Магнитно-резонансная томография в комплексной диагностике острых патологических переломов позвонков на основе алгоритмического подхода 05. 13. 01 системный анализ, управление и обработка информации (медицинские науки)
|
|
Скачать 264.9 Kb.
|
|
Содержание
Общая характеристика работыОсновные положения, выносимые на защиту Основное содержание работы Основные результаты работы |
|
На правах рукописи ТОКАРЬ ТАТЬЯНА ЮРЬЕВНА МАГНИТНО-РЕЗОНАНСНАЯ ТОМОГРАФИЯ В КОМПЛЕКСНОЙ ДИАГНОСТИКЕ ОСТРЫХ ПАТОЛОГИЧЕСКИХ ПЕРЕЛОМОВ ПОЗВОНКОВ НА ОСНОВЕ АЛГОРИТМИЧЕСКОГО ПОДХОДА 05.13.01- системный анализ, управление и обработка информации (медицинские науки) АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Воронеж – 2009 г. Работа выполнена в ГОУ ВПО «Воронежская государственная медицинская академия им. Н.Н. Бурденко» Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор Редькин Александр Николаевич Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор Чернов Виктор Иванович кандидат медицинских наук Коробов Андрей Владимирович Ведущая организация: ГОУ ВПО «Тверская государственная медицинская академия» Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию Защита состоится «___» «___________» 2009 г. в ___ часов в конференц-зале на заседании диссертационного совета Д.208.009.03 ГОУ ВПО «Воронежская государственная медицинская академия им. Н.Н. Бурденко» Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию по адресу: индекс 394000, г. Воронеж, ул. Студенческая, 10. С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке ГОУ ВПО «Воронежская государственная медицинская академия им. Н.Н. Бурденко» Автореферат разослан «___» «___________» 2009г. Ученый секретарь диссертационного совета Бурлачук В.Т. ^ Актуальность проблемы. Диагностика острых, давностью не более 1-2 месяцев, травматических компрессионных переломов (КП) позвонков не представляет особой сложности, тогда как определение причины тех КП, которые характеризуются отсутствием в анамнезе указаний на травму позвоночника и относятся к категории патологических, является непростой задачей. Наиболее частой причиной острых патологических переломов позвонков (ОППП) у 60% женщин старше 50 лет и 20% мужчин является остеопороз (А.В. Шатов, Н.А. Степанян, 2004) и метастазы рака молочной железы у 53% женщин (РМЖ) (О.П. Модников, Г.А. Новиков, В.В. Родионов, 2001). Их частота с годами не уменьшается, а ошибки в их диагностике и выявлении причины ОППП не позволяют качественно осуществлять лечение данной патологии. Метастатические поражения чаще всего отмечаются в грудном и пояснично-крестцовом отделах позвоночника. У пациентов старше 50 лет врач-рентгенолог нередко сталкивается с проблемой дифференцировки обычного травматического и патологического перелома позвонка. При одиночном метастазе компрессионный перелом позвонка обусловлен образованием очага деструкции и уплощением позвонка без выхода за пределы его объема. При воспалительных процессах компрессия тел позвонков возникает на фоне разрушенных межпозвоночных дисков и контактных очагов деструкции в смежных отделах позвонков (О.Л. Нечволодова, 2000г). Не нужно забывать и о возможной врожденной клиновидной или бабочковидной деформации тел позвонков. Важность правильной и своевременной дифференциальной диагностики ОППП предопределяет оправданный выбор лечения данной патологии. Магнитно-резонансная томография (МРТ) является незаменимым методом в определении распространенности метастатического процесса в позвоночнике и его взаимоотношения с окружающими тканями, в диагностике метастазов в костном мозге, в дифференциальной диагностике с доброкачественными и дегенеративными заболеваниями скелета, в проведении топометрии и прицельной биопсии очагов деструкции (Bathman and Sigmund, 2003; Hansmann и соавт., 2002). Таким образом, медицинская проблема ОППП обретает медико-социальную значимость, определяемую разнообразием причин, приводящих к острому перелому позвонка, тяжестью течения, ранней инвалидизацией и высокой летальностью. К числу наиболее распространенных причин ОППП относят остеопороз, метастатическое поражение, миеломную болезнь. МРТ имеет значительные преимущества перед другими методами диагностики повреждений опорно-двигательного аппарата, опухолей, дегенеративных изменений и воспалительных процессов. Изменения, регистрируемые с помощью МРТ, не являются строго патогномоничными: травма и опухолевое поражение могут выглядеть одинаково, поэтому при интерпретации полученных данных часто необходимо использовать информацию, полученную с помощью традиционных методов диагностики (А.