Понятие об алкалоидах История изучения алкалоидов Распространение алкалоидов в растительном мире Факторы, влияющие на накопление алкалоидов
|
|
Скачать 493.99 Kb.
|
^
 Соласодин- иервин и др. алкалоиды чемерицы (Veratrum lobelianum, Liliaceae) - соласодин и его гликозиды паслена дольчатого (Solanum laciniatum, Solanaceae)
относятся вновь выделенные алкалоиды, у которых пока не установлена химическая структура. На основании этой классификации систематизируется и сырье, содержащее алкалоиды. ^ Большинство алкалоидов, кроме атомов азота (N), углерода (С) и водорода содержат атом кислорода (О). Некоторые алкалоиды (нуфлеин из кубышки желтой) содержат в своем составе атом серы (S). По физическим свойствам различают алкалоиды, -содержащие кислород, и бескислородные алкалоиды. ^ - кристаллические вещества с определенной температурой плавления; большинство бесцветные, реже - окрашенные. Например, берберин окрашен в желтый цвет, сангвинарин - в оранжевый. ^ - маслянистые жидкости. Легко перегоняются с водяным паром. К этой группе относятся анабазин, никотин, кониин. Отдельные алкалоиды способны сублимироваться (возгоняться) при нагревании (кофеин, никотин). Алкалоиды имеют горький вкус, почти все не обладают запахом (исключение составляют бескислородные алкалоиды, например, никотин). Обладают оптической активностью, причем у левовращающих изомеров оптическая активность, как правило, выше (гиосциамин). Некоторые алкалоиды флюоресцируют в Уф свете. Например, цитизин флуоресцирует фиолетовым цветом, а берберин — желто-зеленым. Алкалоиды-соли хорошо растворимы в воде и этаноле (особенно в разбавленном) при нагревании, плохо или совсем не растворимы в органических растворителях (хлороформ, этиловый эфир и др.). В качестве исключения можно назвать хинина сульфат (плохо растворяется в воде) и папаверина гидрохлорид (растворяется в хлороформе). Алкалоиды-основания обычно не растворяются в воде, но легко растворяются в органических растворителях. Исключение составляют цитизин, кофеин, которые хорошо растворяются как в воде, так и в органических растворителях. ^ Основные (щелочные) свойства алкалоидов выражены в различной степени. В природе чаще встречаются алкалоиды, которые относятся к третичным, реже - к вторичным либо к четвертичным аммонийным основаниям. Благодаря основному характеру алкалоиды образуют соли с кислотами разной степени прочности. Соли алкалоидов легко разлагаются под действием едких щелочей и аммиака. При этом выделяются свободные основания. Благодаря основному характеру, алкалоиды при взаимодействии с кислотами образуют соли. Это свойство используется при выделении и очистке алкалоидов, их количественном определении и получении препаратов. ^ , зависящие от наличия в их молекулах различных функциональных групп. Например, морфин содержит фенольный гидроксил, поэтому он со щелочами образует феноляты; дает реакции с FеС1з. Некоторые алкалоиды представляют собой сложные эфиры, (атропин, скополамин) и подвергаются гидролизу кислотами и щелочами. 1) Атропина сульфат (лекарственное средство) подвергается гидролизу с образованием тропанола и троповой кислоты, троповая кислота вступает в реакцию нитрования при нагревании с кислотой азотной (реакция Витали-Морена).   атропина сульфат   +  тропанол троповая кислота    троповая кислота желтое окрашивание фиолетовое окрашивание Реакция Витали-Морена доказывает присутствие троповой кислоты в структуре молекулы атропина сульфата: атропин сульфат (субстацию, препарат) нагревают с концентрированной азотной кислотой, раствор выпаривают; Вследствие образования полинитросоединения появляется желтое окрашивание, при добавлении спиртового раствора щелочи переходящее в фиолетовое. 2). При нагревании основания атропина с раствором серной кислоты в присутствии кристаллика бихромата калия (K2Cr2O7) ощущается запах горького миндаля.  + тропанол троповая кислота Происходит гидролиз атропина до тропанола и троповой кислоты, а затем окисление троповой кислоты до бензальдегида.   