Терапевтическая эффективность и особенности действия препаратов интерферона и индукторов интерферона при вариантах течения вирусных урогенитальных инфекций 14. 00. 25 фармакология, клиническая фармакология 14. 00. 11 кожные и венерические болезни
|
|
Скачать 1.01 Mb.
|
|
^
С использованием современных методов исследования представлена клинико-иммунологическая характеристика вариантов течения папилломавирусной инфекции гениталий, вызванной вирусом папилломы человека 6/11 типов (бессимптомное вирусоносительство, первый клинический эпизод, рецидивирующий кондиломатоз), и герпесвирусной инфекции гениталий, вызванной вирусом простого герпеса 1/2 типов (аритмичное, монотонное, стихающее течение). Более благоприятным клинико-иммунологическим вариантом течения папилломавирусной инфекции является бессимптомное вирусоносительство, генитального герпеса – стихающее течение; менее благоприятным – рецидивирующее течение папилломавирусной инфекции и аритмичное течение генитального герпеса. Впервые проведена сравнительная оценка клинической эффективности препаратов интерферона (виферон, генферон) и индукторов интерферона (йодантипирин, циклоферон, амиксин), их комбинации (йодантипирин + генферон) при клинико-иммунологических вариантах течения папилломавирусной и герпесвирусной инфекций гениталий. Показано, что препараты интерферона снижают выраженность клинических симптомов, но мало эффективны для профилактики рецидивов инфекций. Индукторы интерферона неэффективны в период клинических проявлений, но снижают частоту рецидивов папилломавирусной и герпесвирусной инфекций гениталий; более эффективным является йодантипирин. Комбинированное лечение генитального кондиломатоза и генитального герпеса йодантипирином и генфероном объединяет эффекты монотерапии: купирует клиническую симптоматику и снижает частоту рецидивов. Выявлено, что выраженность противорецидивного действия препаратов интерферона и индукторов интерферона при папилломавирусной и герпесвирусной инфекциях гениталий зависит от вариантов течения заболеваний: высокая – при сравнительно легких вариантах течения (бессимптомное вирусоносительство вируса папилломы человека, стихающее течение генитального герпеса) и низкая – при более тяжелых формах папилломавирусной инфекции (первый клинический эпизод, рецидивирующий кондиломатоз) и герпесвирусной инфекции (монотонное и аритмичное течение генитального герпеса). Установлено, что при папилломавирусной и герпесвирусной инфекциях гениталий препараты интерферона (виферон, генферон) повышают содержание α-интерферона в крови пациентов, но обладают низкой имминомодулирующей активностью; индукторы интерферона проявляют выраженное иммуномодулирующее действие, стимулируют выработку α-, ß-, γ-интерферона, восстанавливают баланс провоспалительных (интерлейкин-2, фактор некроза опухолей-α) и противовоспалительных (интерлейкин-10) цитокинов. Йодантипирин стимулирует образование α-, ß- и γ-интерферонов, циклоферон – α- и γ-интерферонов, амиксин – преимущественно γ-интерферона. Впервые установлено, что при папилломавирусной и герпесвирусной инфекциях гениталий йодантипирин и его комбинированное применение с генфероном не оказывают побочного действия, хорошо переносятся больными. ^ Обоснованы подходы к тактике интерферонотерапии и разработаны алгоритмы ее проведения при папилломавирусной инфекции гениталий, вызванной вирусом папилломы человека 6/11 типов, и герпесвирусной инфекции гениталий, вызванной вирусом простого герпеса 1/2 типов, в зависимости от характера течения инфекций. При бессимптомном носительстве вируса папилломы человека, впервые выявленном кондиломатозе, монотонном и стихающем течении генитального герпеса эффективно раздельное применение препаратов интерферона и индукторов интерферона на фоне мероприятий, направленных на удаление очагов инфекции (удаление кондилом, противогерпетические препараты). При рецидивирующем кондиломатозе, аритмичном течении генитального герпеса и резистентных формах инфекций необходимо проведение комбинированной терапии препаратом интерферона и индуктором интерферона на фоне специфического противовирусного лечения. Установлен временной критерий эффективности интерферонотерапии – нормализация показателей иммунного статуса и уровня цитокинов в крови в течение 3 мес после начала лечения. Предложена балльная система определения выраженности клинических проявлений генитального кондиломатоза и генитального герпеса для оценки эффективности лечения в период клинических проявлений инфекций. Разработаны и внедрены в клиническую медицину режимы назначения йодантипирина при папилломавирусной и герпесвирусной инфекциях гениталий. Показана целесообразность применения виферона, генферона, йодантипирина, циклоферона и амиксина в ранние сроки развития заболеваний с целью профилактики рецидивов. ^
