Хроническая крапивница: этиопатогенетическая роль инфекции Helicobacter pylori и разработка методов лечебно-профилактической коррекции 14. 00. 36 аллергология и иммунология
|
|
Скачать 0.72 Mb.
|
УДК 616.514-616.8-009.863.-092:612.017.1 На правах рукописиКАЛИМОЛДАЕВА САЛТАНАТ БУЛАТОВНАХроническая крапивница: этиопатогенетическая роль инфекции Helicobacter pylori и разработка методов лечебно-профилактической коррекции 14.00.36 – аллергология и иммунология АВТОРЕФЕРАТдиссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук Республика Казахстан Алматы, 2008Работа выполнена в Казахской академии питания Научные консультанты: доктор медицинских наук,
доктор медицинских наук, профессор И.Г. Цой Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор Д.С. Нугманова доктор медицинских наук, профессор Л.Н. Тимофеева доктор медицинских наук Г.М. Курманова Ведущая организация: Казахская государственная медицинская академия МЗ РК Защита состоится 29 мая 2008 г. в  час. на заседании объединенного диссертационного совета ОД 09.16.01 при Научном центре гигиены и эпидемиологии им. Х.Жуматова МЗ РК по адресу: 050002, г.Алматы, ул.М.Макатаева, 34С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Научного центра гигиены и эпидемиологии им. Х.Жуматова МЗ РК по адресу: 050002, г.Алматы, ул.М.Макатаева, 34 Автореферат разослан «_26_»__апреля__2008 г. Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук Д.Р.Аспетов ВВЕДЕНИЕ Актуальность проблемы. В последние годы имеет место устойчивый рост заболеваемости населения аллергозами, среди которых крапивница занимает третье место по распространенности после поллиноза и бронхиальной астмы (Kaplan A.P., 1998; Соколовский Е.В., 2000). Так, известно, что каждый третий человек на Земле хотя бы раз в жизни перенес эпизод крапивницы ( Горячкина Л.А., 2003; Stanley M. Nagua, M. Eric Gershwin, M., 2004). В то время, когда острая крапивница зачастую ограничивается единственным эпизодом за всю жизнь, и причины ее появления в большинстве случаев человеку известны (продукты, медикаменты, укусы насекомых и др.), хронические формы крапивницы и отека Квинке отличаются упорным течением и большой длительностью заболевания – от 6 нед. до нескольких десятков лет. В настоящее время проблема хронической крапивницы (ХК) является одной из сложнейших в медицине. Этот синдром, встречающийся в практике врачей разных специальностей, является достаточно распространенным – 0,1-5% в популяции (Cooper K.D., 1991; Пыцкий В.И., 1991; Горячкина Л.В., 2006). Согласно статистическим данным, частота хронической крапивницы ежегодно увеличивается, причем преимущественно среди лиц молодого трудоспособного возраста (Ильина Н.И., 1996; Champion R.H., 2000). В последние годы участились случаи тяжелого течения хронической крапивницы и отека Квинке, протекающие в виде генерализованных анафилактоидных реакций, являющихся потенциально фатальными. Диагноз крапивницы в большинстве случаев не представляет трудностей, ввиду характерной клинической картины, за исключением особых клинических форм дерматоза. Основную трудность представляет поиск этиологического фактора, т.к. до последнего времени считалось, что в 70-90% случаев причина хронической крапивницы остается невыясненной (Greaves M.W., 1998; Fineman P.S., 1999). В связи с этим элиминационные диеты не дают желаемого результата, в случае же физической крапивницы исключить контакт с такими пусковыми моментами, как инсоляция, холод, вода, практически не представляется возможным. И лечение дерматоза сводится, главным образом, к эмпирическому подбору антигистаминных препаратов, которые больные вынуждены принимать в течение многих лет. Купирование тяжелых системных проявлений крапивницы и отека Квинке требует назначения инъекционных кортикостероидов. Многие авторы до сих пор считают, что альтернативы антигистаминным препаратам при лечении хронической крапивницы нет (Wanderer A.A., 1991; Феденко Е.С., 2004). Но вследствие необходимости длительного применения антигистаминных препаратов негативные последствия кумулируются и начинают превалировать над положительными эффектами лечения. Хронические формы крапивницы и отека Квинке существенно снижают качество жизни больных ввиду косметических проблем, интенсивного зуда, нарушений сна и высокого уровня тревожности из-за незнания причин заболевания. Большинство авторов в качестве ведущих этиологических факторов хронической крапивницы выделяют заболевания гепато-билиарной зоны, паразитарные инвазии и непереносимость НПВП (Пыцкий В.И., 1991; Емельянов А.В., 2006). По нашим наблюдениям, наиболее часто у больных хронической крапивницей и отеком Квинке наблюдалось сочетание дерматоза с заболеваниями гастродуоденальной зоны, ассоциированными с Helicobacter pylori. В настоящее время хеликобактерная инфекция является самой распространенной бактериальной инфекцией у человека. Практически каждый второй человек в мире инфицирован НР, в странах СНГ инфицированность НР в популяции достигает 70-80% (Лусс Л.В., 1998; Циммерман С.Я., 2007). К заболеваниям, этиологически связанным с Helicobacter pylori, относятся язвенная болезнь желудка (в 70-80% случаев ассоциированная с НР) и двенадцатиперстной кишки (в 90-95% случаев ассоциированная с НР), хронический гастрит, мальтома и рак желудка. Многочисленные исследования последних десятилетий показали, что Helicobacter pylori может быть возможной причиной многих негастроинтестинальных заболеваний (аутоиммунная тромбоцитопения, эссенциальная железодефицитная анемия, мигрень, синдром Рейно, аутоиммунный тиреоидит, токсикоз беременности, некоторые кожные заболевания – атопический дерматит, розацеа, алопеция и др.) (Thomas B., 1997; Beltrani V.S., 1996; Ghosh S. 1993). Широкая распространенность диспепсической симптоматики и органической патологии верхних отделов пищеварительного тракта у больных хронической крапивницей и отеком Квинке явились основанием для изучения роли инфекции Helicobacter pylori в формировании хронической крапивницы и разработки новых лечебно-диагностических подходов к данной патологии . Таким образом, актуальность проблемы определяется широким распространением дерматоза, упорным, длительным течением хронических форм крапивницы, резистентностью к общепринятым методам лечения. Помимо этого, представляется перспективным изучение иммунологических аспектов заболевания, т.к. далеко не все НР-инфицированные лица страдают крапивницей. Малоизученными, за исключением отдельных работ (Pigatto P, 2000; Weston W., 1998; Leznoff A., 1998) являются иммунологические механизмы инфицирования слизистой оболочки желудка Helicobacter pylori. ^ На основе комплексной оценки состояния верхних отделов пищеварительного тракта и иммунологической реактивности у больных хронической крапивницей обосновать ведущую роль инфекции Helicobacter pylori в формировании хронической крапивницы и разработать новые методы лечебно-профилактической коррекции. ^