троповая кислота бензальдегид (запах горького миндаля) Общими химическими свойствами алкалоидов является образование осадков с солями тяжелых металлов, с комплексными соединениями, с некоторыми органическими соединениями кислотного характера (пикриновая кислота). Образующиеся комплексные соединения мало или совсем нерастворимы в воде. Эти свойства алкалоидов используются для их обнаружения. ^ В растительном сырье алкалоиды содержатся в основном в виде солей, реже в виде алкалоидов-оснований. Общепринятые методики получения кислотных извлечений: 1 способ. 0,5 г порошка сырья взбалтывают при нагревании с 5 мл 5-10 % раствора уксусной кислоты или хлористоводородной в соотношении 1:10 и фильтруют. С фильтратом проводят качественные реакции на алкалоиды. 2 способ. 0,5 г порошка взбалтывают с 5 мл разведенной (15,5-16,5 %) серной кислоты и фильтруют. С фильтратом проводят качественные реакции на алкалоиды. ^ - или непосредственно на сырье (если не мешают наблюдению результатов реакции хлорофилл или каротиноиды). Такие реакции предусмотрены нормативной документацией (НД) на склероции спорыньи, корни барбариса; - или с извлечением из растительного сырья. Извлечение может быть очищенное от сопутствующих веществ или неочищенное. Согласно НД, неочищенное извлечение для выполнения качественных реакций получают из сырья барбариса и травы пассифлоры. ^
Обрабатывают несмешивающимся с водой органическим растворителем (на последних стадиях очистки чаще всего используют хлороформ) ^ В водной фазе остаются водорастворимые (гидрофильные) сопутствующие вещества; 4) Органический растворитель отгоняют. Сухой остаток представляет собой очищенную сумму алкалоидов. С полученным сухим остатком очищенной суммы алкалоидов могут быть выполнены качественные реакции. Например, на алкалоиды травы барвинка малого, семян чилибухи, корневищ с корнями чемерицы. ^
Реакцию с реактивом Драгендорфа, согласно действующей НД, используют для обнаружения (проявления) алкалоидов крестовника плосколистного на хроматограмме. ^
2) реактив Шейблера - раствор фосфорно-вольфрамовой кислоты (НзРО4 .12 WО3 . 2Н2О) - образует белые аморфные осадки; 3) реактив Зоненштейна - раствор фосфорно-молибденовой кислоты (НзРО4 • 12МоОз 2Н2О) - образует желтоватые аморфные осадки. Все эти реактивы высокочувствительны и часто используются в исследовательских работах. 4 группа. Органические вещества кислотного характера: 1) раствор пикриновой кислоты - дает осадки желтого цвета. Реакцию используют для осаждения алкалоида скополамина при его гравиметрическом определении в семенах дурмана индейского; 2) раствор танина - образует беловатые или бурые осадки. Танин используют в качестве противоядия при отравлении алкалоидами. Танин блокирует поступление и всасывание алкалоидов. Реакции окрашивания (частные реакции) основаны на окислении, конденсации, дегидратации алкалоидов концентрированными кислотами и другими окислителями. Используют:
и на наличие алкалоидов в очищенном извлечении (сухой остаток) из корневищ с корнями чемерицы – образуется бурое окрашивание; 2) конц.HNO3 - качественная реакция на корень барбариса (берберин) - красно-бурое окрашивание; 3) раствор H2O2 - качественная реакция на корень барбариса (берберин) - фиолетовое окрашивание; 4) раствор K2Cr2O7 и конц.H2SO4 - качественная реакция на стрихнин - красно-фиолетовое окрашивание; 5) раствор K2Cr2O7 и конц.НNO3 - качественная реакция на бруцин - оранжево-красное окрашивание. Две последние реакции на наличие алкалоидов в очищенном извлечении из семян чилибухи. ^ реакция на алкалоиды спорыньи - алкалоиды переводят в соли винной кислоты и добавляют реактив Ван-Урка (конц.H2SO4 + FeCl3 + п-диметиламинобензальдегид) – образуется фиолетовое окрашивание. Эту реакцию используют для подтверждения подлинности сырья, а также в методе количественного определения алкалоидов. ^ - реактив Эрдмана - смесь конц.HNОз и конц.