитами, исчисляется сотнями миллиардов долларов, поскольку заболевание приводит к стойкой утрате трудоспособности, нередко инвалидности и смертности больных [Шаханина И.Л. и др., 2005]. По данным ВОЗ, на земном шаре более 2 миллиардов человек имеют признаки текущей или перенесенной гепатотропной инфекции, растет число хронических форм [Бюллетень ВОЗ, 2002]. Около одной трети населения во всем мире инфицируются вирусом гепатита В (HBV) и свыше 350 млн. (5-6%) являются вирусоносителями [Шувалова Е.П., 2001]. Число носителей вируса гепатита С (HСV) в мире составляет от 170 до 500 млн. человек, распространенность заболевания колеблется от 0,5 до 3,5%, достигая в ряде регионов 6-16% и выше [Шара А. и соавт., 1997; Alter H. et al., 1998; Healthy Living Solutions, 2004]. Маркеры вирусов гепатита В и С выявляются у 70-72% больных хроническим гепатитом и циррозом печени. Длительное течение гепатитов В и С может сопровождаться развитием цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы. От различных последствий хронической вирусной инфекции ежегодно на земном шаре умирает 6 – 8 миллионов человек [Серов В.В., Апросина З.Г., 2004]. На территории РК официальная регистрация гепатита В введена с 1996 г., гепатита С – с 1998 г., хронических гепатитов В и С – с 2003 г. Отмечается неуклонный рост показателей заболеваемости хроническими гепатитами В и С – от 3,68 до 11,31 на 100 тыс.населения, преимущественно за счет хронического гепатита С. Актуальность проблемы хронических вирусных гепатитов усугубляется значительным ростом заболеваемости среди лиц трудоспособного населения, детей и подростков. Неблагополучная социальная атмосфера, рост наркомании, числа значимых сопутствующих заболеваний привели к созданию своеобразного «вирусного» резервуара для распространения вирусной гепатотропной инфекции [Никитин И.Р., 2000; Шляхтенко Л.И., 2003; Сологуб Т.В. и др., 2002; Masarone M. et al., 2006]. Увеличивается также доля микст-гепатитов, пока официально не регистрируемых. На современном этапе развития проблемы вирусного гепатита ситуация оценивается как чрезвычайная, вышедшая далеко за рамки инфектологии, ставшая предметом мультидисциплинарной области медицины, здравоохранения и экономики [Хазанов А.И., 2002; Bataller R. et al., 2003; Cholet F. et al., 2004; Fabris P. et al., 2004]. К числу весьма слабо изученных сторон вирусного гепатита относятся особенности его клинического течения, диагностики и дифференциальной диагностики при сочетании с другими заболеваниями, в частности, с туберкулезом легких. Сегодня распространенность туберкулеза становится серьезной проблемой для всех стран. По оценкам экспертов ВОЗ во всем мире имеют место полмиллиона случаев заболевания с множественной лекарственной устойчивостью, включая 50 000 случаев заболевания с широкой лекарственной устойчивостью [ВОЗ, 2008]. Хотя в последнее время наблюдается стабилизация эпидемиологических показателей, на сегодняшний день Казахстан является одним из государств мира с высокой пораженностью туберкулезом. Уровень заболеваемости и смертности в 2008 году составил 125,3 и 17,2 на 100 тысяч населения соответственно [Статистический обзор по туберкулезу в Республике Казахстан, 2008]. Вызывает тревогу, наряду с общемировой тенденцией, распространение форм заболевания с множественной лекарственной устойчивостью [Муминов Т.А., Ракишева А.С. и др., 2007; Mukherjee J. et al., 2004; Агзамова Р.А. и др., 2006; WHO, 2007,2008]. Взаимосвязь туберкулеза и заболеваний печени – наименее изученный раздел фтизиатрии и гепатологии, но весьма значимый, что определяется следующими факторами: лечение туберкулеза длительное (иногда несколько лет); противотуберкулезные препараты обладают гепатотоксическим действием; большинство больных – лица молодого возраста, нередко являющиеся наркоманами и, следовательно, входящие в группу риска по заболеванию вирусным гепатитом и заражению ВИЧ; среди больных туберкулезом преобладают пациенты с алкогольной болезнью печени; пациенты с активным туберкулезом в большинстве случаев имеют одно или несколько хронических заболеваний, обусловливающих полипрагмазию, в ряде случаев заканчивающуюся токсическим гепатитом, индуцированным лекарственными препаратами [Нечаев В.