^
^
^
^ Материалы исследования опубликованы и доложены на 6-й конференции «Актуальные проблемы абдоминальной патологии у детей» (Москва, 24-26 марта 1999); республиканской научно-практической конференции «Здоровое питание как фактор формирования здорового образа жизни» (Алматы, 2000); Международной научно-практической конференции «Вопросы питания и регуляции гомеостаза» (Душанбе, 2001); II Международной конференции «Современные аспекты эпидемиологии, клиники, диагностики, профилактики, терапии дерматозов и инфекций, передаваемых половым путем» (Алматы, 2003); на конференции, посвященной 20-летию ГКБ №1 (Алматы, 2003); Международной научно-практической конференции «Совершенствование лабораторной диагностики патологических состояний» (Алматы, 2003); Международной научно-практической конференции «Современные диагностические технологии на службе здравоохранения» (Омск, 2003); VI Конференции молодых ученых-медиков стран СНГ «Современные проблемы теоретической и клинической медицины» (Алматы, 2004); Международной конференции «Актуальные вопросы психиатрии. Оказание психиатрической и психотерапевтической помощи при чрезвычайных ситуациях» (Алматы, 2004); II конгрессе иммунологов, аллерголов (Москва, 2004); Международной научно-практической конференции «Биологически активные добавки к пище и функциональные продукты питания – искоренение микронутриентной недостаточности» (Алматы, 2005); Международной научной конференции «Актуальные проблемы аллергологии и иммунологии» (Астана, 2005); Международном конгрессе «Гастроэнтерология-2007» (Алматы, 2007); Международной конференции «Современные методы и алгоритмы лабораторной диагностики» (Алматы, 2007); III Всероссийском форуме «Здоровье нации – основа процветания России» (Москва, 2007). Доклад «Оценка эффективности иммунокоррегирующей терапии у больных хронической крапивницей» на VI Конференции молодых ученых-медиков стран СНГ был удостоен диплома II степени. Публикации. По теме диссертации опубликованы 44 научные работы: научных статей – 36 (из них 24 статьи опубликованы в изданиях, входящих в реестр Комитета по надзору и аттестации в сфере образования МОН РК; 7 статей опубликованы в зарубежных изданиях, в т.ч. 4 – в России); 8 тезисов. 18 научных работ опубликованы без соавторов. Выпущены методические рекомендации «Крапивница и отек Квинке: новые патогенетические и лечебно-диагностические подходы», утвержденные МЗ РК 02.03.2007 г. ^ Материалы исследования в подробном изложении нашли свое отражение в Методических рекомендациях «Крапивница и отек Квинке: новые патогенетические и лечебно-диагностические подходы» (Алматы, 2007), утвержденных МЗ РК 02.03.2007. Результаты исследований внедрены в работу Регионального диагностического центра г.Алматы, кафедры дерматовенерологии Казахского Национального медицинского университета им. С.Д. Асфендиярова, городского и областного кожно-венерологических диспансеров (г.Алматы), отделений аллергологии и гастроэнтерологии, клинико-диагностических лабораторий городских клинических больниц №1 и №7 г. Алматы. ^ Соискателем лично осуществлено планирование и научно-методическое обоснование диссертационного исследования. Автором лично осуществлены клиническое обследование, составление анкет с целью определения факторов риска и субъективной симптоматики, анкетирование, диагностические провокационные пробы, иммунологическое обследование больных хронической крапивницы и отеком Квинке, а также клиническое и иммунологическое обследование лиц двух контрольных групп. Соискателем лично разработаны и проведены 3 схемы эрадикации Helicobacter pylori с использованием иммуномодуляторов и фитопрепарата с последующей оценкой эффективности лечения. Также лично осуществлены статистическая обработка, анализ и интерпретация всех полученных результатов. Диссертация написана и оформлена автором самостоятельно. Эндоскопические и морфологические исследования верхних отделов пищеварительного тракта обследуемых контингентов, ПЦР гастробиоптатов были выполнены в Центральной больнице Медицинского Центра Управления делами Президента РК. ^ Работа изложена на 243 страницах текста, состоит из введения, обзора литературы, раздела, описывающего материал и методы исследования; 6 разделов, содержащих собственные результаты исследования, обсуждения результатов и заключения, выводов и практических рекомендаций, списка использованных источников литературы, приложений. Работа иллюстрирована 45 таблицами и 27 рисунками. ^ . Диссертационная работа выполнялась в рамках задания Республиканских программ фундаментальных исследований МОН РК «Разработка патогенетических основ алиментарной профилактики и лечения распространенных заболеваний» (№ гос. регистрации 01103 РК 00419) и «Медико-биологическое обоснование новых видов специализированных лечебно-профилактических продуктов с направленной биологической активностью» (№ гос. регистрации 0197 РК 00484). ^ Материал исследования. Обследовано 286 больных хронической крапивницей и отеком Квинке (основная группа), которые были отобраны по данным обращаемости в отделение клинической иммунологии Регионального диагностического центра и в отделение клинической иммунологии Центральной больницы Медицинского центра Управления делами Президента за период с 2000 по 2006 г.