Гемодиализ по определению означает транспорт крови, содержащей уремические токсины вдоль полупроницаемой мембраны, через которую эти токсины удаляются, что прив
|
|
Скачать 222.61 Kb.
|
|
Раздел III. Биосовместимость. Введение. Гемодиализ по определению означает транспорт крови, содержащей уремические токсины вдоль полупроницаемой мембраны, через которую эти токсины удаляются, что приводит к снижению выраженности симптомов и нежелательных последствий уремического синдрома. Такие диализные мембраны, а также транспорт крови через систему экстракорпоральной циркуляции, могут провоцировать многочисленные биохимические и биологические реакции; эти реакции могут быть ответственны за развитие опасных клинических осложнений. Если система диализа проявляет полностью инертные свойства, то есть биохимические, физиологические и клинические реакции при контакте органов, тканей или жидкостей организма с инородным материалом искусственного органа отсутствуют, то применяется термин «биосовместимый». На практике полностью биосовместимых систем не существует. Термин «биосовместимый» рассматривается от противного. К проявлениям бионесовместимости относятся многочисленные реакции, такие как активация комплемента и лейкоцитов, коагуляция, аллергические и гемодинамические реакции, адсорбция, реакции на диализат, напряжение сдвига, защелачивание. Поскольку коагуляция и реакции на диализат рассматриваются в других рекомендациях (см. разделы IV и V), в данном разделе рассмотрены остальные проблемы. Как следует из изложенного выше, биосовместимость определяется как отсутствие активации комплемента, лейкоцитов, иммунной системы после контакта крови с диализатором, поэтому большая часть данного раздела будет посвящена этим проблемам. Для обеспечения выведения веществ при диализе разработано много типов диализных мембран. Целлюлозные диализные мембраны характеризуются тем, что вырабатываются в основанном на целлюлозе процессе, природном материале, получаемом из хлопковых волокон. Целлюлозные материалы могут быть представлены немодифицированной и модифицированной целлюлозой. В немодифицированной целлюлозе гидроксильные группы (считающиеся ответственными за активацию комплемента) не замещены или замещены не полностью. Наиболее распространенными мембранами из немодифицированной целлюлозы являются купрофан и ацетат целлюлозы. В модифицированной целлюлозе гидроксильные группы замещены с целью существенного снижения выраженности активации комплемента. Наиболее распространены гемофан и триацетат целлюлозы. Синтетические диализные мембраны состоят из неприродных синтетических полимеров. Наиболее распространены полиакрилонитрил, AN69, Полисульфон, поликарбонат, полиамид, полиметилметакрилат. Существуют определенные трудности при разграничении так называемой биосовместимости данной мембраны и другими характеристиками, такими как способность выводить большие уремические молекулы или способность задерживать загрязнения, содержащиеся в диализате. Многие диализаторы, обсуждаемые в последующих рекомендациях, в одно и то же время более биосовместимы, более проницаемы для больших молекул и более стойки к загрязнениям диализата. Следовательно, невозможно четко разграничить соотношение влияния этих характеристик. Выведение веществ и загрязнения диализата рассматриваются в других разделах (см. разделы II и IV). Поскольку все характеристики диализатора могут влиять на биохимические и клинические результаты его применения, результаты, приведенные в данном разделе, являются атрибутом свойств мембраны в целом, а не только ее биосовместимых характеристик. III.1 Биохимические реакции как следствие активации комплемента и лейкоцитов. Рекомендация III.1 А. Необходимо использовать диализные мембраны с наименее выраженной способностью активировать комплемент и лейкоциты. Применения диализных мембран, которые индуцируют выраженные активацию комплемента и лейкоцитов, воспалительные реакции и/или повреждение реакции лейкоцитов на стимуляцию, необходимо избегать. Комментарии к рекомендации III.1 Вслед за влиянием мембран на основные иммунные реакции и иммунный ответ на стимуляцию, необходимо рассмотреть также способность некоторых мембран адсорбировать молекулы с негативными патофизиологическими свойствами. ^ Интрадиализная активация иммунитета. Некоторые диализные мембраны вызывают активацию элементов иммунной