Терапевтическая эффективность и особенности действия препаратов интерферона и индукторов интерферона при вариантах течения вирусных урогенитальных инфекций 14. 00. 25 фармакология, клиническая фармакология 14. 00. 11 кожные и венерические болезни
|
|
Скачать 1.01 Mb.
|
Таблица 1^ кондиломатоза гениталий, вызванного ВПЧ 6/11 типов
^ инфекции гениталий, вызванной ВПГ 1/2 типов
Для выявления и идентификации ВПЧ и ВПГ применяли метод ПЦР с использованием тест-систем «Випапол 6/11» и «Герпол» («Литех», Москва). Функциональное состояние иммунной системы оценивали на основании количественного определения субпопуляций лимфоцитов [Барышников А. Ю. и соавт., 2000] с использованием набора реагентов «Клоноспектр» («МедБиоСпектр», Россия) и уровня иммуноглобулинов IgM, IgG в сыворотке крови с помощью наборов реагентов «Микроанализ IgM», «Микроанализ IgG» («Синтэко», Россия). Уровень в крови α- и γ-ИФН определяли методом твердофазного иммуноферментного анализа с помощью наборов реагентов «Альфа-Интерферон-ИФА-Бест», «Гамма-Интерферон-ИФА-Бест» («Вектор Бест», Россия); концентрацию ß-ИФН измеряли методом твердофазного иммуноферментного «сэндвича» [Clark R. et al., 1981] с помощью набора реагентов «HuINF-β» («BioSource International», США). Концентрацию в сыворотке крови ИЛ-2 и ИЛ-10 определяли методом твердофазного иммуноферментного анализа с помощью наборов «IL-2» и «IL-10» («BioSource International», США), содержание ФНО-α оценивали с помощью реагентов «Альфа-ФНО-ИФА-Бест» («Вектор-Бест», Россия). Количественные результаты исследования проверяли на нормальность распределения с помощью критерия Колмогорова-Смирнова, обрабатывали статистически с использованием t-теста для зависимых и независимых выборок, непараметрических критериев Манна-Уитни, χ2 Пирсона. Достоверность различий считали значимой при p0,05. При сравнении значений между группами предпочтение отдавалось наиболее чувствительному из использованных критериев [Славин М.Б., 1989; Сидоренко Е.В., 2002; Юнкеров В.И. и соавт., 2002]. Для выявления связей между явлениями применяли коэффициент корреляции Спирмена (r). Данные обрабатывали с использованием стандартного пакета прикладных программ «Excel 2003». В таблицах числовые значения приведены в виде Х±m, где Х – среднее значение, m – стандартная ошибка средней. ^ 3.1. Терапевтическая эффективность и особенности действия препаратов интерферона и индукторов интерферона при папилломавирусной инфекции гениталий, вызванной ВПЧ 6/11 типов 3.1.1. Влияние терапии на клинические симптомы папилломавирусной инфекции гениталий, вызванной ВПЧ 6/11 типов Клиническая картина ПВИ гениталий, вызванной ВПЧ 6/11 типов, у больных в различных группах была выражена в разной степени. При впервые выявленном кондиломатозе по сравнению с рецидивирующим течением ПВИ были сильнее выражены зуд, жжение, эритема и мокнутие в области поражения (табл. 3). ^ кондиломатоза гениталий до лечения, Х±m
Примечание: * / ** − уровень достоверности различий относительно соответствующих значений в группе III (р<0,05 / р<0,01; t-тест). Деструкция кондилом у пациентов вызывала болевые ощущения (3 балла) и усиливала локальную воспалительную реакцию (эритема, мокнутие) до 3 баллов. Препараты ИФН (виферон и генферон) оказывали терапевтическое действие на эту симптоматику. Преимуществами данных препаратов были раннее появление фармакологических эффектов: обезболивающего у генферона и противовоспалительного у обоих препаратов, сокращение продолжительности заживления после деструкции кондилом (в среднем в 2,4 и 1,8 раза после приема генферона и виферона по сравнению с показателями у больных, не получавших интерферонотерапию). Среди индукторов ИФН терапевтический эффект оказывал йодантипирин, проявляющий обезболивающее действие как нестероидное противовоспалительное средство [Евстропов А.Н., 1992; Саратиков А.С. и соавт., 1998]. По эффективности купирования симптомов и сокращению сроков заживления после деструкции кондилом препараты распределялись в порядке снижения лечебного влияния: генферон > виферон > йодантипирин > амиксин > циклоферон (табл. 4). ^ деструкции кондилом у пациентов с папилломавирусной инфекцией гениталий, вызванной ВПЧ 6/11 типов, Х±m