В. и др., 2003; Муромцева А.А., 2005; Тярасова К.Г., 2005]. По данным В.В.Мухтарова (1984), В.В.Нечаева (1987), G.P.Fitzgerald et al. (1975) и др. больные туберкулезом страдают вирусным гепатитом В в 2-10 раз чаще, чем остальное население. Вопрос о взаимном влиянии туберкулеза легких и хронического вирусного гепатита представляет большой интерес из-за высокой частоты их сочетания (Толоконская Н.П., 1999; Соломай Т.В., 2003; Умешева К.А., 2004; Елькин А. В. и др., 2005; Петренко Т.И. и др., 2006). О широком распространении вирусных гепатитов В и С можно судить и по уровням носительства маркеров HBsAg и anti-HCV, которые выявлялись в 90-ые годы у больных туберкулезом в 2,3-5,4% соответственно [Галицкий Л.А. и др., 1999; Разаиариманга М.К., 1994; Фара М.Х., 2000]. В.А.Краснов и соавт. (2003) приводят данные о том, что специфические маркеры вируса гепатита В в сыворотке крови больных туберкулезом выявляются в 25-30 раз чаще, чем у населения в целом. По сравнению с пациентами, неинфицированными вирусом, риск развития гепатотоксических реакций в 4 раза выше у инфицированных больных, и протекают они в более тяжелой форме. Таким образом, можно утверждать, что в связи с продолжающимся ростом заболеваемости хроническими вирусными гепатитами В/С одновременно с высокой распространенностью туберкулеза сохраняется проблема сочетанного течения этих тяжелых инфекций. Сведения о распространенности хронических вирусных гепатитов среди больных туберкулезом в Казахстане, необходимые для проведения организационных мер при работе с этими контингентами, в отечественной литературе отсутствуют; государственной статистической отчетностью они также не предусмотрены. Скрытое течение гепатотропной инфекции, нередко остающееся нераспознанным, бессимптомность или малосимптомность клинической картины, быстрота хронизации, развитие тяжелых, часто смертельных осложнений, требующих интенсивной, дорогостоящей терапии, отсутствие четких долгосрочных прогнозов течения заболевания, отсутствие в ряде случаев эффекта от противовирусной терапии, ее высокая стоимость настоятельно диктуют поиск новых надежных методов диагностики, лечения и прогнозирования хронических вирусных гепатитов. Несмотря на значительные успехи в исследовании хронических вирусных гепатитов В/С и туберкулеза легких как моноинфекций, вопрос изучения их в сочетанном варианте по основным проявлениям эпидемического и инфекционного процесса остается открытым. Создание и внедрение научно обоснованного алгоритма обследования и ведения пациентов с сочетанной инфекцией – гепатит В/С и туберкулез легких – является насущной необходимостью в сопредельных областях медицины – гепатологии и фтизиатрии. ^ Изучить особенности клинического течения, выявить иммуногенетические факторы патогенеза и разработать оптимальный алгоритм диагностики хронических вирусных гепатитов В и/или С у больных с впервые выявленным туберкулезом легких. ^ 1. Провести социологическое исследование с использованием оригинальной анкеты о состоянии информированности различных групп населения по проблемам вирусных гепатитов. 2. Определить частоту выявления HBV- и HCV-инфекции у больных с впервые выявленным туберкулезом легких в Алматинском регионе и изучить клинические особенности течения данной микст-инфекции. 3. Изучить иммунный и цитокиновый статус у больных с сочетанием хронического гепатита В и/или С и впервые выявленного туберкулеза легких. 4. Оценить связь полиморфизмов генов цитокинов IL-1B и TNFA с предрасположенностью к хроническим вирусным гепатитам В и/или С у жителей г.Алматы. Изучить распространенность генотипов и аллелей генов-кандидатов предрасположенности к туберкулезу (SLC11A1, IL1B, TNFA) у больных туберкулезом легких и у здоровых лиц в г.