Под редакцией И. Д. Столярова

Young IR, Hall AS, Pallis CA et al. Nuclear magnetic resonance imaging of the brain in multiple sclerosis. Lancet,1981; 2: 1063-1066.

• 
  Zhao GJ, Koopmans RA, Li DK et al. Effect of interferon beta-1b in MS: assessment of annual accumulation of PD/T2 activity on MRI. UBC MS/MRI Analysis Group and the MS Study Group. Neurology 2000; 54(1): 200-6.
  
• 
  Zimmermann C, Walther EU, Goebels N et al. Interferon beta-1b for treatment of secondary chronic progressive multiple sclerosis. Nervenarzt 1999; 70(8): 759-63.
  
  
  
  П Р И Л О Ж Е Н И Я
  
  
  ПРИЛОЖЕНИЕ 1.
  
  
  Структура и функции иммунной системы.
  
  
  Основная функция иммунной системы - контроль за качественным постоянством генетически продетерминированного клеточного и гуморального состава организма.
  
  Иммунная система обеспечивает:
  
  • защиту организма от внедрения чужеродных клеток и от возникших в организме модифицированных клеток (например, злокачественных);
  
  • уничтожение старых, дефектных и поврежденных собственных клеток, а также клеточных элементов, не характерных для данной фазы развития организма;
  
  • нейтрализацию с последующей элиминацией всех генетически чужеродных для данного организма высокомолекулярных веществ биологического происхождения (белков, полисахаридов, липополисахаридов и т.д.).
  
  В иммунной системе выделяют центральные (тимус и костный мозг) и периферические (селезенка, лимфатические узлы, скопления лимфоидной ткани) органы, в которых осуществляется дифференцировка лимфоцитов в зрелые формы и происходит иммунный ответ.
  
  Функционирующей основой иммунной системы является сложный комплекс иммунокомпетентных клеток (Т-, В-лимфоциты, макрофаги).
  
  Т-лимфоциты происходят из полипотентных костномозговых клеток. Дифференциация стволовых клеток в Т-лимфоциты индуцируется в тимусе под влиянием тимозина, тимостимулина, тимопоэтинов и других гормонов, которые продуцируются звездчатыми эпителиальными клетками или тельцами Гассаля. По мере созревания у пре-Т-лимфоцитов (претимических лимфоцитов) происходит приобретение антигенных маркеров. Заканчивается дифференциация появлением у зрелых Т-лимфоцитов специфического рецепторного аппарата распознавания антигенов. Образовавшиеся Т-лимфоциты через лимфу и кровь колонизируют тимусзависимые паракортикальные зоны лимфатических узлов или соответствующие зоны лимфоидных фолликулов селезенки.
  
  По функциональным свойствам популяция Т-лимфоцитов разнородна. В соответствии с международной классификацией основные антигенные маркеры лимфоцитов обозначены как кластеры дифференцировки или CD (от англ. cluster differentiation). Соответствующие наборы моноклональных антител позволяют выявлять лимфоциты, несущие конкретные антигены. Зрелые Т-лимфоциты обозначаются маркером CD3⁺, являющимся частью Т-клеточного рецепторного комплекса. По функциям среди Т-лимфоцитов различают супрессорные/цитотоксические клетки CD8⁺, Т-лимфоциты индукторы/хелперы CD4⁺, CD16⁺ - естественные киллеры.
  
  Особенность Т-клеточного рецептора – способность распознавать чужеродный антиген только в комплексе с собственными клеточными антигенами на поверхности вспомогательных антиген-представляющих клеток (дендритных или макрофагов). В отличие от В-лимфоцитов, способных распознавать антигены в растворе и связывать белковые, полисахаридные и липопротеидные растворимые антигены, Т-лимфоциты способны распознать только короткие пептидные фрагменты белковых антигенов, представленные на мембране других клеток в комплексе с собственными антигенами главного комплекса гистосовместимости MHC (от английского Major Histocompatibility Complex ).
  
  CD4⁺ Т-лимфоциты способны распознавать антигенные детерминанты в комплексе с MHC молекулами II класса. Они выполняют посредническую сигнальную функцию, передавая информацию об антигенах иммунокомпетентным клеткам. В гуморальном иммунном ответе Т-хелперы реагируют с несущей частью тимусзависимого антигена, индуцируя превращение В-лимфоцитов в плазмоциты. В присутствии Т-хелперов синтез антител усиливается на один-два порядка. Т-хелперы индуцируют образование цитотоксических/супрессорных Т-лимфоцитов. Т-хелперы - долгоживущие лимфоциты, чувствительны к циклофосфамиду, содержат рецепторы к митогенам. После распознавания антигена CD4⁺ лимфоциты могут дифференцироваться в различных направлениях с формированием Т-хелперов 1-го, 2-го и 3-го типов.
  
  CD8⁺ Т-лимфоциты являются регуляторами антителообразования и других иммунных процессов, участвуют в формировании иммунологической толерантности; их цитотоксическая функция состоит в способности разрушать инфицированные и злокачественно перерожденные клетки. Эти клетки способны распознавать широкий спектр антигенных детерминант, что можно объяснить низким порогом активации их рецепторного аппарата или наличием нескольких специфических рецепторов. Как и все другие субпопуляции тимоцитов, CD8⁺ содержат рецепторы к митогенам. Очень чувствительны к ионизирующей радиации и имеют короткий период жизни.
  