системы, определяющих воспалительные реакции и/или принимающие участие в продукции белков острой фазы. Воспалительные реакции проявляются активацией комплемента [1-23], продукцией терминального комплекса комплемента [7,15,24,25] и экспрессией рецепторов комплемента [26,27], повышением окислительного метаболизма фагоцитов [5,11,16,19,23,26,28-31], экспрессией молекул адгезии [1,3,11,19,21,22,26,32-35], агрегацией лейкоцитов или адгезией на диализной мембране [36-39], продукцией, транскрипцией и экспрессией рецепторов цитокинов [8,10,21,27,40-56], дегрануляцией нейтрофилов и высвобождением эластаз [7,20,57,58], высвобождением или генерацией гуморальных факторов или мессенджеров перечисленных выше факторов [20,38,41,59-64], апоптозом [36,65] и активацией других клеточных систем помимо гранулоцитов или моноцитов, например, тромбоцитов [60,66,67], натуральных клеток-киллеров [68,69] и лимфоцитов [44,62]. Важно отметить, что многие из перечисленных выше работ полностью или частично основаны на экспериментах in vitro или ex vivo [2,10,11,16,23,25,30,35,36,38,50-52,57,62]. Непосредственным следствием активации комплемента и лейкоцитов являются лейкопения, обусловленная внутрилегочной секвестрацией лейкоцитов [1,3,4,11,33,34]. Некоторые исследования, посвященные продукции цитокинов [45,50,51,70,71], функциональной активности натуральных клеток-киллеров [68,69,72] и продукции свободных радикалов фагоцитов [14] показали индукцию системного воспалительного ответа. Однако эти находки ограничиваются небольшим числом исследований. Кроме того, отсутствие системного ответа не исключает локальной активации в диализаторе. ^ Наиболее выраженная и быстрая активация комплемента и лейкоцитов показана при использовании так называемых немодифицированных целлюлозных мембран, в то время как при использовании модифицированной целлюлозы и синтетических мембран этот ответ не столь выражен [2,3,5,8-10,12,16,19-23,25-27,30-32,34-36,38,42,43,46,48,52-54,58,60-63,66,72-74]. В некоторых исследованиях, тем не менее, не обнаружено более выраженного провоспалительного ответа при применении немодифицированной целлюлозы в сравнении с остальными мембранами [13,22,45,47,50,70,71,75]. Последние исследования сконцентрированы в основном на продукции цитокинов [13,45,50,70,71]. Не все целлюлозные мембраны индуцируют одинаково выраженную активацию комплемента и/или воспалительный ответ, так же как не все синтетические мембраны проявляют инертность по отношению к системе комплемента и воспаления [7,12,16,17,20,21,24,47,58,62,76]. Даже так называемые биосовместимые мембраны с незначительной в сравнении с целлюлозными способностью активировать комплемент могут вызывать определенную диализную лейкопению [5,12,16,17,21,30,32,75,77,78] или воспалительные реакции [79]. Различия между мембранами в отношении их способности к индукции воспалительного ответа не всегда являются следствием различий в степени стимуляции, но могут быть проявлением наличия или отсутствия у мембран способности к выведению и/или адсорбции воспалительных агентов [2,40,49,80,81]. Мембрана AN69 является более мощным активатором комплемента, чем немодифицированная целлюлоза, но этот эффект нейтрализуется по меньшей мере на системном уровне высокой адсорбционной способностью AN69 по отношению к активированному комплементу [82]. ^ Не только диализные мембраны, но также и частицы, высвобождающиеся из системы экстракорпоральной циркуляции (например, из кровопроводящих магистралей) [83], способ стерилизации [84], а также скорость кровотока и адекватность диализа [85] могут вносить вклад в развитие элементов воспалительного ответа. Наиболее важно то, что может происходить наложение воспалительных ответов, развивающихся под воздействием мембраны и диализата [8,13,15] (для более детального рассмотрения – см. раздел IV). ^ Не только воспалительный ответ, но также и продукция белков острой фазы как маркер воспаления модифицируется активирующими комплемент мембранами [13,56,73,86-88]. Такая индукция не происходит под воздействием более биосовместимых мембран [56,86]. Такой тип воспалительного ответа может влиять на клинические результаты лечения [47,89-93] (для более детального рассмотрения – см. раздел VII). ^ Притупление интрадиализного ответа. Лейкоциты, получаемые от диализных пациентов в ходе диализа с использованием активирующих