Григорьева наталья Юрьевна патогенетические особенности формирования сердечно-сосудистого континуума у больных хронической обструктивной болезнью легких. Оптимизация подходов к терапии
|
|
Скачать 0.76 Mb.
|
|
На правах рукописи ГРИГОРЬЕВА Наталья Юрьевна ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ ФОРМИРОВАНИЯ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТОГО КОНТИНУУМА У БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКОЙ ОБСТРУКТИВНОЙ БОЛЕЗНЬЮ ЛЕГКИХ. ОПТИМИЗАЦИЯ ПОДХОДОВ К ТЕРАПИИ. 14.01.04 – Внутренние болезни А в т о р е ф е р а т диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук Нижний Новгород – 2011 Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Нижегородская государственная медицинская академия». ^ доктор медицинских наук, профессор Кузнецов Александр Николаевич, Нижегородская государственная медицинская академия, г. Нижний Новгород ^ член-корреспондент РАН, академик РАМН, профессор Беленков Юрий Никитич, Московский государственный университет им. М.В. Ломоносова, г. Москва член-корреспондент РАМН, доктор медицинских наук, профессор ^ , Государственный институт усовершенствования врачей Министерства Обороны РФ, г. Москва доктор медицинских наук, профессор ^ , Институт ФСБ России, г. Нижний Новгород Ведущая организация: Московский государственный медико-стоматологический университет, г. Москва Защита диссертации состоится « ___ » _______________ 2012 г. в ____ часов на заседании диссертационного совета Д 208.061.02 при Нижегородской государственной медицинской академии по адресу: 603005, г. Нижний Новгород, пл. Минина, д. 10/1. С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Нижегородской государственной медицинской академии по адресу: 603146, г. Нижний Новгород, ул. Медицинская, д. 3а. Автореферат разослан « ____ » ______________ 2011 г. Ученый секретарь диссертационного совета кандидат медицинских наук Ю.А. Орлова ^ Актуальность проблемы На современном этапе развитие практически любого сердечно-сосудистого заболевания следует рассматривать в рамках сердечно-сосудистого континуума – патологического процесса, при котором отдельные нозологические формы или синдромы посредством определенных механизмов становятся первичными факторами риска развития хронической сердечной недостаточности (Ю.Н. Беленков, 2002; В.Ю. Мареев, 2009). Исходя из этого, стратегической задачей современной кардиологии является замедление движения больного по сердечно-сосудистому континууму посредством применения высокоэффективных и безопасных лекарственных препаратов. Наиболее частой причиной сердечной недостаточности является ишемическая болезнь сердца (ИБС) (J. Clealand, 2001). Достижения последних лет в лечении ИБС привели к тому, что ее заболеваемость в мире имеет тенденцию к стабилизации или даже в ряде стран снижается (K. Fox, 2006; Ю.Н. Беленков, 2002; Ю.А. Карпов, 2003). В 18,7%-58,3% случаев ИБС сочетается с хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ) (Н.Р. Палеев, 1999; Ю.Н. Краснова с соавт., 2006). По прогнозам, ХОБЛ к 2020 году займет 5 место среди двенадцати наиболее распространенных болезней в мире, а также третье место (сейчас шестое) среди причин смертности (P.J. Barnes, 2000; R. Bartolome, 2006). Принимая во внимание высокую распространенность комбинации этих заболеваний, а также выраженную тенденцию к росту заболеваемости ХОБЛ, в будущем следует ожидать увеличения случаев коморбидной патологии: ИБС и ХОБЛ (А.Г. Чучалин, 2005; С.И. Овчаренко, 2008). Такой неутешительный прогноз обусловливает необходимость ранней диагностики данной сочетанной патологии и разработки стратегических подходов к лечению пациентов. В патогенезе ИБС и ХОБЛ можно выделить некоторые общие механизмы, а именно, развитие оксидативного стресса и эндотелиальной дисфункции, которая является ключевым звеном сердечно-сосудистого континуума (P.J. Barnes, 2000; G. Cella et al., 2005; Е.Б. Меньщикова с соавт., 2008; В.С. Задионченко с соавт., 2008). Согласно последним представлениям, ХОБЛ – это системное заболевание, при котором, начиная с ранних стадий, развивается генерализованная сосудистая воспалительная реакция (А.