^ По результатам работы получено 2 патента РФ на изобретение «Способ лечения генитального герпеса» (№ 2339377 от 27.11.2008 г.), «Комплексный способ лечения остроконечных кондилом аногенитальной локализации» (№ 2341258 от 20.12.2008 г.). Результаты диссертационного исследования вошли в учебное пособие для студентов лечебного факультета «Вирусные болезни кожи (простой герпес, герпес опоясывающий, бородавки, коровья ложная оспа, контагиозный моллюск, дерматологические проявления СПИДа)», рекомедованное Учебно-методическим объединением по медицинскому и фармацевтическому образованию вузов России, и в методические рекомендации для врачей «Комплексная терапия аногенитальных кондилом и папилломавирусных поражений шейки матки, ассоциированных с бактериальным вагинозом», используются при лечении больных на кафедре дерматовенерологии Сибирского государственного медицинского университета, в медицинском объединении «Здоровье», муниципальных лечебно-профилактических учреждениях г. Томска. ^ Материалы диссертации докладывались и обсуждались на заседаниях кафедр фармакологии и дерматовенерологии Сибирского государственного медицинского университета (2006−2008), областной научно-практической конференции «Рак шейки матки: проблемы ранней диагностики» (Томск, 2005), Российской научно-практической конференции «Здоровье девочки, девушки, женщины» (Томск, 2006), региональной научно-практической конференции «Клинико-биологические проблемы охраны психического здоровья материнства и детства» (Томск, 2007), научно-практической конференции «XXV Рахмановские чтения. Современная дерматовенерология: от истории к инновациям» (Москва, 2008), межрегиональной научно-практической конференции «Основные направления и пути снижения материнской и перинатальной смертности в Сибирском федеральном округе в рамках национального проекта «Здоровье» (Новосибирск, 2008), XIII региональной научно-практической конференции «Актуальные вопросы охраны репродуктивного здоровья подростков и молодежи» (Томск, 2008), ежегодной Сибирской межрегиональной научно-практической конференции «Дерматовенерология Сибири: наука и практика» (Новосибирск, 2008, 2009), Российской научно-практической конференции «Инфекционные болезни: современные проблемы диагностики и лечения» (Санкт-Петербург, 2008). Публикации. По теме диссертации опубликовано 24 работы, из них 8 в журналах, рекомендованных ВАК для публикации основных результатов диссертационных исследований на соискание ученой степени доктора медицинских наук, 2 монографии. ^ Диссертация изложена на 249 страницах машинописного текста и состоит из введения, 5 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и библиографического списка, включающего 358 источников (237 отечественных и 121 зарубежных). Диссертация иллюстрирована 55 таблицами и 7 рисунками. 2. Материал и методы исследованияДизайн исследования включал подбор когорт больных, формирование групп по характеру течения инфекции, лечение и динамический контроль эффективности терапии. Материалом исследования служили результаты клинико-лабораторного обследования 388 больных (199 мужчин и 189 женщин в возрасте 18−56 лет), страдающих папилломавирусной инфекцией (ПВИ) гениталий, вызванной вирусом папилломы человека (ВПЧ) 6 или 11 типов (с кондиломами размером до 1 см при клинической форме заболевания) (192 человек), и герпесвирусной инфекцией (ГВИ) гениталий, вызванной вирусом простого герпеса (ВПГ) 1 или 2 типов (196 человек). Больные получали амбулаторное лечение в научно-практическом медицинском объединении «Здоровье» г. Томска (генеральный директор – кандидат медицинских наук Т.