комплемент мембран, отличаются притуплением ответа на стимуляцию [5,14,28-30,32,44,53,54,62,94-100]. Все эти исследования были выполнены in vitro или ex vivo. Постоянное использование активирующих комплемент мембран влияет также и на долговременную функцию лейкоцитов [97]. В немногочисленных исследованиях показано, напротив, усиление ответа на стимуляцию при лечении на мембранах, более интенсивно активирующих комплемент [14,23,43,48]. ^ Реальные инфекционные стимуляторы, такие как Staph A, исследовались редко [29,97]. В большинстве исследований изучались неинфекционные стимуляторы, предположительно влияющие на лейкоциты подобно инфекционным агентам, например, частицы латекса [30,99], зимозан [30,95,99], покрытые IgG эритроциты [95], или агрегировавшиеся под воздействием тепла иммуноглобулины [95], или гуморальные факторы, такие как формил-лейцин-метионин-фенилаланин (F-MLP) [28,30,96,99], РМА [32,99], фитогемагглютинин (PHA) [44,53,100], или экзогенный C5а [28]. ^ Адсорбционные процессы с положительным потенциалом. Адсорбция на диализной мембране – эпифеномен, связанный с проблемой биосовместимости. Важно отметить, что многие молекулы с негативным патофизиологическим воздействием, такие как β2-микроглобулин (β2-м) или факторы комплемента подвергаются адсорбции. Это особенно важно для многих мембран с низкой системной активностью по отношению к комплементу. При условии, что такая мембрана не адсорбирует веществ, оказывающих благотворное влияние на состояние пациента, адсорбционную способность можно рассматривать как положительное свойство. Некоторые мембраны с низкой системной способностью к активации комплемента адсорбируют компоненты с патофизиологическим потенциалом [2,49,80-82,101-107]. Примером тому – адсорбция IL-1 на AN69, полиметилметакрилате и триацетате целлюлозы [49,101,107], TNF на AN69, полиамиде, триацетате целлюлозы, полиметилметакрилате и полисульфоне (F60) [101,103,107], низкомолекулярных белков на полиметилметакрилате, EVAL, полисульфоне (F60) [102], IL-6 на AN69, полиамиде триацетате целлюлозы, полиметилметакрилате и полисульфоне (F60) [103,107], IL-8 на AN69, полиамиде и триацетате целлюлозы [103], β2-м на полисульфоне, AN69, полиамиде, PMMA и поликарбонате [103,104,106], С3а и С5а на ацетате целлюлозы, триацетате целлюлозы AN69 и полиметилметакрилате [2,80,82,107] и фактора комплемента D на AN69 [81]. К мембранам с чрезвычайно высокой сорбционной способностью относятся PMMA и AN69 [102,104,108]. Мембраны с промежуточной сорбционной способностью – полиамид и полисульфон [102-104,108]. Хотя такая способность непосредственно влияет на показатели биосовместимости, она может рассматриваться как желательное свойство [105,108]. Купрофан адсорбирует относительно малые количества β2-м [104,106], C5a [2,28] и C3a [2]. ^ Адсорбция на поверхности мембраны может снижать коэффициент просеивания и клиренс высокомолекулярных соединений (> 10000 Da) в ходе диализа [109,110]. Процессы адсорбции также могут приводить к удалению полезных веществ, таких как эритропоэтин [111]. Активная адсорбция эритропоэтина происходит на мембране AN69 [111]. Такая адсорбция не влияет на плазменную концентрацию эритропоэтина и дозировку медикамента [112]. III.2 Заболеваемость и смертность как следствие активации комплемента и лейкоцитов. Рекомендация III.2 А. Для улучшения результатов лечения – показателей заболеваемости и смертности предпочтительно использование высокопроницаемых биосовместимых диализаторов. (Уровень доказанности: В) Комментарии к рекомендации III.2 В некоторых исследованиях отмечается связь между использованием немодифицированных целлюлозных диализаторов и клиническими проблемами. Многие из этих исследований основаны на наблюдениях. Влияние диализаторов с мембранами из немодифицированной целлюлозы предполагается при развитии следующих клинических проблем: (i) изменений легочной функции; (ii) ухудшении статуса питания; (iii) восприимчивости к инфекции; (iv) атерогенеза; (v) ускорении падения остаточной почечной функции; (vi) периферической полинейропатии; (vii) амилоидоза, связанного с уремией. Кроме того, в большом числе исследований отмечено соотношение между применением немодифицированной целлюлозы и повышением смертности. ^ Острые изменения. В ходе диализов с использованием активирующих комплемент мембран происходит секвестрация лейкоцитов в легочных