К. Морозов, Н.А. Шестерня, 1997; 2005). При сомнительном диагнозе перелома позвонка важен радионуклидный метод, так как при наличии перелома позвонков всегда наблюдается гиперфиксация радиофармпрепарата (РФП) в зоне перелома. При компрессионных переломах позвонков повышенное накопление РФП в зоне повреждения наблюдается с первых дней после травмы, наиболее интенсивное накопление – через 2-6 недель (Э.М. Яновская, 2001г). Несмотря на сравнительно высокую чувствительность радионуклидного сканирования костей, этот метод отличается низкой специфичностью. До 25 % метастазов, якобы выявленных при остеосцинтиграфии, не подтверждаются при рентгенографии и РКТ, а в 8 % случаев метод дает вообще отрицательные результаты при наличии метастатического поражения (Datz F.L.,1988). Высокий уровень ложно-положительных результатов объясняется тем, что к повышенному накоплению РФП ведет любая причина повышения метаболической активности в костях, будь то метастаз, первичная опухоль или, что наиболее часто, дегенеративные изменения суставов (Pollack H.M., 1991). Поэтому, хотя радионуклидная сцинтиграфия и больше подходит для определения метастазов во всем костном скелете, МРТ является столь же чувствительной, но гораздо более специфичной, чем остеосцинтиграфия, для оценки регионарных поражений костей (Algra P.R., Bloem J.L.,Tissing H., Falke T.H.M., et al., 2004; Chan Y; Chan K; Lam W; Metreweli C., 2004). Обзорная рентгенография обладает гораздо меньшей чувствительностью, чем сцинтиграфия и МРТ. Это объясняется тем, что плотность костной ткани должна измениться на 30-50%, чтобы эти изменения зафиксировались на рентгенограммах (Mettler F.A., Guiberteau M.J., 1991). Ранняя диагностика причин ОППП позволяет своевременно начать лечение и замедлить прогрессирование поражения позвонков. Большое число параметров, по которым производится оценка состояния больного, требует учета многих факторов и обоснованного подхода к диагностике, что представляет сложную задачу для врача. При этом действия врача основываются на априорной, вероятностной оценке симптомов и МРТ - признаков патологических изменений, с одной стороны, и детерминированном подходе к постановке диагноза - с другой. Скудность симптоматики и схожесть клинических проявлений при ОППП различной этиологии значительно затрудняют диагностический процесс и делают крайне сложным прогнозирование исхода ОППП без использования математических методов. В связи с этим большое значение приобретает оптимизация методов поддержки принятия решений определения этиологии и постановки диагноза ОППП. Использование автоматизированной системы для диагностики ОППП на основе алгоритмов, использующих формальные методы математического анализа медицинских данных, позволит в значительной части освободить врача от рутинной деятельности, обеспечивая возможность более глубокого анализа клинической информации. Таким образом, актуальность работы заключается в разработке метода построения классификационных моделей дифференциальной диагностики ОППП с применением МРТ на современном этапе, что способствует повышению эффективности принимаемых решений. Цель исследования Улучшение качества дифференциальной диагностики острых патологических переломов позвонков путем разработки способа, повышающего эффективность процесса принятия решений на основе многовариантного комплексного алгоритмического подхода с использованием МРТ и последующим внедрением результатов исследования в клиническую практику. Задачи исследования 1. Провести статистический анализ и сформировать исходную базу классификационных признаков ОППП, представленную результатами различных показателей: МРТ – семиотики, остеосцинтиграфии и рентгенографии, функционального состояния почек, печени, щитовидной железы, денситометрии, уровня костной щелочной фосфатазы в сыворотке крови, маркеров костного метаболизма, общего анализа крови; 2. Сформировать алгоритм определения принадлежности пациента к одной из групп ОППП в зависимости от этиологии последних, используя метод «деревьев решений» и на этой основе предложить конкретную схему построения классификационных моделей дифференциальной диагностики ОППП с использованием МРТ; 3. Определить эффективность разработанного нами комплексного алгоритмического подхода дифференциальной диагностики ОППП с использованием МРТ; 4. Создать и внедрить в клиническую практику автоматизированную систему процесса дифференциальной диагностики ОППП на основе комплексного алгоритмического подхода. Методы исследования Для достижения поставленных задач нами были использованы методы системного анализа, распознавания образов, прикладной статистики, «деревьев решений». Научная новизна: В работе получены следующие основные результаты, характеризующиеся научной новизной:
Практическая значимость и результаты внедрения: Предложенный алгоритмический подход анализа МРТ - семиотики повышает информативность и достоверность данного метода диагностики этиологии ОППП, повышает возможность прогнозирования и динамической оценки эффективности дальнейшей тактики лечения патологии позвоночника. Материалы работы в формате информационного обеспечения и программного автоматизированного комплекса для дифференциальной диагностики ОППП с учетом данных комплексного обследования больного и МРТ – признаков поражения позвонков внедрены и используются в клинико-диагностической практике отделения лучевой диагностики НУЗ «Дорожная клиническая больница на ст. Воронеж-1, ОАО «РЖД», в учебный процесс кафедры «онкологии с лучевой диагностикой и лучевой терапией» Воронежской государственной медицинской академии им. Н.Н. Бурденко. ^
Апробация работы: Основные положения и научные результаты настоящей работы докладывались и обсуждались на IV-ом Российском научном форуме «Радиология 2003» (г. Москва, 2003г), межрегиональной научно-практической конференции молодых ученых «Перспективы развития теоретической и практической медицины», посвященной 85-летию Воронежской государственной медицинской академии им. Н. Н. Бурденко, (г. Воронеж, 2003г.), Всероссийском конгрессе лучевых диагностов «Радиология 2007» (г. Москва, 6-8 июня, 2007г), II Международной научной конференции молодых ученых – медиков (г. Курск, 21-22 февраля, 2008г), научно-методических семинарах кафедры онкологии с лучевой диагностикой и лучевой терапией ГОУ ВПО «ВГМА им. Н.Н.Бурденко» (г. Воронеж, 2006-2008). Публикации: По теме диссертации опубликовано 7 научных работ, в том числе 1 – в издании, рекомендованном ВАК РФ. Получено удостоверение на рационализаторское предложение №846 от 25 ноября 2008г под наименованием: «Способ построения классификационных моделей диагностики травм позвоночника на основе метода «деревьев решений». В работах, опубликованных в соавторстве и приведенных в конце автореферата, соискателем проведен анализ методов диагностики ОППП; проанализированы и сформированы лабораторные и МРТ - признаки ОППП (4); описан оптимальный способ дифференциальной диагностики последних для МРТ исследования и на этой основе предложены конкретные схемы расшифровки МРТ - картины при различной спинальной патологии (7); представлена автоматизированная система диагностики ОППП, реализующая интеграцию методов и алгоритмов рационального принятия решений (6,7); определена эффективность комплексного алгоритмического подхода и тактика дифференциальной диагностики ОППП с использованием МРТ (1). Личный вклад автора составляет не менее 90 %. Структура и объем работы Диссертация состоит из введения, четырех глав, заключения, практических рекомендаций, списка литературы из 197 наименований, в том числе – 77 на русском и 120 – на английском языке, приложения. Основная часть работы изложена на 171 странице компьютерного набора. Иллюстрирована 3 таблицами, 25 рисунками, одной диаграммой. ^ Во введении обосновывается актуальность работы, сформулированы цель и задачи исследования, их научная новизна, практическая значимость полученных результатов, приведены сведения об апробации и внедрении работы. Первая глава посвящена обзору современного состояния проблемы ОППП при патологических процессах различных систем на современном уровне, а также поиску оптимальных методов диагностики с целью выявления путей повышения эффективности лечебно-диагностического процесса. В качестве основного инструментального метода диагностики рассматривается магнитно-резонансное исследование по причине его высокоинформативности, неинвазивности и отсутствия лучевых нагрузок. Показаны возможности МРТ в диагностике ОППП при остеопорозе, раке предстательной и молочной железы. Проводится обоснование применения математических методов в обеспечении процесса диагностики ОППП, рассматриваются