Г. Чучалин, 2005; С.Н. Авдеев, 2007; В.С. Задионченко, 2007). Однако, место ХОБЛ в развитии сердечно-сосудистого континуума до сих пор не определено. Противоречивы сведения об особенностях клинической картины при совместном течении заболеваний, о структурно-функциональных изменениях сердца, о тяжести атеросклеротического поражения у больных ИБС, имеющих сопутствующую ХОБЛ. До настоящего времени не создано четких рекомендаций по лечению пациентов с сочетанием ИБС и ХОБЛ, что в большей степени связанно с тем, что отсутствуют крупные клинические наблюдения по данной проблеме. Общепринятыми препаратами первого ряда у пациентов ИБС, имеющих бронхолегочную патологию, считаются антагонисты кальция (Т.В. Адашева с соавт., 2008). Однако, многочисленными исследованиями (DAVIT, MDPIT, ACTION и другие) подтверждено, что антагонисты кальция у больных ИБС и сердечной недостаточностью, оказывая хороший антиангинальный эффект, увеличивают сердечно-сосудистую летальность и таким образом ухудшают прогноз (Н.А. Мазур, 2003). Бесспорно в этой ситуации предпочтительны бета-адреноблокаторы, применение которых у пациентов ИБС с сопутствующей ХОБЛ рассматривается как нежелательное из-за возможного появления или усиления бронхиальной обструкции (Д.В. Небиеридзе, 2007; Т.В. Адашева с соавт., 2008). Следовательно, поиск препаратов из этой группы, не оказывающих негативного влияния на бронхиальную проходимость, и в тоже время замедляющих движение больного по сердечно-сосудистому континууму, является важной задачей современной кардиологии. Согласно Российским рекомендациям по диагностике и лечению стабильной стенокардии (2008), пациентам хронической ИБС при выборе метода лечения (медикаментозного или инвазивного) следует проводить нагрузочные пробы. Традиционно считается, что нагрузочные пробы у больных ИБС в сочетании с ХОБЛ неинформативны, так как причиной их прекращения будет дыхательная недостаточность (K. Fox, 2006; Л.И. Козлова, 2000). Однако, имеющиеся сведения весьма не убедительны. Таким образом, патогенетические взаимосвязи между сердечно-сосудистой и бронхолегочной патологией, а также основные принципы ведения больных ИБС в сочетании с ХОБЛ до сих пор не определены. Учитывая вышеизложенное, предпринята настоящая работа. ^ Выявить клинико-патогенетические особенности течения хронической ишемической болезни сердца при ее сочетании с хронической обструктивной болезнью легких на раннем этапе сердечно-сосудистого континуума и определить оптимальную тактику лечения больных сочетанной патологией. ^
^
^ Впервые проведено изучение распространенности ХОБЛ у больных ИБС, госпитализированных в кардиологическое отделение по поводу обострения основного заболевания. Впервые определены патогенетические особенности начальных звеньев сердечно-сосудистого континуума (окислительный стресс, эндотелиальная дисфункция) у больных ИБС в сочетании с ХОБЛ. С учетом выявленных патогенетических закономерностей и особенностей функционирования сердечно-сосудистой и бронхолегочной систем у указанной группы больных доказана отрицательная роль ХОБЛ в формировании сердечно-сосудистого континуума. На основании разработанных критериев уточнена методика проведения стресс-ЭХОКГ с физической нагрузкой пациентам стабильной стенокардией в сочетании с ХОБЛ для оценки толерантности к физической нагрузке и выбора оптимального способа дальнейшего лечения (только медикаментозного или в сочетании с инвазивным). Впервые разработан алгоритм ведения пациентов стабильной стенокардией в сочетании с ХОБЛ, учитывающий механизмы прогрессирования заболеваний: ЧСС, АД, ОФВ. ^ На основании проведенного исследования дана характеристика начального этапа сердечно-сосудистого континуума у больных ИБС в сочетании с ХОБЛ. Учитывая выявленные особенности, разработан новый тактический подход к ведению больных ИБС с сопутствующей ХОБЛ: обоснована базисная антиангинальная терапия кардиоселективным β-адреноблокатором бисопрололом, дана схема последовательного назначения ритмурежающих препаратов (бисопролол, ивабрадин), уточнена