Н2SO4 ; - реактив Марки - раствор формалина в конц. H2SO4; - реактив Фреде - раствор молибдата натрия в конц. H2SO4. Окраска в зависимости от алкалоидов различна. Для некоторых алкалоидов существуют групповые качественные реакции, такие как: «реакция Витали-Морена» (тропановые алкалоиды), «мурексидная проба» (на пуриновые алкалоиды),  метил- 1,3-диметилаллоксан мочевина    1,3-диметилалуровая тетраметилаллоксантин кислота   аммонийная соль тетраметилпурпуровой кислоты Эта реакция основана на разрушении молекулы пурина при нагревании с окислителем (перекисью водорода, бромной водой, азотной кислотой). Происходит образование смеси производных аллоксана и его изомера диалуровой кислоты. Взаимодействуя между собой, они образую метилированные производные аллоксантина, которые под действием избытка раствора аммиака приобретают пурпурно-красное окрашивание. Окраска обусловлена появлением аммонийной соли метилированного производного пурпуровой кислоты. Таким образом, общей специфической качественной реакции на алкалоиды не существует. Если проводят поиск алкалоидсодержащих растений, то всегда выполняют 5-10 реакций с общеалкалоидными реактивами, т.к. чувствительность реакций различна. Обычно эти реакции выполняют капельным способом на стеклянных пластинках. Для выделения или разделения суммы алкалоидов пользуются методом хроматографии на бумаге. Для обнаружения алкалоидов достаточно нанести на полоску фильтровальной бумаги каплю испытуемого раствора и "проявить" соответствующим реактивом. ^ Единой методики количественного определения содержания алкалоидов в растительном сырье не существует, т.к. их химическая структура, физические кие свойства различны. Разработаны индивидуальные методики определения содержания алкалоидов или групповые методики (определение тропановых алкалоидов). Все методики количественного определения алкалоидов в растительном сырье многоэтапные. Относительная точность их невелика. В ходе анализа обычно выделяют следующие этапы (стадии): 1. Извлечение суммы алкалоидов из сырья. Алкалоиды извлекают в виде солей или в виде оснований. Alk-соли - В этом случае сырье обрабатывают слабыми растворами органических или минеральных кислот, соли которых хорошо растворимы в воде или спирте. Используют винную, лимонную, уксусную, серную, соляную и другие кислоты. ^ попадают углеводы, белки и другие сопутствующие вещества. Alk-основания – В этом случае сырье смачивают концентрированным раствором аммиака. Едкие щелочи не используют, т.к. они образуют феноляты, вызывают гидролиз, изомеризацию алкалоидов. Раствор аммиака вытесняет алкалоиды-основания из солей. Алкалоиды-основания извлекают органическим растворителем (эфиром, хлороформом, бензолом и др.). В извлечение попадают воски, каротиноиды, фенольные соединения. Извлечение проводят многократно новыми порциями до полного истощения. Полученные порции объединяют. ^ Обычно проводят путем двух- или трехкратной сменой растворителя. Реже используют ионообменную или адсорбционную хроматографию. ^ Выполняют в тех случаях, когда оценку качества сырья проводят не по сумме алкалоидов, а по содержанию индивидуального алкалоида, определяющего основное фармакологическое действие сырья. Разделение основано на различных физико-химических свойствах алкалоидов, извлеченных из сырья:
Например, пахикарпин из суммы алкалоидов травы софоры толстоплодной отделяют путем отгонки его с водяным паром;
Например, колхамин из суммы алкалоидов клубнелуковиц безвременника отделяют, используя его плохую растворимость в ацетоне;
Для разделения используют также различные виды хроматографии. ^ Алкалоиды переводят в весовую форму, осадок отделяют, высушивают, взвешивают. Этим методом определяют алкалоиды-основания клубнелуковиц безвременника. плауна-баранца; алкалоиды-соли травы крестовника плосколистного, семян дурмана индейского, листьев барбариса; 2) титриметрические методы: а) ацидиметрического прямого титрования (алкалоиды побегов анабазиса, травы софоры толстоплодной, семян чилибухи); Ь) ацидиметрического обратного титрования (алкалоиды листьев и корней красавки, листьев белены, листьев дурмана обыкновенного, травы термопсиса ланцетного, корневищ с корнями чемерицы), с) для определения алкалоидов чая используют йодометрический метод обратного титрования; d) титрование в неводных