г. Средний возраст обследованных составил 43,6±3,20 года. Женщин было 215 (75,2%), мужчин – 71 (24,8%). В контрольную группу I вошли 85 человек с HP-ассоциированными заболеваниями верхних отделов пищеварительного тракта, но без проявлений крапивницы; в контрольную группу II – 50 практически здоровых НР-негативных доноров аналогичного возраста. У подавляющего числа больных хронической крапивницей (40,2%) длительность заболевания составила 1-5 лет; у 30,6% - от 6 недель до 1 года; у 17,9% - от 5 до 10 лет; у 5,9% - 10 лет и более. По характеру течения все больные хронической крапивницей (ХК) и отеком Квинке (ОК) были разделены на 2 группы: больные с хронической рецидивирующей крапивницей (59,4%), у которых рецидивы дерматоза чередовались со «светлыми промежутками» различной длительности (от нескольких дней до нескольких месяцев) и больные с хронической персистирующей крапивницей (40,6%), у которых уртикарии появлялись практически ежедневно. В зависимости от клинического варианта течения крапивницы лица основной группы были разделены на 3 группы. Самую многочисленную группу (n=92) составили больные с типичными проявлениями хронической крапивницы, с т.н. обычной крапивницей. Вторая группа (n=56) включала больных с рецидивирующим отеком Квинке. В третью группу (n=75) вошли больные, у которых обычная крапивница сочеталась с отеком Квинке. В четвертой группе (n=63) были больные с т.н. физической крапивницей, т.е. крапивницей от воздействия физических факторов. В эту группу были включены:
^ Для выяснения комплекса жалоб и факторов риска всем больным ХК было проведено анкетирование с использованием специально разработанной анкеты, содержащей 37 вопросов и варианты ответов. Для оценки степени психоэмоционального стресса использовался тест Ридера (Гершин С.Б., Кончугова Т.В., 1996), позволяющий оценить уровень «социального» стресса, т.е. степень адаптации индивида к социальным условиям. В зависимости от клинического варианта крапивницы проводили провокационные пробы. При объективном исследовании тяжесть течения крапивницы оценивалась согласно критериям Международного консенсуса по диагностике и классификации крапивницы, по которым симптомы ХК (зуд, количество высыпаний, диаметр высыпаний) оценивались по 4-х балльной шкале (EAACI position paper, 2001). Общеклинические методы обследования включали общий осмотр, физикальные методы обследования, методы лабораторного анализа (общий клинический анализ крови, общий анализ мочи, биохимический анализ крови с определением общего белка, билирубина общего и конъюгированного, АЛТ, АСТ, щелочной фосфатазы, глюкозы крови, тимоловой пробы), копрологическое исследование. По показаниям выполнялись дополнительные лабораторные исследования (бактериологическое исследование кала, ПЦР-анализ кала на выявление ДНК Lamblia intestinalis, остриц, власоглава, Opistorchis felineus и viverinii, бычьего цепня, аскариды). Всем больным ХК и лицам контрольных групп I, II проводилось комплексное иммунологическое обследование, включающее определение следующих показателей:
Помимо этого, 68 больным с ХК и ОК и 30 лицам контрольной группы было осуществлено исследование субпопуляционного состава лимфоцитов (проточная цитофлуориметрия, “Fax Calibur”, Becton Dikinson, Бельгия) и цитокинового статуса – концентрация IL-1β, IL-2, γ-интерферона (ИФА, тест-системы ЗАО «Вектор-Бест», Россия); Для верификации патологии гастродуоденальной зоны всем больным хронической крапивницей проводилась эзофагогастродуоденоскопия (ЭГДС) с прицельной биопсией слизистой оболочки антрального отдела и тела желудка (не менее трех биоптатов). Эндоскопическое исследование проводилось в отделении эндоскопии Центральной больницы Медицинского центра Управления делами Президента РК с использованием гастроскопов “Olympus”, Япония. При эндоскопическом исследовании оценивали степень смыкания кардии и привратника и регистрировали макроскопические изменения слизистой оболочки пищевода желудка и двенадцатиперстной кишки. Морфологическое исследование слизистой оболочки желудка проводилось в отделении цитоморфологии Центральной больницы Медицинского центра Управления делами Президента. Для выявления Helicobacter pylori использовались следующие методики: 1) Бактериоскопический (цитологический) метод Степень обсемененности НР в мазках, приготовленных путем раздавливания биоптата между предметными стеклами, оценивалась по критериям Л.И. Аруина (Аруин Л.И. , 1998). 2) ПЦР-метод определения видоспецифичного фрагмента ДНК Helicobacter pylori в гастробиоптатах с использованием тест-систем производства НПФ «Литех», Россия. Метод позволяет обнаруживать не только активную форму НР, но и кокковую. 3) ИФА-метод выявления IgG-антител к Helicobacter pylori (тест-системы “Immunocomb”, “Orgenics”, Израиль). 4) ИФА-метод выявления антител класса IgG к Cag-антигену НР в сыворотке крови (тест-системы ЗАО «Вектор-Бест», Россия). Статическую обработку данных производили с помощью пакета прикладных программ “Statistica” for Windows 5.0 (“Stat. Soft, Inc.”) с использованием параметрических и непараметрических методов. Различия считались достоверными при p≤0,05. ^ Самой распространенной сопутствующей патологией у больных хронической крапивницей и отеком Квинке были гастриты и гастродуодениты (94,7% обследованных). У 66,1% больных хронической крапивницей были диагностированы воспалительно-деструктивные поражения СОЖ и ДПК – эрозии и язвы желудка и двенадцатиперстной кишки. Эрозии были зафиксированы в 40,2% случаев, язвы СОЖ и ДПК – в 25,9%. В то же время известно, что эрозивные гастродуодениты выявляются в 7-17%, а язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки – в 15% всех эндоскопических исследований (Бессонов П.П., 1997; Курилович С.А., 2000). Наиболее часто эрозии СОЖ и ДПК сопровождали изолированный отек Квинке (52,0%), а язвы СОЖ и ДПК – сочетанную форму ХК и ОК (48,0%). При крапивнице от воздействия физических факторов зрозивно-язвенные поражения СОЖ и ДПК регистрировались значительно реже (22,2% и 19,0%, соответственно). У 54,8% обследованных больных хронической крапивницей при проведении ультразвукового обследования были обнаружены признаки реактивного панкреатита. Реактивный панкреатит регистрировался чаще у больных с отеком Квинке и сочетанной формой хронической крапивницы и отека Квинке (31,8% и 35,7% соответственно), т.