Отчет о клинических исследованиях по изучению эффективности парентерального применения йодвысокополимера препарата «Ренессанс» при хроническом вирусном гепатите с актуальность проблемы
|
|
Скачать 137.25 Kb.
|
|
ОТЧЕТ о клинических исследованиях по изучению эффективности парентерального применения йодвысокополимера – препарата «Ренессанс» при хроническом вирусном гепатите С Актуальность проблемы. С открытием в 1989 г. вируса гепатита С (HCV) началось интенсивное изучение этой инфекции, являющейся основной причиной развития хронических диффузных заболеваний печени: хронического гепатита и цирроза печени, а также гепатоцеллюлярной карциномы. Отличительной особенностью вируса гепатита С является способность к длительному персистированию в организме, что обуславливает высокий уровень хронизации инфекции - в 50-80% случаев. Вирус гепатита С содержит однонитевую РНК и по структуре своего генома относится к флавиавирусам. Геном НСV имеет 2 нетранслируемые области и ряд регионов, кодирующих вирусспецифическую протеазу, несколько структурных протеинов, включающих нуклеотиды ядpa и 2 блочечных гликопротеида. Остальные неструктурные протеины также участвуют в репликации вируса, при, этом включаются две вирусные протеазы, а также геликаза и РНК-полимераза. На основании различий нуклеозидных последовательностей в области ядра вируса выделяют 11 основных генотипов НСV. При этом в ряде исследований показано, что генотип 1b сочетается с более высоким уровнем виремии и низким ответом на лечение интерфероном альфа. ^ . Основным фактором риска инфицирования НСV является «шприцевой» путь передачи, в частности шприцевая наркомания, составляющая 38-50 % в общей структуре факторов риска. Инфицирование HCV наркоманов достигает 75-83% и нередко наблюдается в сочетании с инфицированием вирусом гепатита В (68-80%), D (64%), ВИЧ (0,75-13%). Трансфузии крови и ее компонентов являются причиной развития 80-90% случаев посттрансфузионного гепатита С и составляют 4-10 % в спектре факторов риска. Непарентеральные пути передачи: Вертикальный путь заражения играет незначительную роль, однако, у ВИЧ-инфицированных матерей риск передачи НСV плоду значительно возрастает. В литературе обсуждается передача НСV через укусы кровососущих насекомых. Передача НСV при половых контактах (гетеросексуальных) очень незначительна. Вероятность передачи НСV половым путем у мужчин-гомосексуалистов составляет 5% (К.П.Майер, 1999). Почти у 40% больных ХВГ С не удается установить путь инфицирования, в таких случаях используется термин «спорадический» гепатит. Многообразие возможных факторов инфицирования (например, нанесение татуировок, использование общих зубных щеток, передача вируса во время бритья в парикмахерской, иглоукалывание и другие) дает основание предположить, что такие моменты упускаются больными из виду. ^ Механизмы неэффективной элиминации НСV изучены недостаточно. Устойчивость вируса не связана с его интеграцией в геном хозяина, поскольку в жизненном цикле вируса отсутствует стадия ДНК-взаимодействий. Репликация НСV, определяемая по наличию взаимодействия "минус"-цепей, продемонстрирована в печени, но предполагаемая возможная внепеченочная репликация (например, в мононуклеарных клетках периферической крови) не доказана. Устойчивость HCV обусловлена его способностью реплицироваться высоким уровнем мутаций, в результате чего возникает несколько иммунологически различающихся вариантов или квази-видов, благодаря которым вирус избегает иммунного надзора. Квазиразновидности НСV имеют важное биологическое значение: их гетерогенность может определять тяжесть течения гепатита. Следует отметить, что формирование интерферонорезистентных квазиразновидностей обуславливает относительно частую неэффективность интерферонотерапии. Образующиеся вируснейтрализующие антитела являются высокоспецифичными и не способны нейтрализовать вновь появляющиеся вирусные варианты, что также создает условия для "иммунологического