капиллярах [1,4,113,114]. Использование таких мембран отрицательно сказывается на легочной функции и перфузии [115-117]. Изменения менее выражены при использовании мембран с пониженной способностью к активации комплемента [116,117]. В одном исследовании была отмечена диссоциация активации комплемента и экспрессии лейкоцитарных молекул адгезии + интрадиализной гипоксемии [118]. Острые изменения легочной функции особенно опасны у больных с имеющимся снижением легочной функции [116]. ^ В результате локального интермитирующего, но повторяющегося высвобождения протеаз и свободных радикалов имеется потенциальная возможность развития хронических легочных изменений (например, фиброза) [119]; правда такой эффект напрямую у диализных пациентов показан не был. ^ Катаболический ответ. Непрямые параметры статуса питания, такие как сывороточный альбумин, преальбумин или инсулиноподобный фактор роста-1 и прямые параметры, такие как масса тела, ухудшаются при использовании активирующих комплемент мембран [73,120]. Диализ на таких мембранах приводит к распаду белка [121-126]. Этот эффект связывают с индукцией воспаления [47,121,126]. Параметры, определяющие распад белка менее подвержены изменениям при применении диализаторов, вызывающих менее выраженный воспалительный ответ [120-123,125,126]. PCR, непрямой маркер дневного потребления белка, выше у пациентов, лечащихся на мембранах, мало активирующих комплемент [127]. Перевод пациентов с гипоальбуминемией с бионесовместимых на биосовместимые мембраны приводил к существенному росту сывороточного альбумина [88]. В некоторых исследованиях, однако, не было обнаружено свидетельств усиления метаболизма при проведении гемодиализа на мембранах, активирующих комплемент [128-130]. Одно из этих исследований рассматривает только период в течение сеанса диализа и не касается периода после диализа [128], в то время как Bergstrőm et al. [121] показали, что катаболизм более выражен в период после сеанса диализа. Другое исследование было ретроспективным и не лишенным предубеждения при отборе пациентов [130]. Необходимо рассматривать и возможность острого усиления распада белка в ходе диализа и сразу после него с компенсаторным положительным белковым балансом, формирующимся несколько часов спустя [131]. ^ Некоторые авторы предполагают, что применение высокопроницаемых мембран связано с более выраженной трансмембранной потерей аминокислот в диализат в сравнении с мембранами низкопроницаемыми; в этих исследованиях в качестве низкопроницаемых использовались мембраны из немодифицированной целлюлозы [122,125]. С другой стороны, по меньшей мере в одном исследовании высокопроницаемые мембраны характеризовались большей площадью поверхности, а применялись при более высоком кровотоке в сравнении с низкопроницаемыми; если результаты математически нормализовать по площади поверхности и кровотоку, разницы в количестве потерянных аминокислот не отмечается [125]. ^ Как минимум в четырех исследованиях предполагается, что инфекционная заболеваемость и/или смертность повышена у пациентов, леченных на активирующих комплемент мембранах [97,132-134]. Результаты двух исследований не достигли уровня статистически достоверной разницы [97,134]. В двух других различия достоверны, но базировались они на ретроспективном анализе больших баз данных и мультифакториальном регрессивном анализе с коррекцией по факторам риска [132,133]. Одно из этих двух исследований основано на данных регистра [132]. В ретроспективном исследовании синтетические мембраны не отличались меньшим риском инфекционной патологии в сравнении с целлюлозными мембранами [135]. В этом исследовании, правда, к целлюлозным мембранам относили различные типы с высокой и низкой активирующей способностью по отношению к комплементу. Атерогенез. Окислительный стресс. Гемодиализные пациенты характеризуются повышенным риском атероматоза и атеросклероза и ранним развитием этой патологии; в то же время они подвержены более выраженному оксидативному стрессу, который рассматривается как причинный фактор атерогенеза [136]. Способность диализных мембран индуцировать лейкоцитарно-оксидативную активацию может вносить вклад в развитие окислительного стресса [5,11,16,19,23,26,28-30,136-142]. Немногочисленные свежие исследования касаются сравнения мембран в отношении их способности индуцировать окислительный стресс. Для AN69 показано повышение некоторых, но не всех параметров оксидативного стресса [143]. В другом исследовании, где полисульфон и полиакрилонитрил использовались в качестве биосовместимых мембран, не было показано повышения уровня лимфоцитарных реактивных кислородных тел [144]. Суррогатный маркер окислительного стресса, 8-гидрокси 2’-деоксигуанозин, был повышен при лечении на низкопроницаемых целлюлозных мембранах, но снижался при использовании полиметилметакрилата, полисульфона или модифицированной вит.