методика проведения стресс-ЭХОКГ с физической нагрузкой указанной категории больных. ^ Результаты исследования внедрены в практическую деятельность кардиологического и терапевтического отделений Городской клинической больницы № 5 г. Нижнего Новгорода, терапевтических отделений Центральной городской больницы г. Арзамаса, кардиодиспансерного отделения поликлиники № 1 и кардиологического отделения клинической больницы № 4 Приволжского окружного медицинского центра, учебный процесс кафедры факультетской и поликлинической терапии Нижегородской государственной медицинской академии. ^ Материалы и основные положения настоящего исследования доложены на I съезде кардиологов Приволжского и Уральского Федеральных округов РФ (Пермь, 2003 г.), на Российском национальном конгрессе кардиологов «От исследований к стандартам лечения» (Москва, 2003 г.), на Шестой научно-практической конференции «Диагностика и лечение нарушений регуляции сердечно-сосудистой системы» (Москва, 2004 г.), на III научной сессии НижГМА «Современное решение актуальных научных проблем в медицине» (Н.Новгород, 2004 г.), на 9-ой Нижегородской сессии молодых ученых (Н.Новгород, 2004 г.), на III конгрессе общества специалистов по сердечной недостаточности (Москва, 2008 г.), на IV конгрессе общества специалистов по сердечной недостаточности (Москва, 2009 г.), на IX Юбилейной научной сессии молодых ученых, посвященной 90-летию НижГМА (Н.Новгород, 2010 г.), на XIV неделе здорового сердца (Н.Новгород, 2010 г.), на 11-м Международном медицинском форуме «Современные медицинские технологии на службе охраны здоровья россиян» (Н.Новгород, 2010 г.), на XVII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2010 г.), на Российском национальном конгрессе кардиологов (Москва, 2010 г.), на Региональной научно-практической конференции «Актуальные вопросы неотложной кардиологии» (Н.Новгород, 2010 г.), на 10 съезде кардиологов и кардиохирургов Южного федерального округа (Краснодар, 2011 г.), на совместном заседании кардиологического и терапевтического обществ (Н.Новгород, 2009, 2010, 2011 г.г.), на совместном заседании сотрудников кафедры факультетской и поликлинической терапии и проблемной комиссии «Внутренние болезни, кардиология, токсикология, аллергология, эндокринология, фармакология» (Нижний Новгород, 2011). Публикации По теме диссертации опубликовано 50 печатных работ (26 статей, 24 тезиса), в том числе 17 статей в журналах, включенных ВАК Минобразования РФ в «Перечень периодических научных изданий, рекомендуемых для публикации научных работ, отражающих основное научное содержание докторских диссертаций». ^ Диссертация изложена на 211 страницах машинописного текста. Она состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов, четырех глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, библиографии. Список литературы содержит 142 источника отечественных авторов и 128 - иностранных. Работа иллюстрирована 31 таблицей и 24 рисунками. ^ Материал и методы исследования В работе приводится анализ результатов обследования и лечения 1296 пациентов. Исследование выполнено на кафедре факультетской и поликлинической терапии Нижегородской государственной медицинской академии, кардиологического отделения и отделения рентгенохирургических методов диагностики и лечения городской клинической больницы № 5 г. Нижнего Новгорода. Разделение на группы осуществлялось по нозологии. Группа 1 (исследуемая) представлена больными ИБС в сочетании с ХОБЛ. В группу 2 (контрольная) вошли пациенты ИБС, в группу 3 (контрольная) – больные ХОБЛ. Для получения объективной и статистически достоверной информации о частоте встречаемости ХОБЛ у больных хронической ИБС в кардиологическом отделении многопрофильной больницы, об особенностях клинической картины при сочетании ИБС и ХОБЛ проведен ретроспективный анализ «Медицинских карт стационарного больного» пациентов, находившихся на лечении с 2007 по 2009 г.г. Из 907 пациентов ИБС сопутствующая ХОБЛ выявлена у 251 (27,7%) обследованного. В зависимости от наличия ХОБЛ сформированы две группы пациентов (табл. 1). Анализ инструментальных и лабораторных методов обследования в соответствии с задачами исследования проведен проспективно (табл. 2). Таблица 1 Общая характеристика больных, включенных в ретроспективное исследование