средах: - точку эквивалентности определяют, используя индикатор на алкалоиды (корневища кубышки, травы барвинка малого, клубней с корнями стефании гладкой); - точку эквивалентности определяют потенциометрически (алкалоиды травы чистотела) 3) физико-химические (инструментальные) методы: а) фотоэлектроколориметрический метод (алкалоиды коробочек мака снотворного, рожков спорыньи, травы мачка желтого, листьев катарантуса розового, листьев унгернии Виктора, травы крестовника плосколистного, травы софоры толстоплодной, травы паслена дольчатого, клубней с корнями стефании гладкой); Ь) спектрофотометрический метод (алкалоиды корней барбариса, семян и травы термопсиса очередноцветкового, травы маклейи, плодов стручкового перца); с) полярографический метод (алкалоиды семян термопсиса ланцетного, корневищ кубышки желтой). прозрачка Так, например, количественное определение алкалоидов группы тропана в листьях красавки, белены, дурмана Государственная Фармакопея XI (вып.2, ст. 13, 17, 24) предлагает проводить ацидиметрическим методом (вариант обратного титрования). Метод основан на способности тропановых алкалоидов-оснований образовывать соли под действием кислоты хлористоводородной, т.е. на слабых основных свойствах алкалоидов; избыток кислоты хлористоводородной титруют раствором натрия гидроксида. При этом, предварительно алкалоиды переводят в форму оснований, извлекают их из сырья эфиром, проводят очистку методом двукратной смены растворителей, удаляют экстрагент и растворяют сухой остаток суммы оснований алкалоидов в кислоте хлористоводородной (НС1), избыток которой оттитровывают щелочью. Содержание суммы алкалоидов вычисляют в процентах в пересчете на гиосциамин в абсолютно сухом сырье. Этапы определения:
Подобное определение рекомендовано и для травы термопсиса ланцетного (ГФ-Х1, вып. 2, ст. 59). Оценку количественного содержания алкалоидов в семенах чилибухи (ГФ Х, ст.606) проводят ацидиметрическим методом (прямое титрование). При этом, предварительно алкалоиды переводят в форму оснований, извлекают из сырья эфиром, проводят экстракционную очистку, удаляют экстрагент, растворяют сухой остаток суммы оснований алкалоидов в этаноле и титруют хлористоводородной кислотой (НС1). Количественное определение алкалоидов в сырье спорыньи проводят элетроколориметрическим методом (ГФ-Х, ст. 599). ^ Среди алкалоидоносов преобладают тропические, субтропические растения и растения южных широт. Сырьевая база складывается преимущественно из растений импортируемых и культивируемых. Доля растений отечественной флоры небольшая. Все импортируемые растения делят на растения Дальнего Зарубежья и растения Ближнего Зарубежья. Регионами — импортерами являются Дальнее Зарубежье: ^ : физостигма, кофейное дерево, шоколадное дерево. ^ (Бразилия): кокаиновый куст, хинное дерево, пассифлора, кофейное дерево, шоколадное дерево, пилокарпус. Центральная Америка: пилокарпус. Северная Америка (Канада, США); желтокорень (гидрастис канадский). ^ Средняя Азия: унгерния Виктора, унгерния Северцова, эфедра хвощевая, термопсис очередноцветковый, софора толстоплодная. ^ : барвинок малый. Закупают лекарственное растительное сырье, индивидуальные алкалоиды, готовые лекарственные средства (готовые препараты на их основе). Некоторые растения-алкалоидоносы из тропических и субтропических стран культивируют на территории России в Краснодарском и Ставропольском крае (Северный Кавказ). ^ - маклейя сердцевидная и мелкоплодная; Китай - чай китайский, Индонезия – катарантус розовый. ^ - паслен дольчатый; Центральная Америка - дурман индейский, перец красный. На территории России выращивают мак снотворный –Papaver somniferum, (Рарауегасеае). Родина этого растения неизвестна, предположительно - страны Азии. Выращивают только масличные сорта мака, выращивать опийные сорта (опий - млечный сок, богатый алкалоидами) запрещено. Регионы культуры - Поволжье, Воронежская область, Западная Сибирь. Культивируют в России не только растения зарубежной флоры, но и виды, не имеющие обеспеченной сырьевой базы. Это спорынья (ее выращивают