В. Соломатина). Все пациенты были осведомлены об условиях исследования, дали добровольное согласие на участие в нем (заключение этического комитета Сибирского государственного медицинского университета № 492 от 30.10.2006 г.). Диагностика ПВИ и ГВИ гениталий основывалась на жалобах, анамнезе, данных общего и локального (гинекологического / урологического) статуса, наличии ВПЧ 6/11 типов, ВПГ 1/2 типов в соскобах с пораженных тканей, у женщин – также с переднего и заднего сводов влагалища, уретры, шейки матки, вульвы [Кубанова А.А., 2003]. В исследование не включали больных с сопутствующими венерическими заболеваниями (сифилис, гонорея, хламидиоз, трихомониаз), хроническими заболеваниями внутренних органов в стадии декомпенсации, лечившиеся препаратами иммунотропного действия в течение последних 6 мес. Среди больных генитальной ПВИ были выделены пациенты с бессимптомным вирусоносительством (отсутствие клинических проявлений при обнаруженном ВПЧ в тканях, I группа), первым эпизодом кондиломатоза (II группа) и рецидивирующим течением кондиломатоза (частота рецидивов 2–7 раз в год, III группа). Кондиломатозные разрастания были представлены единичными и множественными очагами поражения: у женщин – в области задней спайки, вульвы, уретры, шейки матки, влагалища, промежности и перианальной области; у мужчин – на промежности, головке, теле, венечной борозде и уздечке полового члена, в уретре и перианальной области. В 45−85% случаев у больных с клинической формой ПВИ регистрировались симптомы местного воспаления в области кондиломатозного поражения. Больные генитальным герпесом в соответствии с классификацией В.Н. Гребенюка [1983] были распределены на группы с аритмичным (продолжительность ремиссий между рецидивами от 2−3 нед до 2−3 мес, I группа), монотонным (6−8 рецидивов в год с ремиссиями продолжительностью 2−6 нед, II группа) и стихающим (увеличение со временем продолжительности ремиссии от 3 мес до 9 мес, III группа) течением. Герпетические поражения кожи и слизистых оболочек были представлены единичными и множественными очагами: у женщин – в области половых губ, вульвы, передней и задней спайки влагалища, наружного отверстия уретры, эпителия влагалища и шейки матки, трещинами или сгруппированными пузырьковыми высыпаниями на коже промежности и перианальной области; у мужчин – на головке, венечной борозде, уздечке, внутреннем и наружном листках крайней плоти, наружном теле полового члена, промежности, в уретре и перианальной области. После формирования основных групп пациентов с ПВИ и ГВИ гениталий каждая из них была разделена на подгруппы по 10−13 человек в зависимости от назначенного лечения, включавшего прием индукторов интерферона (ИФН) (йодантипирин – подгруппа А, циклоферон – подгруппа Б, амиксин – подгруппа В) и препаратов, содержащих α-ИФН (виферон – подгруппа Г, генферон – подгруппа Д). Для сравнительной оценки иммунного статуса и содержания цитокинов в крови у больных генитальной ПВИ и ГВИ были исследованы показатели у 15 практически здоровых лиц (7 мужчин и 8 женщин) в возрасте 27±0,6 лет, составивших группу здоровых добровольцев. Распределение пациентов по группам исследования представлено на рис. 1.  Кроме того, все пациенты получали традиционное лечение: при ПВИ –кондиломы удаляли наиболее приемлемым методом (солкодерм, солковагин, диатермоэлектрокоагуляция); при ГВИ назначали противогерпетическое средство ацикловир. Пациенты в соответствующих подгруппах сравнения не получали иммунотропную терапию. В случаях возникновения рецидивов заболеваний всем пациентам проводили повторную терапию. При наличии воспалительных заболеваний урогенитальной сферы неспецифической этиологии до начала интерферонотерапии проводили их лечение общепринятыми методами. Йодантипирин (таблетки по 100 мг, «Наука Техника Медицина», Россия) при вирусных инфекциях оказывает интерферониндуцирующее, противовоспалительное и иммуномодулирующее действие. Ингибирует репродукцию РНК- и ДНК-содержащих вирусов; повышает синтез вируснейтрализующих антител, увеличивает число зрелых Т-лимфоцитов, натуральных киллеров и хелперов, тормозит активность Т-супрессоров [Саратиков А.С. и соавт., 1975, 1996, 2000; Евстропов А.