Критериями включения в исследование были: стабильная стенокардия не выше III функционального класса, сопутствующая ХОБЛ с дыхательной недостаточностью не выше II степени вне обострения. Не включались больные нестабильной стенокардией, инфарктом миокарда, перенесенным в течение последних 5 месяцев, сахарным диабетом, артериальной гипертензией 3 степени, сердечной недостаточностью выше III ФК, ДН более II степени, ХОБЛ в стадии обострения, другими заболеваниями легких, а также острыми воспалительными и онкологическими заболеваниями. Таблица 2 Общая характеристика больных, включенных в проспективное исследование
В работе использована классификация ИБС ВОЗ (1979) с поправками ВКНЦ АМН СССР (1984). Основанием диагностики стабильной стенокардии служили наличие типичного ангинального болевого синдрома, продолжительностью не более 20 минут, его связь с физической нагрузкой, эффективность нитратов для его купирования, наличие ишемических изменений на ЭКГ, при СМЭКГ и/или появление зон гипокинезии, акинезии на высоте нагрузки при проведении стресс-ЭХОКГ (B.J. Gerch, E. Braunwald; 1997). Функциональный класс стабильной стенокардии напряжения определялся согласно классификации Канадской ассоциации кардиологов (L. Campeau, 1976). Сердечную недостаточность характеризовали в зависимости от выраженности клинических симптомов по классификации Нью-Йоркской ассоциации сердца (New York Heart Association – NYHA, 1964). Диагноз ХОБЛ устанавливался на основании данных анамнеза, клинической картины, рентгенологических и функциональных методов диагностики в соответствии с Федеральной программой по ХОБЛ (2006). Основным показателем, позволяющим достоверно судить о наличии ХОБЛ, служило постбронходилатационное значение ОФВ/ФЖЕЛ<0,70, подтверждающее наличие ограничения воздушного потока. При оценке тяжести ХОБЛ руководствовались рекомендациями, изложенными в международной программе «Глобальная стратегия диагностики, лечения и профилактики ХОБЛ» (2009), в соответствии с которой степень тяжести ХОБЛ определялась по уровню снижения ОФВ к должной величине. Степень ДН определялась по выраженности одышки, для количественной оценки которой использовали шкалу Британского медицинского исследовательского совета (MRS, 1999). Наличие ХЛС (гипертрофия и/или дилатация правого желудочка) устанавливалось с учетом принципов, предложенных Б.Е. Вотчал (1962) и рекомендаций Комитета экспертов ВОЗ (1962). Больные получали комплексное лечение согласно Российским рекомендациям по диагностике и лечению стабильной стенокардии (2008) и ХОБЛ (2006), включающее антиагреганты, статины, бронхолитики, по показаниям нитраты и иАПФ. В качестве антиангинального препарата первой линии пациентам назначен кардиоселективный β-адреноблокатор бисопролол. По показаниям в схему лечения больных включался ингибитор If-каналов ивабрадин. Обследование больных проводили по классической схеме. Клиническое обследование включало: сбор жалоб, изучение анамнеза заболевания, осмотр, перкуссию и аускультацию. Электрокардиографическое исследование осуществляли на аппаратах Cardimax FX-326 U (Япония) и 6-NEK-4 (Германия) в 12 отведениях. Суточное ЭКГ-мониторирование проводили с помощью программного комплекса «Brendwood 8800» (Россия), который осуществлял непрерывную 24-часовую регистрацию ЭКГ по трем независимым каналам (V2, V5, AVF). Пациенты вели дневник физической и эмоциональной активности. Исследование ФВД выполнено на аппарате «Spirosift 3000» (Япония) методами спирографии и пневмотахометрии с регистрацией петли поток-объем. Трансторакальное допплер- и эхокардиографическое исследование произведено на аппарате «Acuson 128 XP/10» (США). Работу осуществляли электронными линейными датчиками с частотой сканирования 3,5 и 5 MHz в М- и В- режимах с использованием импульсной, постоянно-волновой допплерографии с частотой 2,5-3,5 MHz, а также цветового допплеровского картирования. Из