в Новосибирской области), красавка обыкновенная и кавказская, мачок желтый (их выращивают на Северном Кавказе). Заготовку сырья спорыньи, мачка желтого ведут только от культивируемых растений. Заготовку барбариса обыкновенного, белены черной, дурмана обыкновенного ведут как от культивируемых растений, так и от дикорастущих. ^ содержащие алкалоиды, на территории России растут преимущественно в южных районах Европейской части, в том числе и на Северном Кавказе. Только в ^ растут барвинок (лесная зона), дурман обыкновенный (лесная и лесостепная зоны), гармала обыкновенная (степная и пустынная зоны), анабазис безлистный (полупустынная зоны). В Европейской части России и Сибири растут кубышка желтая (тундровая, лесная, лесостепная зоны), чемерица Лобеля (лесная, лесостепная), белена черная, спорынья, чистотел большой (лесная, лесостепная, степная зоны), термопсис ланцетный (степная зона). В Европейской части России, Сибири и на Дальнем Востоке растет плаун-баранец (лесотундровая зона). Эндемами Северного Кавказа являются безвременник великолнпгый, красавка обыкновенная, красавка кавказская, крестовник плосколистный (леса и субальпийские луга), мачок желтый (Черноморское побережье, песчаные, галечные склоны). ^ растений различны: преимущественно это леса, луга (включая остепненные и субальпийские), пустыри. Например, под пологом леса в травяно-кустарничковом ярусе растут плаун-баранец, крестовник плосколистный, на опушках и полянах - барбарис, барвинок, красавка, крестовник плосколистный, на вырубках леса и пожарищах – барвинок малый, на лугах пойменных растут чемерица Лобеля, анабазис безлистный,
на субальпийских лугах - безвременник великолепный и крестовник плосколистный. Фактически, обеспеченную сырьевую базу на территории России только кубышка желтая, чемерица Лобеля, чистотел большой. Заготовка прочих видов затруднена по тем или иным причинам. Особенности сбора, сушки и хранения сырья, содержащего алкалоиды. Сбор сырья проводят в фазу максимального накопления алкалоидов, учитывая филогенетические факторы и факторы внешней среды. Заготовку сырья по общим правилам в разные сроки вегетации, в зависимости от вида сырья. В качестве лекарственного сырья заготавливают: травы, побеги, листья, коробочки, семена, коры, корни, корневища, корневища с корнями, корнями, клубнелуковицы, склероции (плодовые тела грибов). Сырье ядовито, поэтому все этапы заготовительного процесса (сбор, переработку, сушку и доведение сырья до стандартного состояния) выполняют только взрослые люди, прошедшие специальный инструктаж. Работу проводят с соблюдением мер предосторожности. Например, работу с сырьем, содержащим тропановые алкалоиды, необходимо проводить в перчатках, нельзя касаться лица и глаз, т.к. тропановые алкалоиды вызывают расширение зрачка и повышают внутриглазное давление. При работе с сырьем чемерицы одевают марлевые повязки или респираторы, т.к. возможно сильное раздражение органов дыхания. Сушат сырье сразу после сбора в сушилках при температуре 40-60°С. Допускается воздушно-теневая сушка или, для отдельных видов сырья, солнечная (сырье софоры толстоплодной, термопсисов). ^ В период бутонизации и начала цветения заготавливают: Траву термопсиса ланцетного (НегЬа Thermopsidis lanceolatae). Сушат при температуре 50-60°С или на солнце; Траву термопсиса очередноцветкового (НегЬа Thermopsidis alterniflorae). Сушат при температуре 50-60°С или на солнце; Траву гармалы обыкновенной (НегЬа Pegani harmalae ). Сушат на солнце; Траву маклейи (НегЬа Мас1аеуае). Сушат при температуре 50-60°С; Траву мачка желтого (НегЬа Glaucii flavi). Сушат при температуре 50-60°С; В период цветения собирают сырье: Траву чистотела (НегЬа Сhelidonii). Сушка быстрая, при температуре 50-60 0C или в тени. Траву барвинка малого (НегЬа Vincae minoris). Сушка быстрая, при температуре 50-60°С или в тени. ^ Траву пассифлоры инкарнатной – НегЬа Passiflorae. Сушка при температуре 50-60 °С. Траву паслена дольчатого – НегЬа Solani laciniati. Сушка на солнце. Траву крестовника плосколистного (НегЬа Senecionis platiphylloides). Сушка