е. именно в тех группах больных, у которых был самый высокий уровень эрозивно-язвенных поражений СОЖ и ДПК. Несмотря на довольно высокий уровень гепато-билиарной патологии у больных хронической крапивницей (31,8%), он значительно уступает распространенности гастродуоденальных заболеваний, что противоречит результатам В.И. Пыцкого и др. 1991, которые отводят ведущую роль в развитии хронической крапивницы заболеваниям печени и желчевыводящих путей. У 20,6% больных хронической крапивницей были диагностированы глистные инвазии и инвазии простейшими, причем в 44,4% случаев это были больные физической крапивницей. Меньше всего гельминтозы встречались у больных отеком Квинке (8,9%). У 18,5% больных с ХК и ОК (53 чел.) был диагностирован дисбактериоз кишечника. Чаще всего он сопровождал крапивницу от воздействия физических факторов (26,7%); среди больных с остальными клиническими вариантами ХК дисбактериоз кишечника встречался примерно с равной частотой (14,1 – 16,1%). В 34,4% случаев имело место сочетание хронической крапивницы с другими аллергозами (поллиноз, бронхиальная астма, атопический дерматит, пищевая, инсектная и лекарственная аллергия). У 37,0% больных хроническими формами крапивницы и отека Квинке были отмечены в качестве сопутствующей патологии мигрень, у 19,9% - рецидивирующий афтозный стоматит, у 18,8% - рецидивирующий фурункулез, у 14,3% - аутоиммунный тиреоидит. Для больных хронической крапивницей была характерна чрезвычайно высокая распространенность инфекции Helicobacter pylori (92,3%-97,5% обследованных по данным цитологического метода и ПЦР-анализа), при этом антитела класса IgG к H.pylori регистрировались у 82,2% обследованных. IgG-антитела к патогенному Cag-антигену НР встречались почти в 4 раза чаще у больных хронической крапивницей и отеком Квинке, чем у лиц контрольной группы I. Анализ клинического материала выявил следующие особенности течения различных вариантов хронической крапивницы и отека Квинке: 1. Самым распространенным клиническим вариантом в наших исследованиях была хроническая крапивница с типичными проявлениями, т.н. обычная крапивница (32,2% от общего количества больных). По данным большинства исследователей, она встречается в 40% случаев (Kaplan A.P., 1998; Greaves M.W., 2000; Pigatto P., Valecci R., 2000). Для обычной крапивницы было характерно персистирующее течение (у 80,1% больных), практически без «светлых промежутков». У подавляющего большинства больных высыпания носили распространенный характер, занимая две трети кожного покрова, превалировали уртикарии среднего размера. Выраженный зуд отмечали всего лишь 5,4% больных обычной крапивницей, но интенсивность зуда, усиливающегося в ночное время, практически лишала больных полноценного сна. Упорное длительное течение дерматоза, практически без ремиссий, косметические проблемы при наличии интенсивного зуда, нарушения сна заметно ухудшали качество жизни больных обычной крапивницей. В этой группе больных отмечена самая высокая частота мигрени. 2. Изолированный отек Квинке, по нашим данным, встречался почти в 2 раза чаще (19,6%), чем описывается в литературных источниках (10%) (Leznoff A., 1998; Stanley M. Nagua, M. Eric Gershwin, 2004). В целом, для данного варианта хронической крапивницы характерно более благоприятное течение вследствие преобладания рецидивирующего течения с периодами ремиссий от нескольких дней до нескольких месяцев, полное отсутствие зуда, быстрое бесследное разрешение отека. Но наличие среди данной категории больных лиц с генерализованной формой отека Квинке, у которых в патологический процесс вовлекаются слизистые оболочки верхних дыхательных путей, гортани, бронхов, желудочно-кишечного тракта, заметно ухудшает прогноз жизни этой, пусть и немногочисленной, группы больных. Отек гортани и бронхов, приводящий к асфиксии, развивается настолько быстро, что является потенциально фатальным. 3. Сочетанная форма хронической крапивницы (сочетание обычной крапивницы и отека Квинке), по нашим наблюдениям, встречается несколько реже (26,2% от общего количества больных), чем приводится в литературных источниках (40%) (Cooper K.D., 1991; Stanley M. Nagua, M. Eric Gershwin, 2004). Данный вид крапивницы встречался чаще у мужчин, чем все остальные разновидности заболевания, чаще сопровождался рецидивирующим фурункулезом (в 33,3% случаев). Характерной клинической особенностью данного варианта является полное отсутствие зуда. Генерализованные реакции при сочетанной форме хронической крапивницы протекали намного легче, чем у больных с изолированным отеком Квинке. 4. Группа больных физической крапивницей была неоднородной по своему составу и объединила больных с механической крапивницей (уртикарный дермографизм), больных с крапивницей от давления, больных с холодовой крапивницей и больных с солнечной крапивницей. Описанные в литературе случаи аквагенной, вибрационной, тепловой крапивницы нам не встретились, что подтверждает казуистическую редкость этих вариантов крапивницы. В целом, можно отметить более высокую частоту физической крапивницы в нашем исследовании (22,0% от общего количества больных) против 10% по данным литературных источников (Сhampion R.H., 1998; Stanley M. Nagua, M. Eric Gershwin, 2004). Сочетание уртикарного дермографизма с обычной крапивницей, на которое очень часто указывают многие авторы, в наших исследованиях почти не встречалось. Относительно благоприятное течение уртикарного дермографизма и крапивницы от давления и возможность исключения патологических воздействий практически не ухудшали качество жизни этих больных. В то же время холодовая и солнечная крапивница протекали достаточно тяжело, сопровождались интенсивным зудом, при этом исключить контакт с пусковыми моментами (солнце, холодный воздух и вода) практически не представляется возможным. ^ Учитывая высокую распространенность диспепсических жалоб у больных ХК и ОК, нами были также исследованы факторы риска заболеваний верхнего отдела желудочно-кишечного тракта у лиц основной группы. Большой вклад в распространенность гастродуоденальной патологии у больных ХК и ОК вносит характер питания. Так, на первом месте по частоте оказался такой фактор риска как нерегулярный прием пищи (менее 3-х раз в сутки) – 87,1%. Существенный вклад в развитие патологии верхних отделов пищеварительного тракта вносили также такие факторы, как поспешная еда (72,4%), неудовлетворительное состояние жевательного аппарата (70,0%), прием нестероидных противовоспалительных препаратов (66,1%). Перенос основного приема пищи с обеда на ужин и еда непосредственно перед сном также ощутимо влияют на частоту диспепсического синдрома у лиц основной группы (65,4%). Из факторов, не отражающих непосредственно характер питания, лидировали употребление кофе и жевательной резинки (75,5% и 77,6% соответственно). 