Е регенерированной целлюлозы [145]. Точно так же только мембрана купрофан индуцировала окислительное повреждение эритроцитов [146]. Эти аспекты будут и рассмотрены и в разделе VII. Окислительный стресс в ходе диализа на мембране, активирующей комплемент, коррелирует с повышением малонового диальдегида и обратно коррелирует с активностью глутатионовой пероксидазы и дисмутазы эритроцитов [147-149]. Предполагается, что активация комплемента также индуцирует адгезию лейкоцитов на эндотелии [150]. В ходе диализа на мембране, активирующей комплемент, адгезия лейкоцитов с эндотелиальными клетками и/или вращение лейкоцитов, тем не менее, ингибированы [34,96,151,152]. Поэтому связь между диализными мембранами и атерогенезом окончательно не установлена. Целлюлозные мембраны, обработанные вит.Е, могут способствовать поддержанию антиоксидантной способности крови [153] в большей степени, чем стандартные активирующие комплемент мембраны, и предупреждать дисфункцию эндотелия [154]. Сравнение в клинике мембран с замещением вит.Е и мембран с низкой способностью к активации комплемента до сих пор не проведено. Мембраны с замещением вит.Е проявляют большую способность вызывать экспрессию лейкоцитарных поверхностных молекул, чем синтетические мембраны [155]. ^ Использование мембран, активирующих комплемент, оказывает отрицательное воздействие на липидный профиль. По результатам некоторых исследований это воздействие нехарактерно для мембран с низкой активирующей способностью по отношению к комплементу [156-159]. В этих исследованиях невозможно разграничить влияние показателей биосовместимости и проницаемости мембран [156-158]. В других исследованиях различий липидного профиля в зависимости от способности мембран активировать комплемент не выявлено [160]. Авторы одного исследования предполагают, что проницаемость играет большую роль, поскольку низкопроницаемые биосовместимые мембраны положительных сдвигов липидного профиля не вызывают [157]. ^ В двух исследованиях предполагается, что сердечно-сосудистая заболеваемость и/или смертность может повышаться при использовании мембран, активирующих комплемент [132,134]. В двух исследованиях анализировались базы данных с использование мультифакториального регрессивного анализа с коррекцией по факторам риска. Одно исследование основывалось на данных регистра [132], в нем был достигнут уровень статистической достоверности, в другом исследовании лишь выявлена тенденция [134]. ^ В трех исследованиях показано, что использование мембран, активирующих комплемент, ускоряет падение остаточной почечной функции [161-163]. Одно исследование было перспективным [161], одно содержало анализ перспективно полученных данных [163]. По меньшей мере в одном исследовании подобной зависимости выявлено не было [164], хотя была обнаружена тенденция. ^ В двух исследованиях применение диализаторов с низкой способностью активировать комплемент оказывало благотворное влияние на функцию периферических нервов в сравнении с диализаторами, активирующими комплемент [165,166]. Одно из исследований было перспективным [165], но в нем сравнивался диализ на немодифицированной целлюлозе с гемодиафильтрацией на полисульфоне. ^ Амилоидоз у больных с уремией встречается в виде специфичного варианта, который поражает в основном костно-суставные ткани и сухожилия (синдром запястного канала); он становится частым явлением после нескольких лет диализного лечения и/или существования хронической почечной недостаточности и/или у пожилых диализных пациентов; течение болезни может приводить к серьезной инвалидизации и даже фатальному исходу [167-174]. Болезнь характеризуется отложением β2-м в виде белка амилоида [171,174-178]. Последние данные показывают, что β2-м амилоидоз развивается раньше (иногда в течение 2 лет после начала диализного лечения), чем предполагалось [176], и