ускользания" и не исключает возможности повторного инфицирования. Низкий уровень виремии, свойственный НСV инфекции, способствует недостаточной стимуляции иммунного ответа. Генетические факторы хозяина (HLA 1 класса) могут влиять на презентацию НСV-белков на поверхности инфицированных гепатоцитов и способствовать низкому иммунному ответу на вирус. ^ НСV оказывает прямое цитопатическое действие. Такое действие не определяет персистенцию вируса, но НСV обладает слабой иммуногенностью, что определяет замедленный неинтенсивный Т-клеточный ответ, появление антител в поздние сроки и в низких титрах. В сочетании со слабой иммуногенностью НСV его прямое цитопатическое действие может в определенной мере способствовать преимущественному развитию хронической патологии печени. Фазность течения инфекционного процесса при гепатите С зависит от изменения репликативной активности НСV, регулируемой соотношением антигенных вариантов с разной скоростью мутаций. При гепатите С выделяют острую и хроническую стадии болезни, с разделением хронической на латентную фазу и фазу реактивации. Острая стадия диагностируется лишь у незначительной части больных при наличии указаний в анамнезе, позволяющих установить дату возможного заражения. Сроки появления специфических антител по сравнению со сроками повышения АлАТ, как правило, запаздывают - чаще на 1-2 мес. Сначала появляются анти-НСV к сердцевинным антигенам. Наиболее ранним критерием дигностики острого вирусного гепатита С служит обнаружение в крови PHK- НСV методом ПЦР в большом количестве. Латентная фаза хронического вирусного гепатита С соответствует длительному персистирующему течению НСV-инфекции с низким уровнем репликативной активности вируса. Закономерно регистрируются анти-НСV к сердцевинному и NS антигенам. Сохраняющаяся виремия подтверждается выявлением в крови РНК- НСV. При возможности количественной оценки вирусная РНК обнаруживается в минимальной концентрации. Фаза реактивации характеризуется повышением репликативной активности НСV. Клинически соответствует началу манифестной стадии гепатита С с последовательным развитием хронического гепатита, цирроза печени и печеночно-клеточной карциномы. Течение болезни характеризуется повторными, умеренно выраженными обострениями. В фазу реактивации во время обострений часто обнаруживаются анти-НСV Ig М. Закономерно выявляются анти-НСV-NS. По данным ПЦР наблюдается виремия с высокой вирусной нагрузкой. Прогноз. Примерно у 50 % больных хроническим гепатитом С развивается цирроз печени. НСV-цирроз по своей характеристике неактивный, в течение многих лет остается компенсированным и преимущественно первично выявляется морфологически. Длительно отсутствует портальная гипертензия. Ряд факторов коррелирует с частотой прогрессирования в цирроз печени:
^ Лечение гепатита С является одной из наиболее сложных проблем современной клинической медицины и, кроме того, затрагивает немаловажные социальные аспекты, поскольку является длительным и дорогостоящим. Ежегодно в рамках государственных программ всех развитых государств расходуются огромные средства, направленные на поиски путей повышения эффективности и разработку новых схем терапии. Основным и практически единственным эффективным препаратом для терапии гепатита С в настоящее время является рекомбинантный альфа 2b — интерферон. Однако, применение его связано с большим количеством проблем: - длительный курс лечения, что создает серьезный дискомфорт для пациентов; - высокая стоимость препарата; - большой процент рецидивов заболевания после отмены терапии; - резистентность к препарату; - выраженные побочные эффекты, в ряде случаев вызывающие необходимость его отмены. Таким образом, проблема поиска альтернативных интерферонотерапии методов лечения ХВГ С в связи с недостаточной его эффективностью и высокой стоимостью лечения крайне актуальна. Рекомендации по лечению гепатита С основаны главным образом на рекомендациях Консенсуса по