стандартных позиций определялись общепринятые морфо-функциональные параметры: конечные эхокардиографические объемы, размеры сердечных камер, характер их сократимости, фракция выброса. В М-режиме измерялись толщина задней стенки ЛЖ, толщина межжелудочковой перегородки в систолу и диастолу, конечный систолический, конечный диастолический размеры левого желудочка, передне-задний размер ЛП. По формуле L.E. Teichholtz (1976) вычислялись конечный диастолический и конечный систолический объемы ЛЖ. На основании полученных данных рассчитывали массу миокарда ЛЖ в граммах по формуле R.Devereux и N.Reicheck (1977) и индекс ММЛЖ по формуле D.Dubious. Локальную сократимость ЛЖ оценивали с помощью индекса нарушения локальной сократимости. Особое внимание уделено изучению эхокардиографических параметров правого желудочка. Анализировались следующие показатели геометрии ПЖ: длинная ось ПЖ, которую вычисляли как расстояние от верхушки ПЖ до середины фиброзного кольца трикуспидального клапана в апикальной четырехкамерной проекции, определяемая в диастолу (норма 5,0-7,8 см); перпендикулярная ей короткая ось на срединном уровне ПЖ в диастолу (норма 2,5-4,2 см); толщина свободной стенки ПЖ (норма < 0,5 см). В настоящее время считается, что расчеты глобальной сократимости ПЖ с использованием двухмерных режимов и формул, разработанных для ЛЖ, не являются корректными (R. Hoffman, 2002; М.Н. Алехин, 2005). Причиной этого является сложная форма ПЖ – треугольная в продольном сечении и полумесяца в поперечном, а также то, что сокращение ПЖ существенно отличается от сокращения ЛЖ. Обнаружена тесная корреляционная связь между систолической скоростью движения фиброзного кольца трикуспидального клапана и фракцией выброса ПЖ (J. Meluzin, 2003; М.Н. Алехин, 2005). Скорость движения фиброзного кольца определяли из верхушечного доступа в четырехкамерной позиции в месте соединения свободной стенки ПЖ с передней створкой трикуспидального клапана. Фракцию выброса ПЖ рассчитывали по величине максимальной линейной систолической скорости движения латерального отдела фиброзного кольца трикуспидального клапана в режиме тканевой импульсно-волновой допплерографии. Систолическая скорость движения фиброзного кольца трикуспидального клапана менее 11,5 см/с соответствовала ФВ ПЖ менее 45% и указывала на систолическую дисфункцию ПЖ. Для оценки легочной гипертензии измеряли среднее давление в легочной артерии, которое рассчитывалось по длительности временных интервалов систолического потока в ЛА в соответствии с формулой K. Kitabatakе (1983). Величина СрДЛА, получаемая при помощи описанного метода, хорошо коррелирует с результатами инвазивного измерения давления в легочной артерии (r= –0,82; p<0,001) (О.С. Burghuber et al., 1993), а возможность получения надежного сигнала с клапана легочной артерии во время импульсно-волновой допплерографии превышает 90% (М.I. Burgess et al., 2002), что обеспечивает высокую точность измерений. Эти сведения стали основанием для исключения процедуры инвазивного измерения давления в легочной артерии из протокола настоящего исследования, что обеспечило большую безопасность пациентов. Диастолическая функция сердца оценивалась на основании изучения трансмитрального и транстрикуспидального потоков. Наличие диастолической дисфункции желудочков сердца определялось в соответствии с критериями, предложенными С. Appleton (1988). Стресс-эхокардиография с физической нагрузкой выполнена с помощью стресс-системы «Stress-12-Cardio» версия 2.02. (ЗАО «Диамант», г. Санкт-Петербург, Россия). В качестве стресс-агента использовался велоэргометр в положении лежа. Проба проводилась по стандартному протоколу и прекращалась в соответствии с клиническими, электрокардиографическими и эхокардиографическими критериями (Д.М. Аронов, 2002). Эндотелийзависимую вазодилатацию оценивали с помощью пробы с реактивной гиперемией, возникающей в плечевой артерии после ее кратковременного пережатия, по методике D.S.Celermajer et al. (1992). Исследование проводилось на ультразвуковом аппарате «Acuson 128 XP/10» (США) линейным датчиком 7 МГц. Основной характеристикой, описывающей функцию эндотелия, была степень (в процентах) увеличения диаметра плечевой артерии по сравнению с исходным. В норме этот показатель составляет более 10% (Г.