Н., 1992]. Циклоферон (акридонуксусная кислота; 12,5% раствор в ампулах по 2 мл, «Полисан», Россия) представляет собой низкомолекулярный синтетический аналог растительного алкалоида Citrus grandi. Индуктор ИФН, обладает противовирусным, противовоспалительным и иммуномодулирующим эффектами, повышает в крови количество Т-лимфоцитов CD3, CD4, CD16, снижает число Т-лимфоцитов CD72, CD8; стимулирует функции нейтрофилов [Ершов Ф.И. и соавт., 1997; Романцов М.А. и соавт., 1997; Сологуб Т.А. и соавт., 1999; Исаков В.А., 2002]. Амиксин (тилорон; таблетки по 60 мг и 125 мг, «Мастерлек», Россия) является индуктором ИФН, подавляет репродукцию вирусов, увеличивает синтез противовирусных антител, стимулирует стволовые клетки костного мозга, восстанавливает соотношение лимфоцитов CD4/CD8, оказывает антибактериальное действие. Виферон-3 (суппозитории по 1 000 000 ME, «Ферон», Россия) содержит человеческий рекомбинантный ИФН-α2 и антиоксиданты − токоферола ацетат, аскорбиновую кислоту. ИФН-α2 всасывается со слизистой оболочки, поступает в окружающие ткани и лимфатическую систему; ингибирует репликацию и транскрипцию вирусов и хламидий; активирует естественные киллеры, Т-хелперы, фагоциты, повышает интенсивность дифференцировки В-лимфоцитов, лейкоцитов, экспрессию антигенов главного комплекса гистосовместимости I и II типов. Витамины-антиоксиданты повышают противовирусную активность ИФН в 10–14 раз, усиливают иммуномодулирующее действие на Т- и В-лимфоциты, нормализуют содержание иммуноглобулина Е, ослабляют побочные эффекты ИФН (гриппоподобные явления). Генферон (суппозитории по 250 000 МЕ и 500 000 МЕ, «Биокад», Россия), содержит рекомбинантный ИФН-α2, таурин и бензокаин (анестезин), проявляет местноанестезирующие, гепатопротективные, антиоксидантные и противовоспалительные свойства, связанные с фармакологической активностью его ингредиентов. Таурин – условно незаменимая аминокислота; оказывает репаративное, гепатопротективное, антиоксидантное и противовоспалительное действие [Pasantes-Morales H. et al., 1984; Нефедов Л.И. и соавт., 1990]. Генферон, виферон, циклоферон, амиксин, ацикловир, солкодерм и солковагин назначали в соответствии с инструкциями по применению препаратов. Йодантипирин применяли согласно патентованным авторским схемам, разработанным в ходе предварительных клинических исследований: при ПВИ – в таблетках внутрь по 100 мг 2 раза в день в течение 25 дней, затем 100 мг 1 раз в день на протяжении 50 дней (патент РФ на изобретение № 2221562 от 20.01.2004 г.); при ГВИ – в таблетках внутрь по 300 мг 3 раза в день в течение 2 дней, затем по 200 мг 3 раза в день в течение 2 дней, по 100 мг 3 раза в день 5 дней, 100 мг 1 раз в день на протяжении 60 дней (патент РФ на изобретение №2339377 от 27.11.2008 г.). ^ осуществляли через 5, 10, 40 дней, 3, 6 мес и 1 год после начала лечения в соответствии с критериями эффективности. Учитывали сроки купирования и выраженность симптомов заболевания, длительность заживления в зоне деструкции кондилом; сроки и степень нормализации лабораторных показателей; количество пациентов с рецидивами после лечения; частоту рецидивов; длительность межрецидивного периода до первого рецидива от начала лечения. Пациентам было предписано использовать методы барьерной контрацепции на период проведения исследований. После окончания периода наблюдения все пациенты подтвердили соблюдение рекомендаций. ^ включали осмотр очагов кондиломатозного или герпетического поражения, мест деструкции кондилом, детекцию тканей на наличие ВПЧ или ВПГ методом полимеразной цепной реакции (ПЦР), определение в крови показателей клеточного и гуморального иммунитета, уровень в сыворотке крови α-, ß-, γ-ИФН, ИЛ-2, ИЛ-10, фактора некроза опухолей-α (ФНО-α). Оценку выраженности симптомов ПВИ и ГВИ на момент обращения, в ходе лечения и при рецидивах проводили по разработанной нами балльной системе, включающей характеристику субъективных и объективных признаков заболевания (табл. 1, 2). |
Ваша оценка этого документа будет первой.
Ваша оценка:
Похожие:
База данных защищена авторским правом ©MedZnate 2000-2016
allo, dekanat, ansya, kenam
обратиться к администрации | правообладателям | пользователям
allo, dekanat, ansya, kenam
обратиться к администрации | правообладателям | пользователям