54,5% обследованных ежедневно употребляли по 1-2 чашки кофе в день, 21,0% - 3 и более чашки в день. Общеизвестно, что кофеин обладает выраженным стимулирующим влиянием на секрецию желудочного сока. Употребление жевательной резинки и синтетических газированных напитков, столь распространенные среди молодежи, также вносит значительный вклад в формирование гастродуоденальной патологии, опережая такие вредные факторы, как курение и алкоголь. По всей видимости, больные с диспепсическим симптомокомплексом, воздерживаются от этих вредных привычек, в то же время не придавая значения негативному влиянию кофе, жевательной резинки и синтетических газированных напитков, которые большинство опрошенных употребляли ежедневно. Распространенность и спектр гастроэнтерологических жалоб представлены в таблице 1. Наиболее частым из диспепсических симптомов, отмеченных у больных ХК и ОК, является дискомфорт после приема пищи, который больные характеризовали, как чувство тяжести, переполнения, возникающие даже после приема небольшого количества пищи, беспокоившие 75,9% опрошенных, причем 23,1% испытывали это ощущение часто. 34 чел. (11,9%) жаловались на постоянное ощущение дискомфорта после приема пищи. На втором месте по распространенности среди всех гастроэнтерологических жалоб была жалоба на изжогу (73,8% опрошенных), при этом испытывали изжогу очень редко (несколько раз в год) 36,0%, часто – 28,3%. 27 человек (9,5%) жаловались на постоянную изжогу. Примерно равное количество больных ХК и ОК беспокоили отрыжка воздухом (65,4%) и запоры (64,0%), но частая отрыжка (несколько раз в месяц) встречалась у больных хронической крапивницей гораздо чаще (21,3%), чем запоры (12,0%). Постоянные отрыжка и запоры (несколько раз в неделю или ежедневно) встречались почти с одинаковой частотой (4,3% и 3,8% соответственно). Гораздо реже, чем вышеперечисленные жалобы, у больных хронической крапивницей встречались тошнота, рвота, боли в эпигастрии и неустойчивый стул. Так, никогда не испытывали тошноту 45,1% опрошенных, рвоту – 77,9%; боли в эпигастрии – 47,5%, неустойчивый стул – 42,8%. На редкую тошноту жаловались 38,5% обследованных, на частую – 9,7%, на постоянную (несколько раз в неделю или ежедневную) – всего 6,7% опрошенных. Таблица 1 - Распространенность гастроэнтерологических жалоб у больных хронической крапивницей и отеком Квинке (n=286)
Самый редкий из субъективных симптомов – рвота, беспокоил всего 22,1% опрошенных, из них рвота с частотой несколько раз в год была у 18,0% обследованных, несколько раз в месяц – 4,1%; постоянной рвоты не было ни у одного человека.  * - p<0,05 по сравнению с контрольной группой I Рисунок 1 - Клинические синдромы у больных хронической крапивницей Больше половины обследованных (57,2%) предъявляли жалобы на неустойчивый стул (учащение дефекаций и послабление стула), но больше половины из этого числа (82 чел. – 28,6%) отмечали, что неустойчивый стул беспокоил их очень редко (несколько раз в год). 19,9% опрошенных отмечали, что данное расстройство беспокоило их несколько раз в месяц, 8,7% жаловались на частое расстройства стула. Болевой синдром отмечен у 52,5% опрошенных, но у большинства (43,7%) эпигастральные боли беспокоили не чаще, чем несколько раз в год. На частые и постоянные боли под ложечной жаловались всего 5,4% и 3,4% соответственно. В клинической симптоматике лиц контрольной группы I (больные с заболеваниями верхних отделов пищеварительного тракта, но не страдающих хронической крапивницей), преобладал болевой синдром (79,3%), что было достоверно выше, чем у лиц основной группы (p<0,05). ^ Объективная симптоматика гастроэнтерологической патологии у лиц основной группы (больные хронической крапивницей) и контрольной группы (НР-позитивные лица без проявлений крапивницы) отражена в таблице 2. Из данных таблицы 2 видно, что самыми частыми объективными симптомами неблагополучия желудочно-кишечного тракта у больных хронической крапивницей были обложенность и отечность языка (92,0% и 85,6%). У лиц контрольной группы наличие налета на языке было зафиксировано у 83,5% (p>0,05), а отпечатки зубов на боковых поверхностях и кончике языка, свидетельствующие об отечности языка, встречались намного реже – в 47% случаев (p<0,01). У большинства обследованных слизистая оболочка языка была покрыта обильным белым налетом, лишь у 3,6% обследованных лиц основной группы налет имел желтоватый оттенок. У 60 обследованных (20,9% от общего количества лиц основной группы) складки языка были настолько множественными и мелкими, что напоминали трещины. У 45 чел. (15,7%) обнаружены очаги десквамации в виде красных пятен на фоне обложенного языка. Подобные изменения слизистой оболочки языка (трещины и очаги десквамации были характерными для больных с язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки). Неприятный запах изо рта (халитоз) встречался с почти одинаковой частотой у лиц основной группы и лиц контрольной группы I (29,7% и 23,5% соответственно). Рецидивирующий афтозный стоматит встречался достоверно чаще у больных с хронической крапивницей, чем у лиц контрольной группы I (p<0,001). Пальпация живота выявляла разлитую болезненность в эпигастральной области несколько чаще, чем на это жаловались больные хронической крапивницей, но все-таки значительно реже, чем у лиц контрольной группы I (p<0,05). Достоверно чаше у лиц основной группы регистрировалась болезненность в проекции желчного пузыря (p<0,001). Незначительное увеличение печени было отмечено у 6 лиц основной группы (2,1%), в то время как в контрольной группе I больных с гепатомегалией не было. Болезненность в точке проекции желчного пузыря и небольшая гепатомегалия отмечена преимущественно у больных ХК и ОК с сопутствующей патологией гепато-билиарной системы и лямблиозом. Таблица 2 - Характер и частота объективных симптомов, указывающих на поражение желудочно-кишечного тракта у больных хронической крапивницей и лиц контрольной группы I