  Естественные киллеры распознают антигенные детерминанты в комплексе с МНС молекулами II класса, являются долгоживущими клетками, устойчивы к циклофосфамиду, очень чувствительны к радиации, имеют рецепторы к Fc-фрагменту антител.
  
  Клеточная стенка В-лимфоцитов в своем составе имеет рецепторы CD19, 20, 21, 22. В-клетки происходят от стволовых клеток. Созревают они поэтапно - первоначально в костном мозге, затем в селезенке. На самой ранней стадии созревания на цитоплазматической мембране В-клеток экспрессируются иммуноглобулины класса М, несколько позже - в комплексе с ними появляются иммуноглобулины G или А, а к моменту рождения, когда происходит полное созревание В-лимфоцитов - иммуноглобулины D. Возможно, у зрелых В-лимфоцитов на цитоплазматической мембране присутствуют сразу три иммуноглобулина - М, G, D или М, А, D. Эти рецепторные иммуноглобулины не секретируются, но могут слущиваться с мембраны.
  
  Так как большинство антигенов тимусзависимые, то для трансформации незрелых В-лимфоцитов в антителопродуцирующие обычно недостаточно одного антигенного стимула. При попадании таких антигенов в организм В-лимфоциты дифференцируются в плазмоциты с помощью Т-хелперов при участии макрофагов и стромальных ретикулярных отростчатых клеток. При этом хелперы выделяют цитокины (ИЛ-2) - гуморальные эффекторы, которые и активируют пролиферацию В-лимфоцитов. Независимо от природы и силы антигена, который вызвал трансформацию В-лимфоцитов, образующиеся плазмоциты продуцируют антитела, специфичность которых аналогична рецепторным иммуноглобулинам. Таким образом, антигенный стимул надо рассматривать как пусковой сигнал для выработки генетически запрограммированного синтеза антител.
  
  Макрофаги - основной тип клеток моноцитарной системы лимфоцитов. Они представляют собой гетерогенные по функциональной активности долгоживущие клетки с хорошо развитой цитоплазмой и лизосомальным аппаратом. На их поверхности имеются специфические рецепторы к В- и Т-лимфоцитам, Fc-фрагменту иммуноглобулина G, С3b-компоненту комплемента, цитокинам, гистамину. Различают подвижные и фиксированные макрофаги. Те и другие дифференцируются из стволовой кроветворной клетки через стадии монобласта, промоноцита, превращаясь в подвижные моноциты крови и фиксированные (альвеолярные макрофаги дыхательных путей, купферовские клетки печени, париетальные макрофаги брюшины, макрофаги селезенки, лимфатических узлов).
  
  Значение макрофагов как антигенпрезентирующих клеток состоит в том, что они накапливают и подвергают переработке проникающие в организм тимусзависимые антигены и презентируют (представляют) их в трансформированном виде для распознавания тимоцитами, вслед за чем стимулируется пролиферация и дифференциация В-лимфоцитов в антителопродуцирующие плазмоциты. При определенных условиях макрофаги проявляют цитотоксическое действие на опухолевые клетки. Они также секретируют интерферон, ИЛ-1, ФНО-альфа, лизоцим, различные компоненты комплемента, факторы, дифференцирующие стволовые клетки в гранулоциты, стимулирующие размножение и созревание Т-лимфоцитов.
  
  Антитела - это особый вид белков, называемых иммуноглобулинами (Ig), которые вырабатываются под влиянием антигенов и обладают способностью специфически связываться с ними. При этом антитела могут нейтрализовать токсины бактерий и вирусы (антитоксины и вируснейтрализующие антитела), осаждать растворимые антигены (преципитины), склеивать корпускулярные антигены (агглютинины), повышать фагоцитарную активность лейкоцитов (опсонины), связывать антигены, не вызывая каких-либо видимых реакций (блокирующие антитела), совместно с комплементом лизировать бактерии и другие клетки, например, эритроциты (лизины).
  
  На основании различий в молекулярной массе, химических свойствах и биологической функции выделяют пять основных классов иммуноглобулинов: IgG, IgM, IgA, IgE и IgD.
  
  Цельная молекула иммуноглобулина (или его мономера у IgA и IgM) состоит из трех фрагментов: двух Fab-фрагментов, каждый из которых включает вариабельный участок тяжелой цепи и связанную с ним легкую цепь (на концах Fab-фрагментов находятся гипервариабельные участки, формирующие активные центры связывания антигенов), и одного Fc-фрагмента, состоящего из двух константных участков тяжелых цепей.
  
  Иммуноглобулины класса G составляют около 75% всех иммуноглобулинов сыворотки крови человека. Молекулярная масса IgG минимальна - 150 000 Да, что обеспечивает ему возможность проникновения через плаценту от матери к плоду, с чем и связано развитие трансплацентарного иммунитета, защищающего организм ребенка от многих инфекций в первые 6 месяцев жизни. Молекулы IgG - наиболее долгоживущие из всех (период полураспада в организме составляет 23 дня). Антитела этого класса особенно активны против грамотрицательных бактерий, токсинов и вирусов.
  