Алматы. 5. Изучить ассоциации полиморфных вариантов генов цитокинов IL1B, TNFА с уровнем продукции соответствующего белка у больных с сочетанием хронического гепатита В и/или С и впервые выявленного туберкулеза легких. 6. Изучить эффективность ранней диагностики вирусного гепатита С и туберкулеза легких с использованием молекулярно-биологических методов на основе чиповых технологий и разработать алгоритм диагностики парентеральных вирусных гепатитов у больных туберкулезом легких. ^ 1. Впервые предложен способ диагностики вирусного гепатита С и генотипирования вируса на основе использования олигонуклеотидных ДНК-чипов. Доказана его высокая диагностическая эффективность, сопоставимая с методом секвенирования (Инновационный патент РК на изобретение «Способ диагностики вирусного гепатита С и определение генетического типа вируса», № 22681 РК 2010). 2. Впервые оценена роль полиморфных вариантов генов SLC11A1, TNFα и IL1B в развитии предрасположенности к хроническим вирусным гепатитам В и/или С и туберкулезу легких населения г.Алматы. Получены данные, что аллель N полиморфного локуса SLC11A1-D543N имеет протективное значение при заболевании туберкулезом легких жителей г.Алматы. Установлена связь полиморфизмов генов цитокинов С-3953Т гена IL-1B и G-308A гена TNFA с уровнем экспрессии соответствующих белков у больных с хроническими вирусными гепатитами В/С в сочетании с впервые выявленным туберкулезом легких, что может иметь значение в оценке прогноза течения сочетанной патологии. 3. Впервые разработан и предложен алгоритм диагностики парентеральных вирусных гепатитов у больных туберкулезом легких в виде комплекса серологических, молекулярно-биологических и иммуногенетических маркеров. Установлены критерии прогнозирования тяжести течения сочетанной инфекции – хронический гепатит В и впервые выявленный туберкулез легких – в виде доминирования у этих больных гетеро- и гомозигот по аллелям Т (IL-1B) и А (TNFA), ассоциированным с повышенным уровнем продукции соответствующих цитокинов. Практическая и теоретическая значимость Результаты исследования позволяют расширить существующие представления о микст-инфекции (хронические вирусные гепатиты В/С и туберкулез легких), о механизмах патогенеза HBV- и HCV-инфекций в сочетании с туберкулезом легких. На основании проведенных комплексных исследований дана характеристика эпидемической ситуации по парентеральным гепатитам В и/или С среди больных с впервые выявленным туберкулезом легких в Алматинском регионе. Выявлена необходимость определения расширенного маркерного профиля хронических вирусных гепатитов В и С у данной категории больных. Полученные результаты позволяют формировать группы риска и активно выявлять гепатиты В и/или С в противотуберкулезных стационарах. Внедрение метода генотипирования вируса гепатита С на основе олигонуклеотидных ДНК-биочипов улучшает диагностику HCV-инфекции и определяет лечебную тактику. Метод основан на ПЦР-анализе и гибридизационной технологии на биочипе, является специфичным, чувствительным, позволяя выявлять инфекцию на ранних стадиях, контролировать эффективность лечения и прогнозировать течение инфекции. Результаты исследований по изучению генетической предрасположенности к хроническим вирусным гепатитам В/С и туберкулезу легких являются научной основой для понимания молекулярно-генетических механизмов развития данных инфекций и формирования групп повышенного риска. Результаты работы вносят вклад в расшифровку патогенеза хронических вирусных гепатитов В и С в сочетании с туберкулезом легких, формирование представления о генетических основах заболевания. Разработан алгоритм лабораторной диагностики парентеральных вирусных гепатитов у больных туберкулезом легких. Материалы работы могут использоваться в учебном процессе на медицинских и биологических факультетах ВУЗов, на факультетах последипломного образования врачей, в практическом здравоохранении. ^ 1. Поражения печени вирусной этиологии у больных туберкулезом легких представляют собой социально значимое явление, при этом среди впервые выявленных больных туберкулезом легких отмечается высокий процент обнаружения диагностических маркеров HBV- и HCV-инфекции (63,8+2,72% и 34,0+2,68% случаев соответственно). Вирусные гепатиты и туберкулез оказывают взаимоотягощающее влияние. У большинства больных хронические формы гепатитов В и С характеризуются малосимптомными клинико-лабораторными проявлениями. 