даже до начала диализа. ^ Контакт лимфоцитов/моноцитов с активирующими комплемент мембранами увеличивает генерацию β2-м и снижает экспрессию β2-м на поверхности клеток [179]. Сывороточная концентрация β2-м в ходе каждого диализа имеет тенденцию к повышению при использовании мембран, активирующих комплемент, но это, по меньшей мере отчасти, связано с гемоконцентрацией на фоне ультрафильтрации через мембрану с малыми порами, когда выведение жидкости не сопровождается выведением β2-м; соответственно в ходе диализа на мембране с большим размером пор (коэффициент просеивания для β2-м > 0.6), обеспечивающей трансмембранное выведение β2-м, концентрация его снижается [106,174,180,181]. При сравнении низкопроницаемых мембран в перспективном исследовании предиализный уровень β2-м был ниже при использовании мембран, в меньшей степени активирующих комплемент [164]. ^ длительной перспективе. Длительное применение более биосовместимых мембран, в то же время характеризующихся больших размером пор, приводит к прогрессивному снижению предиализных концентраций β2-м, которые, тем не менее, остаются повышенными даже после интенсивного диализного лечения [44,182-184]. В нескольких исследованиях не было подтверждено прогрессивное падение β2-м при использовании высокопроницаемых биосовместимых диализаторов [130,169]. Одно из исследований, однако, было ретроспективным и отличалось предвзятым отбором [130]. Воздействие клиренса и потока обсуждается более детально в разделе II. В одном из исследований в длительной перспективе сравнивались предиализные концентрации при лечении на полисульфоне – низкопроницаемом и высокопроницаемом; лучшие результаты были получены при использовании высокопроницаемого полисульфона, что подтверждает значимость выведения β2-м [129]. В недавнем ретроспективном исследовании наибольшая выраженность симптомов β2-м амилоидоза отмечалась при применении низкопроницаемых бионесовместимых мембран, промежуточная – при использовании низкопроницаемых биосовместимых мембран и наименьшая – для высокопроницаемых биосовместимых мембран, что свидетельствует в пользу сочетанного влияния выведения β2-м и биосовместимости [185]. С другой стороны, при сравнении низкопроницаемых диализаторов в перспективном исследовании предиализные уровни β2-м были ниже при использовании мембран, в меньшей степени активирующих комплемент [164]. ^ Длительное лечение с использованием мембран, в меньшей степени активирующих комплемент, приводит к меньшей частоте развития ассоциированного с уремией амилоидоза и/или синдрома запястного канала [134,170,173,183,185-188]. Связано ли это с различиями мембран по способности активировать комплемент, неясно. Альтернативными механизмами могут быть лучшее выведение β2-м или задержка загрязнений, содержащихся в диализате [44,106,129,182,183,185,187,189,190]. ^ Пропорциональное содержание β2-м в амилоиде меняется под воздействием избыточного гликолиза, химического процесса, который сам является следствием окислительного и карбонильного стрессов [138,175,191-203]. β2-м также более активно связывается с коллагеном, модифицированным продуктами избыточного гликолиза (AGE) [191]. Концентрация AGE в крови выше у пациентов с клиническими признаками диализного амилоидоза [197]. AGE- β2-м вызывает биологические воспалительные реакции [194-195,204-206]. В одном исследовании показано, что макрофаги, окружающие фибриллы β2-м амилоида скорее вызывают фагоцитоз, а не синтез амилоидных фибрилл [207]. Возможно, что воспаление, связанное с диализными мембранами, играет роль в продукции AGE, но в настоящее время доказательств такой связи недостаточно. В одном из последних исследований концентрация AGE была ниже у пациентов, леченных с использованием высокопроницаемого биосовместимого полисульфона в сравнении с бионесовместимыми низкопроницаемыми целлюлозными мембранами; наивысшие концентрации AGE были выявлены для AN69 и полиметилметакрилата [208]. В некоторых исследованиях не получено свидетельств в пользу структурной модификации β2-м в амилоиде, поскольку структурные изоформы, обнаруженные в амилоиде, не отличались от изоформ, обнаруживаемых в моче здоровых людей [209,210]. Смертность. В некоторых исследованиях показано, что повышенные показатели общей смертности и/или смертности от определенных причин ухудшаются при использовании мембран, способных активировать