  IgM - эволюционно самый старый класс иммуноглобулинов. Содержание его в сыворотке крови составляет 5-10% от общего количества иммуноглобулинов. IgM синтезируется при первичном иммунном ответе: в начале ответа появляются антитела класса М, и лишь через 5 сут начинается синтез антител класса IgG. Молекулярная масса сывороточного IgM 900 000 Да.
  
  IgA, составляющий 10-15% от всех иммуноглобулинов сыворотки крови, является обычно преобладающим иммуноглобулином секретов (слизистых выделений дыхательных путей, желудочно-кишечного тракта, слюны, слез, молозива и молока). Секреторный компонент IgA образуется в эпителиальных клетках и выходит на их поверхность, где присутствует в качестве рецептора. IgA, выходя из кровотока через капиллярные петли и проникая через эпителиальный слой, соединяется с секреторным компонентом. Образовавшийся секреторный IgA остается на поверхности эпителиальной клетки или сползает в слой слизи над эпителием. Здесь он осуществляет свою основную эффекторную функцию, состоящую в агрегации микробов и сорбции этих агрегатов на поверхности эпителиальных клеток с одновременным угнетением размножения микробов, чему способствует лизоцим и, в меньшей степени, комплемент. Молекулярная масса IgA около 400 000 Да.
  
  IgE является минорным классом иммуноглобулинов: его содержание составляет всего около 0,2% от всех сывороточных иммуноглобулинов. Молекулярная масса IgE около 200 000 Да. IgE накапливается преимущественно в тканях слизистых и кожных оболочек, где сорбируется за счет Fc-рецепторов на поверхности тучных клеток, базофилов и эозинофилов. В результате присоединения специфического антигена происходит дегрануляция этих клеток и выброс биологически активных веществ.
  
  IgD также представляет минорный класс иммуноглобулинов. Его молекулярная масса 180 000 Да. Отличается он от IgG только в тонких деталях структуры молекулы.
  
  Ведущую роль в регуляции антигенпредставления, активности иммуноцитов и воспаления играют цитокины – универсальные медиаторы межклеточного взаимодействия. Они могут непосредственно вырабатываться в ЦНС и имеют рецепторы на клетках нервной системы.
  
  Цитокины делятся на две большие группы – провоспалительные и противовоспалительные. К провоспалительным относятся ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-12, ФНО-альфа, к противовоспалительным – ИЛ-4, ИЛ-10, ИЛ-13 и ТРФ-бета.
  
  
  Основные эффекты цитокинов и их продуценты.
  
  (И.С.Фрейндлин, 1998, с изменениями)
  
  

Цитокины	Продуценты	Основные эффекты
Интерлейкин 1	Моноциты, макрофаги и др.	Индуцирует лихорадку; повышает продукцию гепатоцитами острофазных белков, продукцию и секрецию других цитокинов теми же или другими клетками, пролиферацию фибробластов и др. клеток, экспрессию интегринов на эндотелиальных клетках, хемотаксис гранулоцитов.
Интерлейкин 2	Т-хелперы 1-го типа	Основной активатор клеточного и гуморального иммунитета, стимулирующий рост и дифференцировку Т- и В-клеток
Интерлейкин 4	Тучные клетки, Т-лимфоциты	Ингибирует продукцию провоспалительных цитокинов: ИЛ-1, ФНО-альфа.
Интерлейкин 6	Моноциты, макрофаги, Т-лимфоциты	Индуцирует синтез острофазных белков гепатоцитами, лихорадку; ингибирует пролиферацию и активацию макрофагов.
Интерлейкин 10	Макрофаги, Т-лимфоциты	Ингибирует функции моноцитов, макрофагов, продукцию ими супероксидных и нитроксидных радикалов, продукцию провоспалительных цитокинов ИЛ-1, ИЛ-6, ФНО-альфа, ИФН-гамма разными клетками.
Интерлейкин 12	Моноциты, макрофаги. В-лимфоциты	Активирует естественные киллеры, их пролиферацию и продукцию ими ИФН-гамма.
Интерлейкин 13	Т-лимфоциты	Ингибирует продукцию ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-10, ФНО-альфа моноцитами, макрофагами, усиливает антиген-презентирующую функцию моноцитов и макрофагов.
Фактор некроза опухоли (ФНО-альфа)	Моноциты, макрофаги и др.	Индуцирует лихорадку, лейкоцитоз, анорексию, кахексию, септический шок, синтез острофазных белков гепатоцитами, продукцию и секрецию ряда цитокинов; активирует гранулоциты, моноциты, макрофаги; оказывает цитотоксическое действие на некоторые клетки-мишени.
Трансформирующий ростовой фактор бета (TРФ-бета)	Моноциты, макрофаги, Т-лимфоциты	Ингибирует активацию моноцитов, макрофагов, пролиферацию естественных киллеров и их цитотоксическую функцию, но активирует фибробласты и способствует процессам заживления ран.