Примечание: в числителе – показатели через 5 сут, в знаменателе – показатели через 10 сут после начала лечения; * / ** / *** − уровень достоверности различий относительно соответствующих значений в группе сравнения (р<0,05 / р<0,01 / р<0,001; t-тест). Противорецидивный эффект индукторов ИФН превосходил действие препаратов ИФН. Наибольшую эффективность проявлял йодантипирин, применение которого предупреждало развитие рецидивов в течение 1 года после начала лечения у 90,9% пациентов с впервые выявленным кондиломатозом и у 73,6% с рецидивирующим течением ПВИ. Деструкция кондилом препятствовала развитию рецидивов у 20% пациентов с первым клиническим эпизодом ПВИ и не влияла на течение рецидивирующей формы заболевания. В основных подгруппах пациентов (А−Д) с бессимптомным вирусоносительством клинически выраженные формы заболевания не регистрировались, что свидетельствует о необходимости лечения носителей ВПЧ с целью профилактики манифестации заболевания. В группе сравнения Е (пациенты не принимали препараты ИФН и индукторы ИФН) пациенты с клинически выраженными эпизодами кондиломатоза составляли 50% от общего количества респондентов (табл. 5). Частота рецидивов была минимальной у больных, принимавших индукторы ИФН. Йодантипирин снижал ее в среднем в 2,4 и 3,2 раза во II и III группах больных относительно частоты в группе сравнения. Генферон и виферон не уменьшали частоту рецидивов. Выраженность клинического эффекта препаратов зависела от клинической формы инфекции. Частота рецидивов кондиломатоза у больных впервые выявленным кондиломатозом и рецидивирующим течением после лечения йодантипирином была меньше в среднем в 1,4 раза, после приема циклоферона – в 1,8 раза, амиксина – в 2 раза, виферона – в 2,3 раза, генферона – в 2,2 раза. Снижение частоты рецидивирования ПВИ сопровождалось увеличением продолжительности межрецидивного периода, который у пациентов с первым клиническим эпизодом и рецидивирующем кондиломатозе после лечения йодантипирином удлинялся в 5 и 4,4 раза по сравнению с продолжительностью у больных группы сравнения (табл. 5). По противорецидивному эффекту препараты распределялись в порядке снижения эффективности: йодантипирин > циклоферон > амиксин > виферон > генферон. Такое различие связано с особенностями фармакологического действия и различной длительностью приема (табл. 5). ^ вызванной ВПЧ 6/11 типов, в течение 1 года, Х±m
Примечание: * / ** / *** − уровень достоверности различий относительно соответствующих значений в группе сравнения (р<0,05 / р<0,01 / р<0,001; t-тест); + / ++ / +++ − уровень достоверности различий относительно соответствующих значений в группе сравнения (р<0,05 / р<0,01 / р<0,001; критерий χ2 Пирсона). Таким образом, терапия препаратами ИФН и индукторами ИФН снижает выраженность местных симптомов кондиломатоза при последующих рецидивах по сравнению с клиническими проявлениями до лечения. Йодантипирин проявляет большее терапевтическое действие, остальные препараты оказывают примерно одинаковое влияние. Прием амиксина при рецидивирующем течении ПВИ не влияет на выраженность клинических проявлений рецидивов заболевания. У пациентов группы сравнения, которым проводили только деструкцию кондилом, клинические проявления рецидивов выражены так же, как до лечения. 3.1.2. Влияние терапии на иммунный статус больных папилломавирусной инфекцией гениталий, вызванной ВПЧ 6/11 типов Исследование клеточного и гуморального иммунитета у больных ПВИ гениталий выявило снижение иммунорегуляторного индекса CD4/CD8 с максимальным отклонением от нормы (в среднем в 2,1 раза) при первом клиническом эпизоде за счет повышения в крови уровня лимфоцитов CD8. У больных с рецидивирующим течением ПВИ содержание IgG в крови было в 2,8 раза больше, чем у здоровых доноров. При бессимптомном носительстве ВПЧ концентрация IgМ была наибольшей по сравнению с показателями в контроле (р<0,001). При впервые выявленной ПВИ гениталий в крови на 52,1% (р<0,01) повышался уровень лимфоцитов CD3, на 71% (р<0,05) – IgG, на 50,0% (р<0,05) возрастало количество лимфоцитов CD16 (табл. 7). ^ гениталий, вызванной ВПЧ 6/11 типов, Х±m