2. Полиморфизм генов (SLC11A1, IL1В, TNFА), регулирующих экспрессию патогенетически значимых белков, определяет иммуногенетический статус пациента. Аллельные варианты генов IL1В, TNFА ассоциированы с уровнем продукции соответствующих цитокинов у больных с хроническими вирусными гепатитами, в том числе в сочетании с туберкулезом легких. 3. Молекулярно-биологические методы повышают эффективность этиологической диагностики в раннем периоде инфекционных заболеваний. Способ генотипирования HCV на основе олигонуклеотидных ДНК-чипов позволяет проводить одновременно детекцию и генотипирование вируса гепатита С, а также дифференцировать генотип 2 (2а, 2b) и определять субтип 3b вируса в отличие от используемых коммерческих тест-систем. Определение с помощью ТБ-биочипа мутаций в геноме M.tuberculosis, ответственных за резистентность к рифампицину и изониазиду, ускоряет диагностику туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью. 4. Разработан диагностический алгоритм, позволяющий проводить раннюю диагностику вирусных гепатитов В и С у больных туберкулезом легких, осуществлять прогноз течения микст-инфекции, а также реализовывать оптимальный комплекс лечебно-профилактической помощи. ^ Основные результаты исследований доложены и обсуждены на заседаниях Ученого Совета Министерства здравоохранения РК, на заседаниях Научного и Ученого Советов Казахского национального медицинского университета им. С.Д.Асфендиярова в 2006-2008 г.г.; на международных и республиканских конгрессах, съездах и конференциях: Международная научно-практическая конференция «Геномные технологии в медицине и медицинское образование на рубеже веков», Алматы (2006); I конференция по вопросам ВИЧ/СПИД в Восточной Европе и Центральной Азии, Москва (2006); The first International Congress of Central Asia Infectious Diseases, Kyrgyzstan, Bishkek (2006); II съезд врачей-лаборантов Республики Казахстан «Клинико-лабораторные основы здорового образа жизни», Алматы (2006); III Конгресс Евро-Азиатского респираторного общества, Астана (2007); III съезд врачей и провизоров Республики Казахстан, Астана (2007); I-я Международная научно-практическая конференция «Актуальные проблемы клинической микробиологии. Проблемы дисбактериоза», Алматы (2007); VI Всероссийская научно-практическая конференция с международным участием «Молекулярная диагностика-2007», Москва (2007); Международная конференция «Глобальный контроль за туберкулезом в странах Центральной Азии», Алматы (2007); Научно-практическая конференция «ВИЧ-инфекция и СПИД-ассоциированные заболевания в Казахстане», Алматы (2007); The second International Congress of Central Asia Infectious Diseases, Kazakhstan, Almaty (2008); Международная конференция «Унифицированное обеспечение качества и модернизация клинической лабораторной диагностики», Алматы (2008); Республиканская научно-практическая конференция «Актуальные вопросы инфектологии и клинической медицины: проблемы и перспективы», посвященная 70-летию профессора К.Д.Дуйсенова и 50-летию кафедры инфекционных болезней ЗКГМУ им.М.Оспанова, Актобе (2010), Научно-плановая проблемная комиссия КазНМУ имени С.Д. Асфендиярова «Научные основы эпидемиологии, иммунологии, микробиологии, инфекционных и неинфекционных процессов (этиопатогенез, диагностика, лечение, профилактика, разработка новых подходов)», 8 июня 2010 года. ^ Результаты работы внедрены в практическую деятельность городской клинической инфекционной больницы г.