К цитокинам относятся и интерфероны, обладающие множеством биологических активностей, проявляющихся в противовирусном, противоопухолевом и иммуностимулирующем действии. Они блокируют внутриклеточную репликацию вируса, подавляют клеточное деление, стимулируют активность естественных киллеров, повышают фагоцитарную активность макрофагов, активность поверхностных антигенов гистосовместимости и в то же время тормозят созревание моноцитов в макрофаги.

Интерферон-альфа (ИФН-альфа) продуцируется макрофагами и лейкоцитами в ответ на вирусы, клетки, инфицированные вирусом, злокачественные клетки и митогены.

Интерферон-бета (ИФН-бета) синтезируется фибробластами и эпителиальными клетками под действием вирусных антигенов и самого вируса.

Интерферон-гамма (ИФН-гамма) продуцируется активированными Т-лимфоцитами в результате действия индукторов (Т-клеточные митогены, антигены). Для продукции ИФН-гамма требуются акцессорные клетки – макрофаги, моноциты, дендритные клетки.


Основные эффекты интерферонов.



Наименование интерферона	Основные эффекты
ИФН-альфа	Активация макрофагов, Т- и В-лимфоцитов, усиление представления антигена. Прямая и опосредованная противовирусная и противоопухолевая активность.
ИФН-бета	Противовирусная активность, снижение активности ИФН-гамма и представления антигена.
ИФН-гамма	Противовирусная активность, активация макрофагов, естественных киллеров, противоопухолевое действие. Активирует макрофаги, фагоцитирующие миелин, секретируя другие провоспалительные цитокины, поддерживает синтез антимиелиновых антител.



Каждый тип клеток характеризуется наличием на их мембране основных форм адгезивных молекул. Так, иммунные клетки идентифицируются по их рецепторам (например, CD4, CD8 и т.д.). Под воздействием различных стимулов (цитокиновая стимуляция, токсины, гипоксия, термические и механические воздействия и т.п.) клетки способны увеличивать плотность некоторых рецепторов (например, ICAM-1, VFC-1, CD44), а также экспрессировать новые типы рецепторов. В зависимости от функциональной активности клетки периодически изменяют вид и плотность поверхностных молекул. Эти феномены наиболее выражены у иммунокомпетентных клеток.

Наиболее активно изучена роль межклеточной молекулы адгезии-1 (ICAM-1), которая экспрессируется на эндотелии сосудов мозга. Эта молекула играет основную роль в адгезии активированных лимфоцитов крови к эндотелию и в их последующем проникновении в ткань мозга. Воспалительные цитокины способны стимулировать экспрессию гена ICAM-1 и синтез этой молекулы в астроцитах.

Выделяют две основные формы специфического иммунного ответа– клеточный и гуморальный.

Клеточный иммунный ответ подразумевает накопление в организме клона Т-лимфоцитов, несущих специфические для данного антигена антиген-распознающие рецепторы и ответственных за клеточные реакции иммунного воспаления – гиперчувствительности замедленного типа, в которых кроме Т-лимфоцитов участвуют макрофаги.

Гуморальный иммунный ответ подразумевает продукцию специфических антител в ответ на воздействие чужеродного антигена. Основную роль в реализации гуморального ответа играют В-лимфоциты, дифференцирующиеся под влиянием антигенного стимула в антителопродуценты. Как правило, В-лимфоциты нуждаются в помощи Т-хелперов и антиген-презентирующих клеток.

Особой формой специфического иммунного ответа на контакт иммунной системы с чужеродным антигеном является формирование иммунологической памяти, которая проявляется в способности организма отвечать на повторную встречу с тем же антигеном так называемым вторичным иммунным ответом – более быстрым и сильным. Эта форма иммунного ответа связана с накоплением клона долгоживущих клеток памяти, способных распознать антиген и ответить ускоренно и усиленно на повторный контакт с ним.

Альтернативной формой специфического иммунного ответа является формирование иммунологической толерантности – неотвечаемости на собственные антигены организма (аутоантигены). Она приобретается в период внутриутробного развития, когда функционально незрелые лимфоциты, потенциально способные разпознать собственные антигены, в тимусе вступают в контакт с этими антигенами, что приводит к их гибели или инактивации. Поэтому на более поздних стадиях развития иммунный ответ на антигены собственного организма отсутствует.


Взаимодействие нервной и иммунной систем.