Примечание: * / ** / *** − уровень достоверности различий относительно соответствующих значений в группе здоровых доноров (р<0,05 / р<0,01 / р<0,001; t-тест); + / ++ / +++ − уровень достоверности различий относительно соответствующих значений во II группе (р<0,05 / р<0,01 / р<0,001; t-тест); # / ### − уровень достоверности различий относительно соответствующих значений в III группе (р<0,05 / р<0,001; t-тест). Препараты ИФН и индукторы ИФН неодинаково влияли на иммунный статус больных ПВИ гениталий, вызванной ВПЧ 6/11 типов. При бессимптомном вирусоносительстве через 3 мес после начала лечения все лекарственные средства нормализовали показатели иммунограммы. Наиболее эффективными оказались индукторы ИФН, особенно йодантипирин. Этот препарат уже через 40 сут от начала приема снижал в крови уровень лимфоцитов CD8. В результате повышалось иммунорегуляторное соотношение CD4/СD8. У пациентов, не получавших интерферонотерапию, большинство иммунологических показателей не изменялось. Кроме того, через 3 мес в крови больных снижалось содержание лимфоцитов CD16 (на 43% ниже нормы, р<0,05), повышалась концентрация IgG на 24% (р<0,05) (на 39% выше нормы). Такие изменения свидетельствуют о прогрессировании патологического процесса. При первом эпизоде кондиломатоза гениталий наиболее выраженное лечебное влияние оказывали индукторы ИФН. Йодантипирин вызывал раннее восстановление уровня лимфоцитов CD3, амиксин снижал уровень лимфоцитов CD16 с последующим его восстановлением до нормы. Соотношение лимфоцитов CD4/СD8 после лечения индукторами ИФН повышалось в результате снижения содержания популяции лимфоцитов CD8. У больных, не получавших интерферонотерапию (группа сравнения), через 3 мес, снижались содержание CD16 клеток в 2,6 раза (р<0,05) (на 43% ниже нормы), IgG − на 29% (р<0,001) (на 21% выше нормы). Снижение содержания натуральных киллеров указывает на прогрессирование иммунологических нарушений и повышение вероятности рецидивирования кондилом. При рецидивирующей ПВИ гениталий индукторы ИФН были более эффективны по сравнению с препаратами ИФН. Через 40 сут после применения индукторов ИФН в крови повышалось содержание лимфоцитов CD3 и CD4, особенно у пациентов, принимавших йодантипирин. Йодантипирин и амиксин нормализовали индекс СD4/СD8. Однако через 3 мес от начала лечения содержание клеток CD4 в крови снижалось, что свидетельствует о сохраняющемся дисбалансе в иммунной системе. При лечении препаратами ИФН показатели клеточного иммунитета были такими же, как при деструкции кондилом без интерферонотерапии: содержание лимфоцитов CD16 было на 36–57% ниже нормы (р<0,05). Удаление кондилом не восстанавливало иммунологические показатели: содержание лимфоцитов CD3 снижалось на 54% (р<0,05), лимфоцитов CD16 – в 2 раза, концентрация IgM повышалась в 1,7 раза (р<0,001), сохранялся высокий уровень лимфоцитов CD8 (в среднем рост на 38%, р<0,05) при относительно стабильном уровне клеток CD4. Изменения сопровождались снижением вдвое хелперно-супрессорного соотношения CD4/СD8 (табл. 8). Таблица 8 Влияние терапии на иммунный статус больных папилломавирусной инфекцией гениталий рецидивирующего течения, вызванной ВПЧ 6/11 типов, Х±m