И. Кунцевич, 2006; М.В. Шумилина, 2006). Меньшее увеличение диаметра расценивалось как патологическое и свидетельствовало о дисфункции эндотелия. О концентрации оксида азота, также описывающей функцию эндотелия, судили косвенно по количеству его метаболитов: нитрат-(NO3) и нитрит-(NO2) ионов, которые определяли в сыворотке крови колориметрическим методом по реакции Грисса. Нормальной концентрацией NO2 считали 29,2+0,1 мкмоль/л; NO3 – 23,4+0,2 мкмоль/л. Определение концентрации общего холестерина, триглицеридов, липопротеидов высокой и низкой плотности в сыворотке крови проводили энзиматическим колориметрическим методом с использованием диагностического набора «Ольвекс Диагностикум» (Россия) в соответствии с международными требованиями и выражали в ммоль/л. Для оценки состояния системы оксиданты-антиоксиданты использовали метод индуцированной хемилюминесценции (Е.Б. Меньщикова, 2008). С помощью биохемилюминометра БХЛ-06 определяли максимальную интенсивность свечения, отражающую уровень свободнорадикальной активности плазмы, светосумму свечения. Об общей антиоксидантной активности плазмы судили по величине, обратно пропорциональной S. Содержание продуктов перекисного окисления липидов – первичных: диеновых конъюгатов, триеновых конъюгатов и конечных: оснований Шиффа определяли методом И.А.Волчегорского (1989). Нормы, характеризующие практически здоровых лиц: Imax=1,25+0,12 мВ; S=14,0+1,5 мВ; диеновые конъюгаты - 0,17+0,005 УЕ; триеновые конъюгаты 0,04+0,001 УЕ; основания Шиффа 3,25+0,25 УЕ. В качестве маркера системного воспаления использовали С-реактивный белок, концентрацию которого в крови определяли методом латекс-агглютинации (реактивы «Human», Россия). Внутрисосудистое вмешательство выполняли на рентгенохирургической установке Аdvantx LСV+ («General Electrics», Франция). Селективная коронарография проводилась по методике Джадкинса (M. Judkins, 1967). Определяли тип коронарного кровоснабжения сердца (правый, левый, сбалансированный), локализацию и распространенность поражений, степень стенозирования коронарных артерий в процентах, наличие или отсутствие коллатерального кровотока. Также проводилась количественная оценка степени поражения коронарного русла по протоколу исследования Syntax (2006), включая алгоритм D.M. Leaman (1986), и по классификационной схеме J.A. Ambrose (1986). Статистическая обработка выполнена при помощи лицензионной программы STATISTICA 6.0. Характер распределения анализируемых признаков оценивался критерием Шапиро-Уилка. Если распределение было нормальным, то результаты представлены в виде М±sd, где M – среднее значение, sd – среднее квадратичное отклонение. В этом случае для сравнения групп по количественному признаку использовался параметрический метод с вычислением t-критерия Стьюдента для независимых групп. При распределении отличном от нормального, данные представлены в виде медианы и 25-го и 75-го перцентилей (Ме [25р;75р]). В этом случае о достоверности межгрупповых различий судили по U-критерию Манна-Уитни. Сравнение групп по качественному бинарному признаку производили с помощью вычисления относительных частот и доверительных интервалов для них. Анализ корреляционных взаимоотношений между исследуемыми показателями осуществляли с помощью критерия Спирмена с обязательным визуальным контролем диаграмм рассеяния и исключением выбросов. Различия считались достоверными при р < 0,05. Значения показателя р менее 0,001 указаны как р < 0,001. Проведение исследования одобрено Этическим комитетом Нижегородской региональной медицинской ассоциации (протокол № 41/2 от 24.03.2008). |
Ваша оценка этого документа будет первой.
Ваша оценка:
Похожие:
База данных защищена авторским правом ©MedZnate 2000-2016
allo, dekanat, ansya, kenam
обратиться к администрации | правообладателям | пользователям
allo, dekanat, ansya, kenam
обратиться к администрации | правообладателям | пользователям