Для двух основных регулирующих систем организма характерно наличие общих черт организации. Нервная система обеспечивает поступление и переработку сенсорных сигналов, иммунная - генетически чужеродной информации. В этой ситуации иммунный антигенный гомеостаз является компонентом в системе поддержания гомеостаза целостного организма. Поддержание гомеостаза нервной и иммунной системами осуществляется сопоставимым количеством клеточных элементов (10¹²- 10¹³), а интеграция регулирующих систем в нервной системе осуществляется наличием отростков нейронов, развитого рецепторного аппарата, с помощью нейромедиаторов, в иммунной - наличием высокомобильных клеточных элементов и системы иммуноцитокинов. Подобная организация нервной и иммунной систем позволяет им получать, перерабатывать и сохранять полученную информацию (Петров Р.В., 1987; Адо А.Д. и др., 1993; Корнева Е.А. и др., 1993; Абрамов В.В., 1995). Поиск возможностей воздействия на течение иммунологических процессов через центральные регулирующие структуры нервной системы основывается на фундаментальных законах физиологии и достижениях иммунологии. Обе системы - нервная и иммунная - играют важную роль в поддержании гомеостаза. Последнее двадцатилетие отмечено обнаружением тонких молекулярных механизмов функционирования нервной и иммунной систем. Иерархическая организация регулирующих систем, наличие гуморальных механизмов взаимодействия клеточных популяций, точками приложения которых являются все ткани и органы, предполагают возможность обнаружения аналогий в функционировании нервной и иммунной систем (Ашмарин И.П., 1980; Лозовой В.П., Шергин С.М., 1981.; Абрамов В.В., 1995-1996; Jerne N.K., 1966; Cunningham A.J., 1981; Golub E.S., 1982; Aarli J.A., 1983; Jankovic B.D. et al., 1986, 1991; Fabry Z. et al., 1994).

В нервной системе полученная информация закодирована в последовательности электрических импульсов и архитектонике взаимодействия нейронов, в иммунной - в стереохимической конфигурации молекул и рецепторов, в сетевых динамических взаимодействиях лимфоцитов (Лозовой В.П., Шергин С.Н., 1981).

В последние годы получены данные о наличие общего рецепторного аппарата в иммунной системе к нейромедиаторам и в нервной системе к эндогенным иммуномодуляторам. Нейроны и иммуноциты снабжены одинаковыми рецепторными аппаратами, т.е. эти клетки реагируют на сходные лиганды.

Особое внимание исследователей привлекает участие медиаторов иммунитета в нейроиммунном взаимодействии. Считается, что помимо выполнения своих специфических функций внутри иммунной системы, медиаторы иммунитета могут осуществлять и межсистемные связи. Об этом говорит наличие рецепторов к иммуноцитокинам в нервной системе. Наибольшее количество исследований посвящено участию ИЛ-1, который не только является ключевым элементом иммунорегуляции на уровне иммунокомпетентных клеток, но и играет существенную роль в регуляции функции ЦНС.

Цитокин ИЛ-2 также оказывает множество различных эффектов на иммунную и нервную систему, опосредуемых путем аффинного связывания с соответствующими рецепторами клеточной поверхности. Тропность множества клеток к ИЛ-2 обеспечивают ему центральное место в формировании как клеточного, так и гуморального иммунного ответа. Активирующее влияние ИЛ-2 на лимфоциты и макрофаги проявляется в усилении антителозависимой цитотоксичности этих клеток с параллельной стимуляцией секреции ФНО-альфа. ИЛ-2 индуцирует пролиферацию и дифференцировку олигодендроцитов, влияет на реактивность нейронов гипоталамуса, повышает уровень АКТГ и кортизола в крови. Клетками-мишенями для действия ИЛ-2 служат Т-лимфоциты, В-лимфоциты, NК-клетки и макрофаги. Помимо стимуляции пролиферации, ИЛ-2 вызывает функциональную активацию этих клеточных типов и секрецию ими других цитокинов. Изучение влияния ИЛ-2 на NК-клетки показало, что он способен стимулировать их пролиферацию с сохранением функциональной активности, увеличивать продукцию NК-клетками ИНФ-гамма и дозозависимо усиливать NK-опосредованный цитолизис.

Существуют данные о продукции клетками центральной нервной системы (микроглией и астроцитами) таких цитокинов, как ИЛ-1, ИЛ-6 и ФНО-альфа. Продукция ФНО-альфа непосредственно в ткани мозга специфична для типичного нейроиммунологического заболевания - рассеянного склероза (РС). Повышение продукции ФНО-альфа в культуре изолированных ЛПС-стимулированных моноцитов/макрофагов наиболее отчетливо выявляется у больных с активным течением заболевания.

Установлена возможность участия в продукции интерферонов клеток мозга, в частности нейроглии или эпендимы, а также лимфоидных элементов сосудистых сплетений.

В процессе формирования иммунного ответа включаются нервные окончания в соответствующих лимфоидных органах. Инициирующие сигналы могут передаваться от иммунной системы в нервную гуморальным путем, в том числе, когда продуцируемые иммунокомпетентными клетками цитокины непосредственно проникают в нервную ткань и изменяют функциональное состояние определенных структур и описано проникновение через неповрежденный ГЭБ самих иммунокомпетентных клеток с последующей модуляцией функционального состояния нервных структур.


пРИЛОЖЕНИЕ 2. Диагностические критерии рассеянного склероза (РС), рекомендованные Международной экспертной группой.(W.I.McDonald, A.Compston, G.Edan, D.Goodkin et al.,.2001)


Международная экспертная группа была создана в Лондоне в июле 2000 г. при поддержке Национального общества РС (США) и Международной Федерации обществ РС с целью пересмотра и, при необходимости, внесения поправок в прежнюю диагностическую схему (1983). Изменения диагностических критериев приняты с учетом особой роли магнитно-резонансной томографии (МРТ) в подтверждении диагноза РС, решения главной задачи - выявления очагов демиелинизации во времени и в пространстве, а также с целью облегчить постановку диагноза у больных с различным началом заболевания, включая "моносимптоматический" вариант, типичный ремиттирующий и постепенно прогрессирующий.` Кроме того, до недавнего времени имели место только две категории диагноза РС - "достоверный" и "вероятный". После принятия новых критериев стало возможным использование таких терминов, как "возможный РС" (когда риск РС достаточно высок, а имеющихся клинических данных недостаточно) или "не РС".