Примечание: + / ++ / +++ − уровень достоверности различий относительно соответствующих значений в группе сравнения (р<0,05 / р<0,01 / р<0,001; t-тест). # / ## / ### – уровень достоверности различий относительно соответствующих значений до лечения (р<0,05 / р<0,01 / р<0,001; t-тест). Иммунотерапия больных рецидивирующей формой генитального кондиломатоза способствовала снижению концентрации в крови IgG. Самый выраженный эффект вызывали йодантипирин и виферон. Йодантипирин через 3 мес после начала лечения уменьшал содержание IgG ниже нормы. Содержание IgM максимально, до нижней границы нормы, снижали циклоферон и амиксин. Генферон не влиял на концентрацию IgM. При ПВИ гениталий, вызванной ВПЧ 6/11 типов, эффект терапии зависит от выраженности иммунологических нарушений. Индукторы интерферона эффективнее препаратов интерферона улучшают иммунный статус. Наибольшую эффективность проявляет йодантипирин. 3.1.3. Влияние терапии на содержание цитокинов в крови у больных папилломавирусной инфекцией гениталий, вызванной ВПЧ 6/11 типов Учитывая важную роль цитокинов в противовирусных механизмах, было исследовано содержание цитокинов в крови больных ПВИ гениталий, вызванной ВПЧ 6/11 типов (табл. 9). Таблица 9 Содержание цитокинов до лечения в крови у пациентов с папилломавирусной инфекцией гениталий, вызванной ВПЧ 6/11 типов, Х±m
Примечание: * / ** / *** − уровень достоверности различий относительно соответствующих значений в группе здоровых доноров (р<0,05 / р<0,01 / р<0,001; t-тест); + / ++ / +++ − уровень достоверности различий относительно соответствующих значений во II группе (р<0,05 / р<0,01 / р<0,001; t-тест); # / # # / ### − уровень достоверности различий относительно соответствующих значений в III группе (р<0,05 / р<0,01 / р<0,001; t-тест). У больных с бессимптомным вирусоносительством содержание в крови α-, ß- и γ-ИФН было таким же, как у здоровых доноров, уровень ИЛ-2 и ИЛ-10 повышался в 2,4 и 2,7 раза. При впервые возникших кондиломах уровень α-, ß- и γ-ИФН, ИЛ-2 и ФНО-α в крови был соответственно в 4,6; 5,6; 5,7 и 1,5 раза выше, концентрация ИЛ-10 – в 2,2 раза ниже, чем у здоровых доноров. При рецидивирующем течении кондиломатоза содержание цитокинов в крови отличалось противоположной направленностью по сравнению с параметрами у больных с впервые диагностированной ПВИ. При этом содержание γ-ИФН было ниже нормы в 9,2 раза. Выявленные изменения свидетельствовуют о выраженной активации цитокинового звена противовирусного иммунитета при впервые возникшем заболевании и угнетении цитокиногенеза при рецидивирующей форме инфекции (табл. 9). Применение препаратов ИФН и индукторов ИФН у пациентов с бессимптомной формой ПВИ гениталий, ассоциированной с ВПЧ 6/11 типов, изменяло соотношение цитокинов в сыворотке крови. Все исследованные препараты снижали концентрацию ИЛ-2 (максимальный эффект у циклоферона), ИЛ-10 (максимальный эффект у йодантипирина), повышали уровень γ-ИФН. Через 40 сут после начала лечения йодантипирином в крови пациентов снижался уровень ИЛ-10 в 4 раза (р<0,001), ФНО-α – в 2,1 раза (р<0,01), повышалась концентрация ß-ИФН в 3,1 раза (р<0,001). В крови больных, принимавших циклоферон, амиксин, генферон или виферон, статистически значимо уменьшался уровень ß-ИФН. Через 3 мес после начала лечения йодантипирином содержание цитокинов в крови нормализовалось. У пациентов, принимавших циклоферон, восстанавливался до нормы уровень ß-ИФН, ИЛ-2 и ИЛ-10, регистрировалась тенденция к нормализации уровня γ-ИФН. Особенностью амиксина явилась стимуляция выработки ФНО-α. Генферон и виферон, содержащие рекомбинантный α-ИФН, значительно повышали уровень α-ИФН в первые 40 сут от начала терапии, но через 3 мес концентрация этого цитокина снижалась. У пациентов группы сравнения количество большинства цитокинов в течение периода наблюдения оставалось на том же уровне, как до лечения. Исключение составляли снижение содержания ß-ИФН в 2,1 раза (р<0,05) и повышение концентрации γ-ИФН на 31% (р<0,05). Таким образом, заместительная терапия препаратами рекомбинантного α-ИФН повышает уровень данного цитокина, в то время как индукторы ИФН изменяют соотношение всех изученных цитокинов. Удаление кондилом у больных с первым клиническим эпизодом ПВИ гениталий снижало исходно повышенную концентрацию α-, β-, γ-ИФН и ИЛ-2 в сыворотке крови. Через 3 мес после удаления кондилом содержание α-ИФН восстанавливалось до нормы, количество β-, γ-ИФН и ИЛ-2 было в 4; 2,4 и 2,6 раза меньше, чем у здоровых