лечению гепатита С 1997 года (National Institutes of Health Consensus Development Conference Panel statement: management of hepatitis С, 1997). Согласно Консенсусу 6ольшой риск развития цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы при ХВГ С обуславливают необходимость проведения противовирусной терапии у всех больных ХВГ С и в максимально ранние сроки. Йодвысокополимер - препарат, основным действующим веществом которого является органическая форма йода в виде йоддекстрина, как показали экспериментальные исследования, обладающего выраженным противовирусным действием. При ХГС механизм действия йодекстрина полностью неясен. Показано, что собственно йоддекстрин не проникает в клетки. Однако, установлено, что йоддекстрин оказывает влияние на выработку интерферонов, вызывая тем самым повышение противовирусной внутриклеточной активности. ^ Материалы и методы. В связи с вышеизложенным нами проведено исследование эффективности лечения ХВГ С препаратом йодвысокополимера (препарат «Ренессанс») при его внутривенном капельном введении в расчете: при весе больного до 70 кг препарат назначался в суточной дозе 20 мл (3,5 мл на 10 кг массы тела в 400 мл физиологического раствора). При весе больного более 70 кг препарат назначался в суточной дозе 3,5 мл на 10 кг массы тела. Схема лечения ХВГ С – 3 вливания на протяжении 3-х дней, затем перерыв 3-4 дня и повторный курс из 3 вливаний на протяжении еще 3-х дней. ^
Кроме того, ранее проведенные исследования показали, что противопоказанием к назначению йоддекстрина являются:
В лечение отобраны больные ХВГ С с подтверждением диагноза ИФА (положительная реакция на anti-HCV, положительная ПЦР на HCV). Исследование проведено на 50-ти больных хроническим вирусным гепатитом С - добровольцах. Из них 19 мужчин в возрасте от 23 до 57 лет и 31 женщина в возрасте от 22 до 63 лет. После проведения качественной ПЦР, подтверждавшей наличие вируса гепатита С проводилась количественная ПЦР (лаборатория Т. Шакирова). У всех 50-ти пациентов обнаружены антитела к неструктурным белкам (анти-NS), что для острой фазы не характерно и позволяет определить хроническую стадию болезни. У всех пациентов обнаружены анти-HCV класса Ig М, которые в латентную фазу не выявляются, следовательно у всех больных имела место фаза реактивации. Генотипирование вируса гепатита С проводилось части больным – 26 человек (лаборатория Т.Шакирова). Установлено, что среди больных, отобранных для лечения наблюдалось только 2 генотипа вируса гепатита С – причем примерно с одинаковой частотой – 1b у 13 пациентов и 3а – у 10 пациентов. Только у 3-х пациентов обнаружен генотип 2а. Всем больным проводились исследования уровня трансаминаз (АсАТ и АлАТ), билирубина (с определением свободного и связанного билирубина) и тимоловой пробы в сыворотке крови до лечения, на 4-й день (после первого курса) и после курса лечения – на 10-11-й дни. После завершения второго курса терапии йоддекстрином вновь проводилась качественная ПЦР – при отрицательном результате исследование (качественная ПЦР) повторялось на 10-й и 30-й дни, а также через 3 и 6 месяцев (выдержанный вирусологический ответ). В случаях сохранения виремии сразу после завершения курса лечения повторная ПЦР проводилась через 1 месяц. При исчезновении вируса гепатита С из сыворотки крови в дальнейшем качественная ПЦР повторялась через 3 и 6 месяцев.Если через 1 месяц вновь обнаруживался вирус гепатита С в крови, этим больным после количественной ПЦР-диагностики РНК ВГС назначался повторный цикл лечения йоддекстрином по той же схеме.У 7-ми пациентов (5 мужчин и 2 женщины в возрасте от 27 до 38 лет) имела место микст-инфекция – ВГВ и ВГС. У всех этих больных после второго цикла терапии в крови сохранялись оба вируса. В связи с чем данным пациентам через 6 месяцев вновь назначался 3-й цикл лечения. Таким образом, критерием эффективности лечения йоддекстрином являлось исчезновение РНК HCV по результатам качественной ПЦР на РНК HCV и нормализация уровня аминотрансфераз в сыворотке крови больных ВГС – т.