Среди итогов обсуждения необходимо выделить следующие:

1. Важность подтверждения распространения очагов демиелинизации в пространстве и во времени для правильной постановки диагноза, особенно, когда клинических данных недостаточно.

2. Клиническая картина определяется, прежде всего, клинической симптоматикой. Анамнестические сведения могут вызвать подозрение о возможном заболевании, но их недоcтаточно для верной постановки диагноза. Диагноз РС может быть выставлен только в случае, когда удается выявить очаги демиелинизации, разделенные в пространстве и во времени.

3. Радиологические и лабораторные исследования, включая МРТ, анализ цереброспинальной жидкости (ЦСЖ) и зрительные вызванные потенциалы (ЗВП) являются дополнительными методами, но могут быть и основными при недостаточности одной лишь клинической симптоматики. Перечисленные исследования имеют различную информативность, определенные границы чувствительности и специфичности. МРТ является наиболее информативным из указанных методов. Исследование ЦСЖ дает информацию о воспалительных и иммунологических нарушениях, что важно в тех случаях, когда клиническая картина атипична, а МРТ критерии неполные. Проведение исследования ЗВП особенно ценно в случаях, когда изменения на МРТ носят сочетанный характер (например, у больных с первично-прогрессирующей формой РС в сочетании с прогрессирующей миелопатией) или патология на МРТ не явлается специфичной (например, у пожилых пациентов с факторами риска ишемической болезни). В других случаях исследование ЗВП диагностически менее значимо.

4. В дебюте РС, когда еще недостаточно необходимых критериев, принимают формулировку "возможный РС". Использование таких субкатегорий, как "клинически достоверный", "лабораторно подтвержденный" РС, нежелательно.


Экспертная группа, просмотрев формулировки терминов в прежней диагностической схеме, предложила свое понимание следующих определений.

^ Что называть атакой?Атака (экзацербация, обострение) определяется как эпизод появления неврологической симптоматики и при клиническом исследовании соответствует очагам воспаления и демиелинизации. Длительность обострения - не менее 24 часов. Меньший по времени промежуток расценивается как псевдоатака и может быть вызван повышением температуры тела или инфекцией. Единичный пароксизмальный эпизод не должен рассцениваться как обострение, а вот множество отмеченных эпизодов с длительностью не менее 24 часов требует тщательного обследования.

^ Каков промежуток между атаками?Интервал между обострениями (т.е. время с момента восстановления после 1-го обострения до начала 2-го (Poser СМ et al, 1983)) должен составлять 30 дней.

^ Что соответствует патологии при параклиническом тестировании?

МРТ.Определяющим при МРТ-исследовании является выявление очагов демиелинизации, разделенных во времени и в пространстве. Экспертная группа предпочла МРТ критерии, представленные в таблицах 1 и 2.


^ Таблица 1.МРТ-критерии распространения очагов во времени.



1

Если МР томография проведена через 3 и более месяца от начала проявления клинической симптоматики, то наличие на данной томограмме очага, накапливающего парамагнитный контраст, достаточно для подтверждения распространения во времени, если этот очаг расположен в месте, связанном с предшествующим появлением клинических симптомов. Если такого очага нет, необходимо дальнейшее наблюдение с повторным обследованием, желательно через три месяца. Выявление на новой МР томограмме очага, накапливающего контраст, или новых очагов, гиперинтенсивных на Т2 изображениях, достаточно для подтверждения распространения очагов во времени.

2

Если МР томография проведена в сроки менее чем три месяца от начала проявления клинической симптоматики, необходимо повторное исследование через три и более месяцев. Если на второй МР томограмме выявлен очаг, накапливающий парамагнитный контраст, то этого достаточно для подтверждения распространения во времени. Если на второй МР томограмме нет таких очагов, то необходимо еще одно МРТ исследование не раньше, чем через три месяца от первого, при этом выявление на этой МР томограмме новых гиперинтенсивных очагов или очага, накапливающего контраст, является достаточным для подтверждения распространения во времени.



^ Таблица 2.МРТ-критерии распространения очагов в пространстве

(Barkhof F. et al., 1997, Tintore М. et al., 2000)


Необходимо наличие 3 признаков из 4:



1	Один очаг, контрастированный гадолинием, или девять Т-2 гиперинтенсивных очагов (если очага, контрастированного гадолинием, нет),
2	Не менее одного инфратенториального очага,
3	Не менее одного юкстакортикального очага,
4	Не менее трех перивентрикулярных очагов.



Примечания: 1) очаги в поперечнике должны быть более 3 мм;

2) один очаг в спинном мозге может быть приравнен к очагу в головном мозге.