Болезненность при пальпации толстого кишечника была выявлена в 21,7% случаев у больных хронической крапивницей и отеком Квинке и у 16,5% лиц контрольной группы I (p>0,05). ^ Практически у всех больных хронической крапивницей и отеком Квинке зарегистрированы эндоскопические признаки воспалительных и воспалительно-деструктивных поражений слизистой оболочки желудка (СОЖ) и двенадцатиперстной кишки (ДПК). Спектр выявленной гастродуоденальной патологии представлен в таблице 3. Таблица 3 - Характер и частота гастродуоденальной патологии у больных хронической крапивницей и лиц контрольной группы
 Рисунок 2 - Характер и распространенность заболеваний желудка и двенадцатиперстной кишки у больных хронической крапивницей и лиц контрольной группы I У 271 больного хронической крапивницей эндоскопически были выявлены воспалительные изменения СОЖ и ДПК (хронические гастриты и гастродуодениты), что составило 94,7% от общего количества обследованных. Эндоскопически воспалительные изменения СОЖ у 181 больного характеризовались гиперемией, признаками гиперсекреции, изменениями рельефа слизистой в виде отечности и набухания складок. У 63 чел. (22,0%) слизистая оболочка антрального отдела была ранимой (кровоточила при соприкосновении с эндоскопом). Данные изменения были расценены как поверхностный гастрит (63,2% случаев). У 105 чел. (36,8%) был диагностирован атрофический гастрит. Эндоскопически он характеризовался истонченностью СОЖ, которая имела бледно-сероватую окраску, выраженный сосудистый рисунок. У 189 больных ХК и ОК были выявлены воспалительно-деструктивные поражения СОЖ и ДПК, что составило 66,1% от общего количества обследованных (рисунок 2). В контрольной группе I (больные с заболеваниями гастродуоденальной зоны, ассоциированными с НР, но без проявлений крапивницы) у 96,4% чел. были зафиксированы воспалительные поражения СОЖ и ДПК. У 35,2% изменения СОЖ и ДПК носили воспалительно-деструктивный характер, что достоверно ниже распространенности эрозивно-язвенных поражений СОЖ у больных ХК и ОК (p<0,05). У 91 больного ХК и ОК при ЭГДС были обнаружены признаки эзофагита (31,8%), который был представлен катаральной формой у 76 чел. (83,5%) и эрозивной у 15 чел. (16,5%). ^ Гистологическое исследование гастробиоптатов больных ХК и ОК согласно модифицированной Сиднейской классификации позволило выделить два типа гастрита: неатрофический (поверхностный) и атрофический. На рисунке 3 представлены морфологические типы гастрита у больных ХК и ОК и лиц контрольной группы I (НР-позитивные лица без проявлений крапивницы). У больных хронической крапивницей и у больных без проявлений крапивницы (контрольная группа I) чаще выявлялся поверхностный гастрит, чем атрофический. Так, у лиц основной группы поверхностный гастрит встречался в 65,8% случаев, в то время как атрофический – в 34,2% (p<0,05). У лиц контрольной группы поверхностный гастрит был зарегистрирован в 72,3% случаев, а атрофический – в 27,7% случаев. У 115 больных ХК и ОК (64,8%) гистологические признаки хронического гастрита были зафиксированы в антральном и фундальном отделе желудка (т.н. пангастрит), у 59 чел. (33,1%) – в антральном отделе желудка и у 4 чел. имело место изолированное поражение тела желудка. Атрофический гастрит гистологически был диагностирован у 93 больных хронической крапивницей и отеком Квинке (32,5% от общего количества больных ХК и ОК с сопутствующим хроническим гастритом). При этом у 62 чел. атрофические изменения СОЖ были отмечены как в антральном отделе, так и теле желудка (атрофический пангастрит), что составило 66,7% от общего количества больных с атрофическим гастритом, у 19 больных был зафиксирован фундальный гастрит (20,4%) и у 12 чел. атрофические изменения затронули слизистую оболочку антрума (12,9%).  Рисунок 3 - Гистологические типы хронического гастрита у больных ХК и ОК и лиц контрольной группы I Частота атрофических изменений СОЖ различной степени у больных хронической крапивницей и лиц контрольной группы I представлена в таблице 4. Таблица 4 - Частота и степень атрофии СОЖ у больных хронической крапивницей и лиц контрольной группы I
У больных хронической крапивницей и отеком Квинке распространенность выраженной и умеренной атрофии СОЖ встречалась гораздо чаще, чем у больных с НР-ассоциированной патологией гастродуоденальной зоны, но не страдающих крапивницей (p<0,001 и p<0,01, соответственно). У лиц контрольной группы преобладали атрофические процессы в СОЖ легкой степени (64,8±14,80 обследованных). Сравнительный анализ степени активности хронического гастрита (ХГ) у больных хронической крапивницей и лиц контрольной группы I представлен в таблице 5 Таблица 5 - Частота и степень активности хронического гастрита у больных хронической крапивницей и лиц контрольной группы I
В контрольной группе I преобладали больные с неактивным ХГ (47,6±7,70%) в то время когда среди больных ХК и ОК удельный вес неактивных гастритов был минимальным (9,6±6,54%). В целом, для больных хронической крапивницы были характерны более высокие степени активности ХГ: активность II,III степени отмечена у 65,3±7,82% и 15,9±5,70% обследованных, в то же время у лиц контрольной группы II и III степень активности ХГ регистрировалась намного реже (18,3±6,54% и 4,9±3,11% соответственно). У 231 человека основной группы (85,2%) гистологически были обнаружены лимфоидные фолликулы различной степени развития. В гастробиоптатах больных ХК и ОК и лиц контрольной группы I были выявлены существенные различия в распространенности кишечной метаплазии. Так, кишечная метаплазия достоверно чаще встречалась у больных с хроническими формами крапивницы и отека Квинке (30,1±3,75%), тогда как у больных контрольной группы I кишечная метаплазия была выявлена у 17,4±6,20% (p<0,05). Данный факт можно объяснить большей распространенностью атрофического гастрита и воспалительно-деструктивных поражений СОЖ и ДПК среди больных хронической крапивницей и отеком Квинке. Особенности колонизации НР СОЖ у больных хронической крапивницей и НР-позитивных лиц без проявлений крапивницы (контрольная группа I) отражены на рисунке 4. Самую