способы представления знаний. На основании проведенного анализа путей повышения эффективности дифференциальной диагностики ОППП определяются цель и задачи исследования. Во второй главе проводится анализ классификационных признаков ОППП, представленных результатами различных показателей: МРТ-семиотики, остеосцинтиграфии, рентгенографии, функционального состояния почек, печени, щитовидной железы, денситометрии, уровня костной щелочной фосфатазы в сыворотке крови, маркеров костного метаболизма, общего анализа крови. Целью данного анализа является выявление наиболее значимых показателей, используемых далее для построения прогностических моделей на основе алгоритмического подхода. Исследование производилось на базе архивной информации НУЗ Дорожная клиническая больница на ст. Воронеж-1, ОАО «РЖД» за 1999 - 2007гг. по данным протоколов МРТ - исследования грудного и поясничного отделов позвоночника 248 пациентов от 19 до 79 лет с различного рода ОППП. Рассмотрена общая характеристика клинических наблюдений, методов обследования больных, нормальная анатомическая картина позвоночника при МРТ исследовании (контрольная группа больных -42 пациента). Проведен анализ МРТ - семиотики ОППП при остеопорозе, спинальных метастазах, миеломной болезни, доброкачественном изменении (узлы Шморля). Быстрое увеличение числа методов исследования позвоночника наряду с развитием сети специализированных МРТ центров выдвигает настоятельное требование системного подхода к диагностике ОППП. При применении алгоритмических подходов врач-клиницист расширяет свои творческие возможности. Однако решение по управлению, полученное при помощи алгоритмического подхода, может не всегда устраивать врача, принимающего решение. Применение имитационного моделирования позволяет значительно повысить качество диагностики ОППП. Результатом анализа является вывод о малоспецифичности и однотипной клинической симптоматики ОППП, в связи с чем в процессе диагностики необходимо акцентировать внимание на данных лабораторных и инструментальных исследований. На следующем шаге исследования предлагается способ, при помощи которого возможно формирование плана диагностических мероприятий и установки этиологии ОППП. Моделирование процесса управления постановки правильной этиологии компрессионных переломов реализуется на основе алгоритмического подхода, что позволяет проводить формирование функциональной модели системы диагностики. В третьей главе обосновывается применение алгоритмического подхода для поддержки принятия решений дифференциальной диагностики ОППП. Показывается, что построение прогностических моделей целесообразно производить на основе метода «деревьев решений». Результаты классификации больных с ОППП на основе алгоритмического анализа позволяют выделить данную нозологию в отдельные группы в зависимости от этиологии (входных параметров). По результатам классификации проводится дискриминантный анализ. Достоверность постановки диагноза на основе дискриминантных функций составляет 94,6%, что характеризует высокие интерполяционные свойства полученных моделей. Разработаны прогностические модели принадлежности векторов наблюдений к одной из исследуемых этиологий ОППП на основе метода «деревьев решений», позволяющие также оценить значимость предикторных переменных и выделить наиболее информативные для снижения размерности признакового пространства. Достоверность постановки диагноза на тестовом множестве составляет 90,1%. Преимущество метода «деревьев решений» состоит в том, что он идеально приспособлен для графического представления результатов, и поэтому сделанные на его основе выводы гораздо легче интерпретировать. Кроме того, дискриминантный анализ отличается большей требовательностью к нормальному распределению анализируемых параметров. На основании методов и алгоритмов из исходных 47 клинико-лабораторных показателей, субъективных симптомов и признаков были выбраны 20 наиболее информативных: Маркеры костного метаболизма:
Общий анализ крови: 4. RBC-эритроциты (1012/л) 5. HGB-гемоглобин (г/л) 6. WBC-лейкоциты (109/л) 7. СОЭ – скорость оседания эритроцитов (мм/час) МРТ - семиотика 8. Выпуклая задняя поверхность тела пораженного позвонка (1 (МРТ)) 9. Изменение интенсивности МР - сигнала на Т1-ВИ и Т2-ВИ в дорзальной части тела этого позвонка (2 (МРТ)) 10. Изменение интенсивности МР - сигнала на Т1-ВИ и Т2-ВИ в ножках этого позвонка (3 (МРТ)) 11 Наличие эпидурального и паравертебрального опухолевых компонентов (4 (МРТ)) 12. Метастатические очаги в других позвонках (5 (МРТ)) 13. Лентовидная продольная полоса низкоинтенсивного МР - сигнала (МРС) в теле компремированного позвонка на Т1-ВИ и Т2-ВИ (6 (МРТ)) 14. Сохранение на Т1-ВИ и Т2-ВИ нормальной интенсивности МРС в некомпремированной части тела позвонка (7 (МРТ)) 15. Выпячивание в позвоночный канал дорзальной части тела позвонка (8 (МРТ)) 16. Переломы других позвонков (9 (МРТ)) Функциональное состояние других органов 17. Состояние почек 18. Состояние мочеполовой системы 19. Состояние щитовидной железы 20. Уровень (костной) щелочной фосфатазы сыворотки крови (ЩФСК) Классифицируемые нозологии: остеопоротические компрессионные переломы позвонков (диагноз 1), метастатические компрессионные переломы позвонков (диагноз 2), компрессионные переломы позвонков на фоне миеломной болезни (диагноз 3), компрессионные переломы позвонков на фоне узлов Шморля (диагноз 4), посттравматические компрессионные переломы позвонков (диагноз 5). Для построения дерева решений по исходным данным использовалось приложение SPSS Clementine 11.1. Результаты исследований сводились в электронную таблицу формата *.xls, которая в дальнейшем загружалась в приложение SPSS Clementine 11.1. В качестве входных полей для анализа использовались описанные выше 20 наиболее информативных признаков. В качестве целевого поля – «Диагноз». Для построения «дерева решений» использовался алгоритм С 5.0. После работы алгоритма была создана иерархическая структура классифицирующих правил типа "ЕСЛИ... ТО..." (IF-THEN), которая имеет вид «дерева» (рис. 1). Для принятия решения, к какому классу отнести некоторый объект или ситуацию, требуется ответить на вопросы, стоящие в узлах этого дерева, начиная с его корня. Вопросы имеют вид "значение параметра A больше X?". Если ответ положительный, осуществляется переход к правому узлу следующего уровня, если отрицательный то к левому узлу; затем снова следует вопрос, связанный с соответствующим узлом (рис. 2, 3). Для окончательной проверки полученных правил пользовались тестирующей выборкой. Это важный момент исследования, так как позволяет провести независимую проверку полученных результатов и объективно оценить качество классификации. Из 50 записей базы данных классифицировано 50 записей. Общее количество несовпадений (случаи ошибочной классификации) составило 2 (4%) записей. Таким образом, точность диагноза, полученного с помощью «дерева», составляет 96%.  Рис. 1. Диагностические правила, сформированные по «дереву решений»  Рис. 2. Фрагмент «дерева решений» для постановки диагноза при различных по этиологии ОППП    Рис. 3. Фрагмент «дерева решений» для постановки диагноза при различных по этиологии ОППП В таблице 1. приведены правила классификации, сгенерированные алгоритмом. Таблица 1 – Правила классификации, полученные при работе алгоритма С 5.0
Продолжение таблицы 1
Проведенная нами проверка показывает, что построенное дерево решений является достаточно точным и достоверным классификационным правилом, имеющим реальную диагностическую ценность. Кроме того, правила наглядны и удобны в использовании. В ходе исследования сравнивались МРТ - симптомы (двух основных подгрупп) острых остеопоротических и метастатических компрессионных переломов позвонков и определялись наиболее характерные для каждой из этих групп признаки. При метастатических компрессионных переломах чаще, чем при остеопоротических, отмечались следующие симптомы: выпуклая задняя поверхность тела пораженного позвонка (76% против 22% при остеопоротических), изменение интенсивности МР - сигнала на Т1-ВИ и Т2-ВИ в дорзальной части тела этого позвонка (57% против 23%) и его ножках (89% против 51%), наличие эпидурального (72% против 23%) и паравертебрального (41% против 9%) опухолевых компонентов, а также метастатические очаги в других позвонках. Для остеопоротических компрессионных переломов позвонков более характерны были иные признаки: лентовидная продольная полоса низкоинтенсивного МР-сигнала (МРС) в теле компремированного позвонка на Т1-ВИ и Т2-ВИ (94% против 42% при метастатических переломах), сохранение на Т1-ВИ и Т2-ВИ нормальной интенсивности МРС в некомпремированной части тела позвонка (84% против 20%), выпячивание в позвоночный канал дорзальной части тела позвонка (58% против 9%), и переломы других позвонков (60% против 31%). Использование