Известно, что диагностическая роль очагов в спинном мозге недостаточно определена, хотя характеристики и распространение спинальных очагов при РС описаны в литературе. Установлено отсутствие таких очагов в контрольных группах и даже у пожилых лиц. В случаях, когда на Т-2-изображениях обнаруживаются гиперинтенсивные очаги размерами не менее 3 мм на протяженности двух сегментов, диагноз сомнений не вызывает. При клинически изолированном синдроме или медленно прогрессирующей форме выявление очагов демиелинизации в спинном мозге может служить дополнением к МР-томограммам головного мозга.

Обнаружение 2-х и более спинальных очагов, точно разделенных в пространстве и времени, при отсутствии очагов в головном мозге пока не считают соотвествием принятым критериям. Исследования в этом направлении будут продолжены.


^ Исследование ЦСЖ. Изменения в ЦСЖ потверждают иммуновоспалительную природу РС, особенно, в случаях недостаточности МРТ-критериев или их специфичности (например, у пожилых пациентов) и при атипичной клинической картине. Правда, анализ ЦСЖ не может подтвердить распространение очагов в пространстве и времени.

С диагностической целью используют метод изоэлектрического фокусирования ликвора, при котором определяют концентрацию в нем IgG, а затем соотносят результат с концентрацией IgG в сыворотке периферической крови. Лимфоцитарный плеоцитоз при этом должен быть менее, чем 50/мм3. Характерным для РС является повышение индекса IgG.

Известно, что качество проводимого исследования ЦСЖ различно среди лабораторий разных регионов и стран. В этом случае практический врач становится зависимым от технологических возможностей конкретного учереждения. А ненадежность при проведении этого исследования может привести к постановке неверного диагноза.


^ Исследование ЗВП.Для РС типично значительное увеличение латентности Р100, что позволяет получить дополнительную информацию при клиническом обследовании, особенно, если очаги расположены в проекции зрительных путей. Как и при МРТ, и при исследовании ЦСЖ, необходима корректная интерпретация полученных данных.


^ Таблица 3.Диагностические критерии

(МсDonald WI et al., 2001)


Клиническая картина	Необходимые дополнительные данные
Две и более атаки, объективные данные о наличии двух и более очагов	Не требуются
Две и более атаки, объективные данные о наличии одного очага	Доказанное с помощью МРТ распространение в пространстве или Два и более очагов на МРТ и характерные изменения в ЦСЖ или Ожидание следующей клинической атаки, указывающей на новое место поражения
Одна атака, объективные данные о наличии двух и более очагов	Распространение очагов во времени по данным МРТ или Вторая клиническая атака
Одна атака, клинические данные о наличии одного очага (моносимптомное начало; клинически изолированный синдром)	Распространение в пространстве по данным МРТ. или Два и более очагов по данным МРТ и характерные изменения в ЦСЖ и Распространение очагов во времени по данным МРТ или Вторая клиническая атака
Постепенное прогрессирование неврологической симптоматики, схожее с РС	Характерные изменения ЦСЖ и Распространение очагов в пространстве, доказанное наличием: 1) 9-ти и более Т2-очагов в головном мозге, или 2) 2-х и более очагов в спинном мозге, или 3) 4-х-8-ми очагов в головном мозге и 1 очага в спинном мозге. или Изменения ЗВП и 4-8 очагов в головном мозге (или менее 4 очагов в головном мозге и 1 очаг в спинном мозге) по данным МРТ и Распространение очагов во времени по данным МРТ или Продолжающееся прогрессирование не менее 1 года



Международная экспертная группа по РС подтверждает необходимость доказательства распространения (диссеминации) клинических эпизодов и очагов в пространстве и времени, подчеркивает этот основной критерий в предложенной диагностической схеме. Требование объективных данных об атаке или прогрессировании заболевания (единичные симптомы не учитываются) четко сформулировано; по мнению экспертной группы, клинические проявления РС являются основой при проведении лечения.

Критерии, представленные в данном сообщении, предназначены, главным образом, практическим врачам. Предполагается, что, в большинстве случаев, у клиницистов будет возможность использовать методы, требуемые при постановке диагноза. Однако, в некоторых странах применение таких исследований, как МРТ, ограничено и нет даже возможностей использовать альтернативные методы (исследование ЗВП и ЦСЖ). В таких случаях разрешена формулировка диагноза "возможный РС". В последующем фиксируют не менее двух атак с клинически подтвержденными ограниченными очагами.

Кроме этого, специфичность и точность указанных выше параклинических методов различна. Экспертная группа утвердила наиболее высокотехнологичные исследования для своей схемы, но здесь возникает новая проблема. Например, при проведении МРТ с целью визуализации диссиминации очагов необходимо точная установка ориентиров при регистрации, а это не всегда удается выполнить. В такой ситуации врач не может быть уверен в качестве и надежности полученной информации. И поэтому, в крайних случаях, основанием для диагноза остается клиническая симптоматика.