комплемент [132-134,136,211-216]. Все эти исследования были ретроспективными или в лучшем случае «исторически перспективными», но с другой стороны большинство из них основывалось на большом объеме данных [132-134,211-213,215-217]. В большинстве исследований смущающим фактором оставалась проницаемость мембран, за исключением одного исследования [213], где в группе, леченной на модифицированной целлюлозе с невысокой проницаемостью и улучшенной биосовместимостью были получены лучшие результаты в сравнении с немодифицированной целлюлозой. Столь же редко применялась коррекция по клиренсу малых молекул (Kt/V) [213]. По меньшей мере в двух исследованиях выведение больших молекул как таковое оказывало положительное воздействие на выживаемость, вне зависимости от биосовместимости мембран [215,216] (более детальное рассмотрение – см. раздел II). До сих пор нет однозначных доказательств преимуществ низкопроницаемых биосовместимых мембран в сравнении с низкопроницаемыми бионесовместимыми. Не во всех исследованиях показана разница показателей смертности [13,130,170]. Два из этих исследований, однако, были ретроспективными [130,170]. В одном исследовании сравнивались скорее конвективное и диффузионное выведение веществ, а не биосовместимость [170]. Одно исследование было перспективным, но проводилось с привлечением небольшой группы пациентов [13]. Рубеж статистической достоверности был достигнут. III.3 Высвобождение частиц Рекомендация III.3 А. Для предупреждения высвобождения фрагментов (солидных или растворимых) из системы циркуляции и их накопления в некоторых органах организма пациента необходима адекватная промывка системы в соответствии с рекомендациями производителя. Если инструкция не приложена, диализатор должен промываться минимум 2 литрами раствора. Необходимо также избегать избыточной окклюзии насосного сегмента. (Уровень доказанности: В). Комментарии к рекомендации III.3 Высвобождение частиц или «утекание» можно определить как медленный выход частиц или растворимых компонентов из материалов, использующихся при производстве системы экстракорпоральной циркуляции, и их проникновение в кровь и другие ткани и органы. ^ Фрагменты материалов системы диализа, особенно – магистралей, высвобождаются в кровь диализных пациентов. Эти фрагменты содержат силикон, поливинилхлорид (PVC), полиуретан и другие полимеры [218-222]. Эти фрагменты вызывают воспалительные реакции [83,219] и могут секвестрироваться в печени и селезенке, индуцируя дисфункцию печени и усиление распада клеток крови [218,222]. Высвобождение фрагментов в наибольшей степени связано с чрезмерной окклюзией насосного сегмента [220,221,223]. Насосы, в которых прижатие ролика регулируется вручную, вызывают меньшее высвобождение частиц, чем насосы с автоматической окклюзией [220]. ^ В диализных системах высвобождаются также растворимые вещества [220,221,224-227]. Одно из них – ди-(2-этил-гексил)-фталат, пластификатор, обнаруживающийся в плазме диализных пациентов. Какие реакции помимо аллергии (см. ниже) может вызывать это вещество, неясно [220,221,225-228]. Высвобождение пластификаторов может быть уменьшено путем использования в качестве пластификатора три-(2-этилгексил)-триметиллата [225,226] и/или покрытия внутренней поверхности магистралей, например, винилацетатом PVC или PVC-полиуретаном [220]. Другое высвобождающееся растворимое вещество - окись этилена (EtO), также вызывающее аллергические реакции (см. ниже) [6,224,229-233]. Гамма-облучение в качестве стерилизующей манипуляции может вызывать высвобождение цитотоксичных веществ [234]. Высвобождение частиц и растворимых веществ может быть уменьшено за счет адекватной промывки системы [224,235,236]. III.4 Реакции на мембраны и другие материалы диализаторов. Рекомендация III.4.1 А. Использование диализаторов и магистралей, стерилизованных EtO, надо избегать, особенно у пациентов с необъясненными признаками анафилактоидных реакций (уровень доказанности: В), эозинофилией или повышением уровня IgE (уровень доказанности: С). Рекомендация III.4.2 А. Необходимо избегать фталатов и других потенциально аллергических компонентов диализаторов и магистралей, если аллергические реакции продолжаются, несмотря на применение диализаторов, не стерилизованных EtO. (Уровень доказанности: В) Рекомендация III.4.3 А. Комбинация диализаторов с мембраной AN69 и