малочисленную подгруппу в обеих группах составили больные с легкой степенью НР-колонизации СОЖ (среди больных ХК и ОК – 7,1±3,2%, среди лиц контрольной группы I достоверно выше – 18,4±2,9%) (p<0,05), в то время, когда у лиц контрольной группы I лидировали больные с НР-колонизацией умеренной степени, среди лиц основной группы у 68,1±4,60% отмечена высокая степень колонизации СОЖ H.Pylori. В целом, различия в степени колонизации НР в сравниваемых группах были статистическими значимыми (p<0,01). Больные ХК и ОК  контрольная группа I  Рисунок 4 - НР-колонизация СОЖ у больных хронической крапивницей и отеком Квинке и лиц контрольной группы I ^ Показатели фагоцитоза. В таблице 6 и на рисунке 5 представлены показатели фагоцитарной реакции у больных хронической крапивницей и отеком Квинке, а также лиц контрольной группы I (HP-позитивные больные с заболеваниями гастродуоденальной зоны без проявлений крапивницы) и лиц контрольной группы II (практически здоровые НР-негативные лица). У больных ХК и ОК и лиц контрольной группы I была снижена фагоцитарная активность нейтрофилов, т.е. удельный вес нейтрофилов, участвовавших в фагоцитозе, (30,92±2,31% у лиц основной группы и 41,80±2,03% у лиц контрольной группы I). Изменения были статистически достоверными в сравнении с показателями лиц контрольной группы II (p<0,01 и p<0,05 соответственно). Таблица 6 - Показатели фагоцитоза у больных хронической крапивницей и отеком Квинке (M±m)
 Рисунок 5 - Показатели фагоцитоза у больных хронической крапивницей и отеком Квинке и лиц контрольной группы I и II Значительные изменения претерпевает переваривающая фаза фагоцитоза при инфицировании H.pylori, которую характеризовал такой показатель, как индекс завершенности фагоцитоза (ИЗФ). В обеих группах лиц, инфицированных НР, индекс завершенности фагоцитоза был меньше 0 (0,85±0,52 у НР-позитивных больных с гастродуоденальной патологией, но без проявлений крапивницы и 0,63±0,02 у больных с ХК и ОК). При этом степень достоверности различий от показателя лиц контрольной группы II была достаточно высокой (p<0,05 и p<0,01 соответственно). ^ В таблице 7 и на рисунке 6 отображены результаты исследования клеточно-опосредованного иммунитета у больных хронической крапивницей и отеком Квинке и лиц контрольной группы I (больные с НР-ассоциированными заболеваниями желудка и двенадцатиперстной кишки без проявлений крапивницы) и контрольной группы II (HP-негативные практически здоровые лица). Наиболее значимые изменения (p<0,01) коснулись количества тотальных Т-лимфоцитов у больных с хронической крапивницей по сравнению с аналогичным показателем практически здоровых лиц. Так, относительное и абсолютное количество тотальных Т-лимфоцитов у больных ХК и ОК было 47,26±18,34% и 603, 29±27,81 в 1 мкл соответственно, в то время как у практически здоровых НР-негативных лиц эти показатели были достаточно высокими (65,81±21,16% и 1218,60±2,16 в 1 мкл соответственно). Таблица 7 - Показатели клеточного иммунитета у больных хронической крапивницей и отеком Квинке (M±m)
В контрольной группе I (НР-позитивные больные с гастродуоденальной патологией) абсолютное и относительное количество тотальных Т-лимфоцитов было даже выше, чем у практически здоровых лиц, но отклонения недостоверны. Количество «активных» Т-лимфоцитов практически не отличалось во всех сравниваемых группах. Изучение субпопуляций Т-лимфоцитов у лиц контрольной группы I выявило статистически значимое повышение относительного и абсолютного количества Тγ-лимфоцитов – 27,14±5,02% и 510,50±8,90 в 1 мкл, в то время как в группе практически здоровых лиц эти показатели равнялись 19,55±7,27% и 369,27±14,31 соответственно (p<0,05). Напротив, у больных хронической крапивницей и отеком Квинке, относительное и абсолютное количество Тγ-лимфоцитов было снижено (12,48±0,97% и 201,61±12,30 в 1 мкл) против 19,55±7,27% и 369,27±14,31 в 1 мкл (p<0,05) у лиц контрольной группы I. Количество Тμ-лимфоцитов не претерпевало существенных изменений в основной и контрольной группе I по сравнению с показателями практически здоровых лиц.  Рисунок 6 - Показатели клеточного иммунитета у больных хронической крапивницей и отеком Квинке Иммунорегуляторный индекс (ИРИ), представляющий собой соотношение Тμ- и Тγ-лимфоцитов, был достоверно выше (p<0,05) у больных ХК и ОК, чем у лиц контрольной группы II и с еще большей степенью достоверности (p<0,01), чем у НР-позитивных гастроэнтерологических больных. Таким образом, у больных хронической крапивницей и отеком Квинке были выявлены характерные иммунологические нарушения – количественный дефицит Т-клеток, преимущественно за счет Тγ-лимфоцитов и, как следствие, повышение иммунорегуляторного индекса. Сравнительный анализ показателей клеточного иммунитета выявил однонаправленность иммунологических сдвигов у всех больных хронической крапивницей и отеком Квинке, независимо от клинического варианта дерматоза. Для всех вариантов была типичной депрессия реакций клеточного типа (дефицит тотальных Т-лимфоцитов, сопровождающийся снижением их функциональной способности и относительного и абсолютного количества Тγ-лимфоцитов). Максимальные изменения клеточно-опосредованного иммунитета были отмечены у больных физической крапивницей, у которых наблюдался не только самый низкий уровень Т-клеток, но и самые низкие показатели содержания Тγ-лимфоцитов. Учитывая, что в настоящее время наиболее точным методом определения популяционного и субпопуляционного состава лимфоцитов является метод проточной цитофлуориметрии, мы дополнительно в качестве метода экспертной оценки использовали определение клеточного фенотипа субпопуляций лимфоцитов в сопоставлении с цитокиновым статусом у больных хронической крапивницей и отеком Квинке. Было обследовано 68 больных с ХК и ОК с различными вариантами дерматоза в возрасте от 18 до 56 лет, 30 практически здоровых лиц (контроль II) и 31 человек с персистенцией НР, но без проявлений крапивницы (контроль I). Всем обследуемым проводили популяционный и субпопуляционный анализ состава лимфоцитов методом проточной цитофлуориметрии (“Becton Dickinson”) с идентификацией клеток CD 3+, CD4+, CD8+, CD16+. Оценку продукции цитокинов IL-1β, IL-2, IFN-γ проводили в сыворотке крови методом ИФА с использованием тест-систем ЗАО «Вектор-Бест», Новосибирск. Субпопуляционный состав лимфоцитов периферической крови больных хронической крапивницей и отеком Квинке, а также лиц контрольных групп I и II представлен в таблице 8 и на рисунке 7. Сравнительный анализ относительного и абсолютного количества зрелых Т-лимфоцитов (CD3+) выявил статистически значимое снижение их количества у больных ХК и ОК (1121,40±74,60 тыс. кл./мкл) по сравнению с лицами контрольной группы II (HP-негативные практически здоровые лица), у которых Т-лимфоциты содержались в количестве 1560,37±98,24 тыс. кл./мкл. У лиц контрольной группы I (НР-позитивные лица без проявлений крапивницы) аналогичный показатель был еще выше (1880,36±101,20 тыс. кл./мкл). Таблица 8 - Показатели клеточного фенотипа субпопуляций лимфоцитов у больных хронической крапивницей и отеком Квинке (M±m)