В большинстве случаев рекомендации экспертной группы позволяют поставить диагноз РС. При этом важно отметить, что предложенные критерии применительны для категории больных с типичными признаками РС и чей возраст ограничен 10-59 годами (наиболее подверженная заболеванию возрастная группа). Особое внимание стоит обратить на то, что у пациентов, чей возраст выходит за эти границы (младше и старше), начало РС может быть атипичным (например, нарастающая деменция, эпилепсия или афазия). У таких пациентов дополнительные исследования (ЗВП и анализ ЦСЖ) оказываются более информативными, чем в типичных случаях. При постановке диагноза таким больным не требуется строгое следование критериям.

Некоторые заболевания и синдромы требуют проведения дифференциального диагноза с РС. К ним относят случаи мультифокальной ишемии или инфаркта у молодых пациентов с такими заболеваниями как антифосфолипидный синдром, СКВ, болезнь Такаясу, менинговаскулярный сифилис и даже каротидная диссекция. Различные инфекции, такие как HTLV1 и болезнь Лайма, могут дебютировать как РС. Паранеопластическая мозжечковая атаксия у пациентов молодого возраста может вызвать определенные сложности при дифференциальной диагностике, так как при этом заболевании часто выявляют повышенный уровень IgG в ЦСЖ. Монофазные демиелинизирующие заболевания (острый рассеянный энцефаломиелит, оптический нейромиелит), а также заболевания, генетически обусловленные нарушениями синтеза миелина (лейкодистрофии у детей и подростков), могут протекать по типу РС.


Предлагаемые диагностические критерии являются результатом десятилетнего труда экспертной группы. Основным положением является доказательство распространения очагов во времени и пространстве. Указана важность параклинических исследований, особенно МРТ. Представлены специфические МРТ-критерии. Однако, диагностика РС остается отчасти объективным и отчасти субъективным процессом. Диагноз может быть выставлен специалистом, хорошо знающим это заболевание, дифференциальную диагностику и способным интерпретировать параклинические методы (МРТ, исследование ЗВП, анализ ЦСЖ).


ПРИЛОЖЕНИЕ 3.


Региональные общества и фонды рассеянного склероза (РС) России.


1. 
   Московское общество РС
   

117313, г. Москва, ул. Гарибальди, 11, 1

Тел./факс (095) 134-0624, 123-5852 (секретарь)

Парцевская Татьяна Алексеевна

2. 
   Московский фонд РС “Остров спасения”
   

119270, г. Москва, Комсомольский просп., 45, 26

Тел. (095) 403-5554

Белинкина Т. А., Попов А.

3. 
   Северо-западная ассоциация РС
   

194291, г. Санкт-Петербург, просп. Культуры, 4, 8 эт.

Тел./факс (812) 559-9757, тел. 559-9438

Проф. Головкин Владимир Иванович

4. 
   Санкт-Петербургский фонд РС
   

198330, г. Санкт-Петербург, Ленинский просп., 695-2-877

Веселов Геннадий Яковлевич

5. 
   Казанское региональное общество КазРаСк
   

420021, г. Казань, ул. Левобулачная, 52

Тел. (8432) 39-3524, 32-5227, 38-2749 (дом.)

Проф. Матвеева Татьяна Всеволодовна

6. 
   Татарская республиканская организация рассеянного склероза (ТРОИРаСк)
   

420080, г. Казань, ул. Восстания, 49, 7

Тел. (8432) 43-5404

Малинина Роза Владимировна

7. 
   Саратовская областная ассоциация РС
   

410018, г. Саратов, а/я 1161

Солдатенкова любовь Сергеевна

8. 
   Средневолжское общество РС
   

443090, г. Самара, ул. Чапаевская, 89

Самарский государственный медицинский университет

443099, а/я 10886

Тел. 59-0898, 56-1695

Власов Ян Владимирович

9. 
   ^ Ассоциация больных РС
   

445041, г. Тольятти, ул. Гидротехническая, 9, 46

Тел. 45-3896, 44-5041

Галкин Валерий Викторович

10. 
    Новосибирский фонд помощи больным РС
    

630087, г. Новосибирск, ул. Немировича-Данченко, 130

Областная клиническая больница

Тел. 46-0122

Малкова Надежда Алексеевна

11. 
    Воронежское областное общество РС
    

394624, г. Воронеж, ул. Ленина, 5, 9

Тел. 77-2689, 31-2410

Подоприхина Татьяна Николаевна

12. 
    ^ Калининградское городское общество РС
    

236041, г. Калининград, ул. Александра Невского, 14

236000, г. Калининград, ул. Пугачёва, 9, 17

Калининградский государственный университет

Тел./факс 43-8322, 46-5813

Проф. Романцов Михаил Григорьевич

13. 
    ^ Челябинское общество РС
    

454000, г. Челябинск, ул. Свободы, 86

Тел./факс 33-8323, 38-7252

Д. м. н. Кривопалов-Москвин Игорь Владимирович

14. 
    Южно-Уральская ассоциация РС
    

454000, г. Челябинск, ул. Островского, 81

Лыгачов Валерий Иванович

15. 
    Хабаровское общество РС
    

680054, г. Хабаровск, ул. Трехгорная, 56, 139

Посвалюк Наталья Эдуардовна

16. 
    ^ Новгородский филиал Санкт-Петербургского общества РС
    

174150, Новгородская обл., пос. Шимск, ул. Механизаторов, 10, 8

Костин Владимир Григорьевич