медикаментозного лечения ингибиторами ACE (ACE-i) может приводить к выраженным гемодинамическим реакциям, такой комбинации необходимо избегать. (Уровень доказанности: В) Комментарии к рекомендациям III.4.1, III.4.2, III.4.3 Анафилактоидные реакции. Анафилактоидные реакции, связанные с диализом, манифестируются различными симптомами: чувством сдавления в груди, болью в пояснице, зудом, приливом крови к лицу, бронхоспазмом, высыпаниями, ангионевротическим отеком и ранним снижением артериального давления [235-237]. Некоторые из этих реакций опасны для жизни [237]. Реакции более выражены при использовании капиллярных диализаторов в сравнении с плоско-параллельными [237,238]. У существенной части пациентов отмечаются анафилактоидные реакции в виде биохимических и/или клинических аллергических феноменов на стерилизующий газ EtO [6,224,229-233]. Реакции на EtO менее выражены, если диализаторы адекватно промываются перед диализом. Применение материалов, стерилизованных не EtO, оказывает положительное воздействие на частоту реакций гиперчувствительности [224,235,236]. Пластификатор фталат ангидрид и стерилизующий агент формальдегид также могут вызывать выработку специфических антител [229,239,240]. Фталаты также вовлечены в развитие химически индуцированной поликистозной болезни почек [241]. Экспозиция фталатов бывает существенной при проведении диализа с использованием материалов магистралей, содержащих ди-(2-этилгексил)фталат [242]. В настоящее время доступны гибкие материалы, не содержащие PVC или изготовленные на основе PVC, укреплённого альтернативным пластификатором ди-2-этилгексил-адипатом [244]. Некоторые авторы связывают анафилактоидные реакции и/или эозинофилию с активацией комплемента [84,240,245-247]. Это подтверждается не во всех исследованиях [230,238]. ^ Специфические реакции, связанные с диализом, и заключающиеся во внезапном развитии гемодинамических реакций при использовании диализаторов на основе AN69. Большинство пациентов, если не все те, у кого наблюдаются подобные реакции, одновременно принимали терапию ACE-I [233,248-251]. Это связывают с генерацией брадикинина при взаимодействии крови с мембраной (отрицательный заряд AN69) на фоне снижения метаболизма брадикинина при лечении ACE-I [249,251,252]. Можно избежать развития таких реакций в большинстве случаев за счет замены ACE-I антагонистами рецепторов ангиотензина II [253] или использования другой диализной мембраны. Промывка диализаторов щелочными растворами (рН=8) также оказывает профилактическое воздействие [254,255]. III.5 Напряжение сдвига / гемолиз. Рекомендация III.5 А. Проблемы, связанные с напряжением сдвига, и гемолиз можно предупредить следующими мероприятиями.
(Уровень доказанности: С). Комментарии к рекомендации III.5 Напряжение сдвига можно определить как деформацию, вызываемую трением слоев крови, движущихся с разной скоростью через систему циркуляции. Проблемы, связанные с деформацией сдвига, встречаются при гемодиализе, когда сопротивление кровотоку достигает предела, после которого происходит повреждение и активация клеток. Проблемы биосовместимости, связанные с деформацией сдвига, рассматривающиеся в данной рекомендации, связаны с повреждением или модификацией клеток, обусловленными их деформацией. ^ Напряжение сдвига может вызывать активацию и фрагментацию тромбоцитов, снижение их агрегационной способности, потерю хемотаксической активности лейкоцитов и окислительного ответа фагоцитов, гемолиз и генерацию шистоцитов [256-259]. Изменения тромбоцитов и лейкоцитов могут наблюдаться при уровне напряжения сдвига 10-15 Ра и становятся значимыми при уровне 25-45 Ра (при правильном проведении диализа уровень напряжения сдвига составляет 40 Ра при одноигольном диализе и 20 – при двухигольном) [256,257]. Клинически значимый гемолиз проявляется ангинозными знаками, неконтролируемой гипотензией и глоточным спазмом [258]. Профилактика проблем, связанных с напряжением сдвига. Кровоток должен поддерживаться на приемлемом уровне, необходимо минимизировать сопротивление кровотоку [258,260]. |
Ваша оценка этого документа будет первой.
Ваша оценка:
Похожие:
База данных защищена авторским правом ©MedZnate 2000-2016
allo, dekanat, ansya, kenam
обратиться к администрации | правообладателям | пользователям
allo, dekanat, ansya, kenam
обратиться к администрации | правообладателям | пользователям