Снижение количества зрелых Т-лимфоцитов у больных хронической крапивницей реализуется, в основном за счет популяции, имеющей хелперный фенотип (CD4+), абсолютное количество которых у данной категории больных было достоверно ниже, чем у лиц контрольных групп I и II (508,37±46,10 тыс. кл./мкл против 743,37±59,21 тыс. кл./мкл и 879,68±64,37 тыс. кл./мкл соответственно). По всей видимости, функциональная неполноценность Т-лимфоцитов, сопровождающая их количественный дефицит, обусловливает снижение микробоцидности фагоцитоза, и воспаление слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки, инфицированной НР, принимает торпидное течение. Это связано с тем, что фагоциты не просто «чистильщики», но и мощный инструмент реализации воспаления и перехода его в хроническую форму (Кононов А.В.,1993). Изучение субпопуляционного состава лимфоцитов выявило также одновременное уменьшение лимфоцитов с эффекторно-супрессорным фенотипом у больных ХК и ОК (378,66±29,37), что было значительно ниже (p<0,01), чем у практически здоровых лиц (623,94±82,96) и НР-позитивных лиц без проявлений крапивницы.  Рисунок 7 - Клеточный фенотип субпопуляций лимфоцитов у больных хронической крапивницей Определение уровня NK-клеток (CD16+), т.е. натуральных киллерных клеток, относящихся к клеткам врожденного иммунитета, не выявило статистически значимых различий у обследуемых всех трех групп -количество CD16+ было несколько повышено у больных ХК и ОК (302,63±57,85 тыс. кл./мкл) и у больных с персистенцией НР, но без признаков крапивницы (369,54±43,57 тыс. кл./мкл) по сравнению с аналогичным показателем практически здоровых лиц (244,16±30,46 тыс.кл./мкл), но различия недостоверны. Результаты исследования цитокинового статуса у больных ХК и ОК отражены на рисунке 8.  Рисунок 8 - Уровень сывороточных цитокинов у больных хронической крапивницей При определении цитокинового статуса концентрация сывороточного IL-2 у больных хронической крапивницей составила 350,61±150,08 пг/мл, у НР-позитивных лиц без проявлений дерматоза 315,94±103,60 пг/мл, что в обоих случаях достоверно выше уровня IL-2 лиц контрольной группы (67,38±19,86 пг/мл). Повышенные концентрации IL-2 можно объяснить стимулирующим действием ферментов НР на продукцию провоспалительных цитокинов – IL-16, IL-2, IL-6, IL-8 (Yamaoka Y., 1997). Наиболее значимыми у больных хронической крапивницей были изменения концентрации IL- 1β и γ-интерферона. Так, концентрация IL- 1β у больных хронической крапивницей составила 425,31±126,15 пг/мл, у НР-позитивных лиц без проявлений крапивницы – 331,68±104,28 пг/мл, в то время как у лиц контрольной группы 1 она составила 84,3±21,6 пг/мл (p<0,001). Уровень IFN-γ был также максимальным у больных хронической крапивницей, у которых часто встречались деструктивные изменения СОЖ и ДПК (450,27±137,68 пг/мл). У лиц с персистенцией НР, но без проявлений дерматоза, он был значительно ниже (204,69±97,3 пг/мл) (p<0,01), но и эта концентрация была достоверно выше, чем в контрольной группе 1 (p<0,05). Данный факт, можно объяснить инфицированием СаgА-позитивными штаммами НР больных хронической крапивницей с эрозивно-язвенным поражениями слизистой оболочки гастродуоденальной зоны, т.к. СаgА-антиген индуцирует выработку провоспалительного пула цитокинов. Цитокины IL-1β, IL-2, IFN- γ дополнительно поддерживают хроническую воспалительную реакцию, которая хотя и имеет защитное значение, в конечном итоге, разрушает не микробные агенты, а ткань. В результате повышается трансэпителиальная проницаемость, что ведет к ускоренному пассажу аллергенов. А это в свою очередь, может простимулировать IgE-опосредованный ответ, и как следствие - кожные проявления крапивницы. ^ Результаты исследования, выполненные у лиц основной группы и контрольных групп I, II, представлены в таблице 9. У практически здоровых лиц уровень ЦИК составил 1,05±0,06 ед. Показатели больных ХК и ОК, а также лиц контрольной группы I (больные НР-ассоциированными заболеваниями желудка и двенадцатиперстной кишки) имели достоверно более высокие показатели (3,47±0,05 ед. и 2,34±0,09 ед. соответственно). При этом, у больных хронической крапивницей уровень ЦИК был достоверно выше, чем у лиц контрольной группы I (p < 0,01). Такое повышение уровня ЦИК, свойственное лицам с персистенцией НР, как с проявлениями крапивницы, так и без них, может быть объяснено выявленными у них дефектами фагоцитоза. Таблица 9 - Показатели гуморального иммунитета у больных хронической крапивницей и отеком Квинке (M±m)
Уровень IgE у больных ХК и ОК варьировал в широких пределах – от 24 до 670 ME/мл у больных ХК и ОК, у лиц контрольной группы II – от 18 до 240 ME/мл; у практически здоровых лиц – от 21 до 108 ME/мл. При этом у лиц основной группы частота гиперпродукции общего IgE составила 34,8%, у НР-инфицированных больных с гастродуоденальной патологией без проявлений крапивницы – 8,4%; у практически здоровых лиц – 2,5% (рисунок 8).  Рисунок 8 - Частота гиперпродукции общего IgE у больных хронической крапивницей и отеком Квинке |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Ваша оценка этого документа будет первой.
Ваша оценка:
Похожие:
База данных защищена авторским правом ©MedZnate 2000-2016
allo, dekanat, ansya, kenam
обратиться к администрации | правообладателям | пользователям
allo, dekanat, ansya, kenam
обратиться к администрации | правообладателям | пользователям