при температуре 50-60°С. В период плодоношения собирают: Траву красавки (НегЬа Belladonnae). Сушка при температуре 45-50 0C. В течение всего периода вегетации заготавливают: Траву софоры толстоплодной (НегЬа Sophorae pachycarpae). Сушка на солнце. Траву эфедры хвощевой (НегЬа Ephedrae equisetinae). Сушка на солнце или в сушилках при температуре 45°С. Побеги анабазиса (Cormus Anabasidis). Собирают до появления плодов. Сушка воздушная. После окончания спороношения (июнь-сентябрь) собирают: Траву плауна-баранца (НегЬа Huperziae selaginis). Сушка в тени или в сушилках при температуре 50°С. Листья (Folia) собирают, как правило, в период цветения. Листья барбариса (Folia Berberidis). Сушат в тени и в сушилках при температуре 45-50°С. Листья красавки (Folia Belladonnae). Заготовку проводят в течение всего периода вегетации. Сушка быстрая, при температуре 45-50°С. Листья дурмана обыкновенного (Folia Stramonii). Сушат при температуре 45-50°С. Листья унгернии Виктора (Folia Ungerniae victoris). Сушка бысграя, солнечная. Листья унгернии Северцова (Folia Ungerniae sewertcowii). Сушка солнечная. Листья белены (Folia Hyoscyami). Сушат в тени и в сушилках при температуре 50-60°С. Листья катарантуса розового (Folia Catharanthi). Сушат при температуре 50°С. Листья чая (Folia Theae). Сушка тепловая. Плоды (Fructus) и семена (Semina). Собирают в период созревания (плодоношения) и сушат сырье на солнце и в сушилках: Плоды и семена дурмана индейского (Fructus et Semina Daturae innoxiae). Сушат при температуре 45-50°С. Плоды перца однолетнего (Fructus Capsici) сушат на солнце. Семена термопсиса (ланцетного) (Semina Thermopsidis). Сушка – на солнце. ^ Корни красавки (Radices Belladonnae) собирают на 5-6 год культуры. Сушка быстрая, при температуре 45-50°С. Корни барбариса (Radices Berberidis) выкапывают в течение всего периода вегетации. Сушка при температуре 45-50°С. Корневища кубышки желтой (Rizomata Nupharis luteae) собирают в период цветения и плодоношения (май-октябрь). Сушат на солнце или при температуре |50-60°С. Корневища с корнями чемерицы (Rhizomata cum radicibus Veratri) собирают осенью и весной. Сушат на солнце или при температуре 50-60°С. Клубни с корнями стефании гладкой (ТuЬега сum гаdicibus Stephaniae) собирают осенью. Сушат при температуре 60-80°С. Клубнелуковицы безвременника (Вu1Ьоtubeга Со1сhici) собирают в период цветения. Допускается сушка на солнце. Корни раувольфии (Radices Rauwolfiae) поступают по импорту. Рожки спорыньи (Sеса1е cornutum) собирают в период начала созревания. Сушат при температуре 40°С. ^ отдельно от других видов, семена чилибухи, клубнелуковицы безвременника, корневища скополии хранят по списку А, остальные виды - по списку Б. Большинство чистых алкалоидов – по списку А, комплексные препараты – по списку Б. ^ сырья строго индивидуальны, в основном до 5 лет. Пути использования сырья, содержащего алкалоиды. Экстемпоральные лекарственные формы: - настои (трава чистотела, трава термопсиса ланцетного);
Лекарственные сборы:
Сырье и сборы, содержащие алкалоидсодержащее сырье, не входят в ассортимент ручной продажи и не отпускаются из аптек без рецепта врача приказ МЗ РФ № 287 от 19.07.99). Экстракционные (галеновые) лекарственные формы: - настойки (листья, трава красавки, листья барбариса); - экстракты сухие (трава красавки, трава термопсиса ланцетного); - экстракты густые (листья, трава красавки); - экстракты жидкие (трава пассифлоры инкарнатной). Суммарные препараты:
Препараты индивидуальных алкалоидов: - атропина сульфат (трава и корни красавки); - берберина бисульфат (корни барбариса); - физостигмина салицилат (семена физостигмы) и др. Комбинированные препараты: Капли Зеленина (входит настойка красавки), «Бекарбон» (входит экстракт красавки), «Беллоид» (входит сумма алкалоидов красавки) «^ |
отлично
2
Похожие:
База данных защищена авторским правом ©MedZnate 2000-2016
allo, dekanat, ansya, kenam
обратиться к администрации | правообладателям | пользователям
allo, dekanat, ansya, kenam
обратиться к администрации | правообладателям | пользователям