доноров. Содержание ИЛ-10 и ФНО-α возрастало, что свидетельствует о продолжающемся дисбалансе в иммунитете (табл. 10). Интерферонотерапия изменяла соотношение цитокинов в крови пациентов с первым эпизодом кондиломатоза. Через 40 сут после начала лечения индукторами ИФН снижалось содержание в крови α-ИФН; препараты ИФН, напротив, поддерживали исходно высокую концентрацию α-ИФН. Через 3 мес уровень данного цитокина снижался до нормы у пациентов, принимавших циклоферон и амиксин, и оставался выше нормы у лиц, принимавших йодантипирин, виферон и генферон. В крови больных, принимавших йодантипирин, через 40 сут исходно повышенный уровень ß-ИФН еще более увеличивался и был в 29 раз выше по сравнению с показателями здоровых доноров и в 5 раз – относительно показателей в группе сравнения. Под влиянием других препаратов исходно повышенный уровень данного цитокина снижался. Спустя 3 мес концентрация ß-ИФН в крови больных, лечившихся йодантипирином, оставалась в 3,3 раза выше нормы, у пациентов в других подгруппах – была ниже нормы. Под влиянием иммунотерапии уровень γ-ИФН уменьшался. Циклоферон, виферон и генферон снижали этот показатель уже через 40 сут применения. Йодантипирин нормализовал уровень γ-ИФН через 3 мес. У пациентов, лечившихся циклофероном, вифероном и генфероном, концентрация γ-ИФН становилась ниже нормы. У пациентов, принимавших амиксин, содержание γ-ИФН в сыворотке крови в указанный период достоверно возрастало. Препараты ИФН, циклоферон и амиксин нормализовали содержание ИЛ-2 в крови больных, йодантипирин его не изменял. Препараты стимулировали выработку ИЛ-10 (наибольший эффект у йодантипирина, виферона и генферона), но в отдаленные сроки после лечения индукторами ИФН появлялась тенденция к снижению концентрации данного интерлейкина. Индукторы ИФН снижали, а препараты ИФН повышали в крови больных с впервые выявленной ПВИ гениталий уровень ФНО-α. Через 3 мес после начала лечения содержание ФНО-α изменялось: у пациентов, принимавших йодантипирин, его уровень достигал показателей здоровых доноров, у лечившихся циклофероном – оставался достоверно ниже нормы, при приеме других препаратов – превышал норму. Таким образом, изменения концентрации цитокинов в крови больных с первым эпизодом кондилом гениталий под влиянием препаратов ИФН и индукторов ИФН имели разнонаправленный характер. Йодантипирин оказывал терапевтическое, более выраженное и пролонгированное действие. Снижение в отдаленные сроки уровня γ-ИФН в сыворотке крови больных, лечившихся циклофероном, вифероном и генфероном, указывает на ослабление напряженности иммунитета и вероятность развития рецидива заболевания. При рецидивирующей форме ПВИ гениталий удаление кондилом, являющихся резервуаром ВПЧ, без последующей иммунотерапии не устраняло дисцитокинемию. Более того, возникала тенденция к ее прогрессированию. Через 40 сут после удаления кондилом в сыворотке крови сохранялась низкая концентрация α-ИФН, продолжал снижаться уровень ß-ИФН, ИЛ-2, ИЛ-10 на фоне повышения содержания γ-ИФН и ФНО-α. К окончанию периода наблюдения (3 мес после деструкции кондилом) содержание цитокинов не восстанавливалось до нормы (табл. 10). Лечение препаратами ИФН и индукторами ИФН в комплексе с удалением кондилом способствовало восстановлению уровня цитокинов в крови. Максимальный терапевтический эффект оказывали индукторы ИФН, особенно йодантипирин. Через 40 сут у больных, принимавших йодантипирин, в сыворотке крови повышался уровень α-ИФН в 2,6 раза, ß-ИФН – в 87,6 раза, γ-ИФН – в 9 раз, ИЛ-2 – в 3,3 раза, ФНО-α – в 6,5 раза; уровень ИЛ-10 снижался в 2,3 раза относительно показателей до лечения. Таблица 10 |
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Ваша оценка этого документа будет первой.
Ваша оценка:
Похожие:
База данных защищена авторским правом ©MedZnate 2000-2016
allo, dekanat, ansya, kenam
обратиться к администрации | правообладателям | пользователям
allo, dekanat, ansya, kenam
обратиться к администрации | правообладателям | пользователям