Алматы, противотуберкулезного диспансера Турксибского района г.Алматы. Материалы работы используются в учебном процессе на кафедрах инфекционных и тропических болезней, фтизиопульмонологии, лабораторной диагностики и молекулярной медицины Казахского национального медицинского университета им.С.Д.Асфендиярова, Алматинского государственного института усовершенствования врачей, Западно-Казахстанского государственного медицинского университета им.М.Оспанова. По материалам исследования получен инновационный патент № 22681 РК 2010 «Способ диагностики вирусного гепатита С и определение генетического типа вируса». ^ Исследование проведено в рамках Программы прикладных научных исследований Министерства здравоохранения РК «ВИЧ-инфекция и СПИД-ассоциированные заболевания в Казахстане: совершенствование методов диагностики, профилактики и медико-социальной реабилитации», № ГР 0104РК00104; «Разработка и внедрение высокоэффективных геномных технологий в диагностику и прогнозирование течения и исходов инфекционных заболеваний», № ГР 0106РК00418. Публикации. По материалам диссертации опубликовано 65 печатных работ, в том числе 25 работ в изданиях, рекомендованных Комитетом по контролю в сфере образования и науки МОН РК, 15 – единолично, 12 – в зарубежных изданиях; в соавторстве практическое руководство «Стандарты и алгоритмы мероприятий при инфекционных болезнях», том 2, раздел «Вирусные гепатиты». – Алматы, 2008. – 825 с. Предложенный способ диагностики вирусного гепатита С защищен инновационным патентом РК на изобретение. ^ Диссертация состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов, собственных исследований, заключения и списка использованной литературы, включающего 435 источников отечественных и зарубежных авторов. Работа изложена на 258 страницах машинописного текста, иллюстрирована 48 таблицами и 63 рисунками. ^ Отбор и наблюдение за пациентами, участвующими в настоящем исследовании; выполнение диагностических исследований (молекулярно-биологические, генетические); обобщение и анализ полученных данных. ^ Материалы и методы исследования. В целях оценки информированности населения по вопросам вирусных гепатитов на популяционном, групповом и индивидуальном уровнях нами было проведено социологическое исследование путем анкетирования населения (n=236), а также пациентов противотуберкулезного диспансера (n=215) и инфекционного стационара (с диагнозом вирусного гепатита, n=83). Принципом отбора респондентов был метод случайной выборки. Для опроса использовалась специально разработанная нами оригинальная анкета «Что я знаю о вирусных гепатитах?». Анкета анонимная, состоит из 11 вопросов. Относительно объема анкеты мы старались придерживаться рекомендаций социологов, так как перегрузка анкеты приводит к нежеланию анкетируемых правильно и искренне отвечать на вопросы [Т.Абоаш-Квартенги, Р.Муди, 1997]. С помощью анкеты у граждан выясняли пути заражения вирусными гепатитами, симптомы их проявления, наличие парентеральных вмешательств в анамнезе анкетируемых, проведение вакцинации. Нами был проведен углубленный анализ клинико-лабораторных данных 312 больных с впервые выявленным туберкулезом легких, находившихся на стационарном лечении в противотуберкулезном стационаре Турксибского района г.Алматы. Среди обследованных преобладали мужчины – 230 (73,7%); женщин было 82 человека (26,3%). Мужчины преобладали как в общей массе больных, так и практически во всех отдельных возрастных группах наблюдения (таблица 1). Таблица 1 - Распределение больных туберкулезом легких по полу и возрасту
|
Ваша оценка этого документа будет первой.
Ваша оценка:
Похожие:
База данных защищена авторским правом ©MedZnate 2000-2016
allo, dekanat, ansya, kenam
обратиться к администрации | правообладателям | пользователям
allo, dekanat, ansya, kenam
обратиться к администрации | правообладателям | пользователям