комплекса вышеописанных МРТ – симптомов позволяло устанавливать метастатический характер острых патологических компрессионных переломов позвонков с высокой точностью (100%), специфичностью (94%) и чувствительностью (97%) (р меньше 0,01). Таким образом, предложенный подход позволяет извлекать из выборки данных объективные знания о причинно-следственных соотношениях (моделях) между входными (независимыми) и выходными (зависимыми) переменными. Модели извлеченных знаний имеют оптимальную сложность и представлены в удобной и понятной для понимания символьной форме, описываемой компактной системой логических (булевых) функций. Предложенная технология исключает использование в моделях неинформативных переменных и может оперировать с неточными решениями. При этом результаты моделирования не зависят от влияния субъективных факторов, знаний и умения пользователей. Другое важное преимущество состоит в том, что извлечение адекватных моделей возможно из непредставительных (малых) выборок. Это особенно важно в тех случаях, когда пользователь не может без существенных потерь составить представительную выборку классифицированных наблюдений. Эффективность технологии подтверждается решением конкретных задач медицинской диагностики. Предложенная технология может найти широкое применение при создании баз знаний медицинских экспертных систем, систем поддержки принятия решений врача- диагноста. В четвертой главе на основании реализованного способа разрабатывается автоматизированная система дифференциальной диагностики ОППП. Взаимодействие лица, принимающего решение (врача) и пациента на базе разработанной экспертной системы можно описать следующим образом. На этапе получения первичной информации возможна постановка предварительного диагноза. Для дальнейшего уточнения диагноза и определения этиологии ОППП врач назначает необходимые лабораторные и лучевые методы обследования в соответствии с сетевой моделью. На каждом из этапов обследования возможно обращение к блоку системы поддержки принятия решений для уточнения диагноза. Разработанная автоматизированная система предназначена для использования в диагностических учреждениях. Программа включает в себя следующие возможности: - регистрирует и хранит данные о пациентах (фамилию, имя, отчество, возраст, пол, место жительства и работы, дату поступления, фамилию врача, направившего пациента, название медицинского учреждения, диагноз с учетом этиологии ОППП, а также подробные результаты обследования); - обеспечивает быстрый доступ к любой информации о пациенте; - формирует и распечатывает медицинскую информацию по данному пациенту; - ставит предварительный диагноз (после анализа первичной информации) и окончательный (после обработки дополнительной информации). После записи вновь обследующего пациента в базу данных пользователь переходит к заполнению формы результатов обследования, включающей клинические признаки, данные рентгенологического исследования, результаты лабораторных (показатели общего анализа крови, маркеры костного метаболизма, костная щелочная фосфатаза) и лучевых (остеосцинтиграфия, компьютерная томография, магнитно-резонансная томография) методов исследования. На следующем этапе при помощи формы «Постановка диагноза» производится постановка этиологии ОППП с последующей возможностью пользователю создать и вывести на печать полную информацию, как для врача, так и для пациента. Разработанная автоматизированная система позволяет производить дифференциальную диагностику ОППП на основе лабораторных данных и результатов дополнительного обследования, преимущественно с применением МРТ, что уменьшает трудоемкость принятия решений при диагностике ОППП и обеспечивает повышение эффективности этого процесса. Автоматизированная экспертная система процесса диагностики ОППП внедрена в отделение лучевой диагностики НУЗ «Дорожная клиническая больница на ст. Воронеж-1, ОАО «РЖД». ^
Основные результаты диссертации опубликованы в следующих работах: Публикации в изданиях, рекомендованных ВАК РФ
Статьи и материалы конференций
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
30,3
Ваша оценка этого документа будет первой.
Ваша оценка:
Похожие:
База данных защищена авторским правом ©MedZnate 2000-2016
allo, dekanat, ansya, kenam
обратиться к администрации | правообладателям | пользователям
allo, dekanat, ansya, kenam
обратиться к администрации | правообладателям | пользователям