е. цель лечения определялась в полной элиминации вируса из крови (соответственно, в гепатоцитах и внепеченочных клетках).Анамнез. Ни у одного из взятых в исследование больных путем опроса не удалось достоверно установить путь инфицирования. Ни один из них не являлся наркоманом, ни одному из них ранее не проводились гемотрансфузии. Ни один из пациентов не отмечал в анамнезе острую форму ВГС, включая пациентов с микст-инфекцией. Как указывалось выше у 7-ми пациентов при ПЦР диагностике обнаружены ДНК ВГВ и РНК ВГС. У данных пациентов при ИФА обнаружен HbsAg, еще у 5-ти пациентов обнаружены антитела к HbsAg, при отсутствии самого антигена, т.е. имела место сероконверсия по ВГВ. Вместе с тем, 27 пациентов подвергались одному или нескольким хирургическим вмешательствам (травмы - 11, аппендэктомия - 5, холецистэктомия - 10, искусственное прерывание беременности - 6, кесарево сечение –3). Частое посещение стоматолога (хирургические манипуляции, протезирование – у 23 пациентов). Наличия инфицированных ВГС в семье, у половых партнеров установлено у 11-ти пациентов. ^ У 17-ти больных наблюдались преимущественно печеночные проявления (небольшое увеличение печени) у всех 50 пациентов отмечалось повышение уровня аминотрансфераз (АлАТ и АсАТ, более выраженное в отношении АлАТ) сыворотки - критерием отбора больных являлся данный показатель. У 4-х пациентов уровень АлАТ превышал 20 норм, у 11-ти больных уровень АлАТ превышал 12 норм, у 6-ти пациентов уровень АлАТ превышал 10 норм, у 7-ми пациентов уровень АлАТ превышал 5 норм, у остальных 22 больных уровень АлАТ превышал нормальные показатели в 1,5-3 раза. Тимоловая проба в 9-ти случаях превышала 2 нормы, у 25-ти пациентов – до 2-х норм и в 16-ти случаях оказалась нормальной. Повышение уровня билирубина установлено в 12-ти случаях без наличия видимой желтухи и зуда кожи (за счет прямой и непрямой фракций), причем повышение уровня билирубина было у тех больных, у которых обнаружены антитела к HBsAg. Количественно уровень виремии до лечения составлял: 102 geg/ml– 8 больных 103 geg/ml - 11 больных 104 geg/ml - 16 больных 105 geg/ml - 7 больных 106 geg/ml - 8 больных У 35-ти больных наблюдался в той или иной степени выраженности астенический синдром (утомляемость, снижение аппетита, невыраженное похудание). Боли в правом подреберье отмечали только 7 пациентов. Признаков декомпенсированного заболевания печени не установлено ни у одного из пациентов. Таким образом, хронический гепатит С в наших наблюдениях характеризовался возникновением стадии реактивации после перенесенной в скрытой форме острой инфекции ВГС и протекал со скудной клинической картиной, биохимически характеризовался повышением уровня трансаминаз в 100% случаев, тимоловой пробы – в 68% случаев и гипербилирубинемией – в 24% случаев. Известных для ХВГ С внепеченочных проявлений, таких как смешанная криоглобулинемия, мембранополиферативный гломерулонефрит, поздняя кожная порфирия, аутоиммунный тиреоидит, артрит и гломерулонефрит у исследуемых больных не установлено. Предыдущее безуспешное лечение препаратами интерферона получали 26 пациентов. Из них 15 мужчин и 11 женщин, то есть ощутимого влияния пола на эффективность ИФН-терапии нами не установлено. У 12 пациентов курс лечения интерфероном составлял 1 год, в других случаях лечение прекращалось раньше в связи с возникновением серьезных побочных эффектов или же материальными затруднениями. Интересно отметить, что неэффективная интерферонотерапия отмечалась у 18 пациентов монголоидной расы и у 8 пациентов европеоидной расы. Что касается возраста, то неэффективная интерферонотерапия отмечалась как у молодых лиц – 12 пациентов в возрасте до 40 лет, так и у лиц старше 40 лет – 14 больных. ^ Симптомов интоксикации, также как и ухудшения состояния больных в процессе лечения не наблюдалось ни у одного из пациентов. Ожидаемые побочные эффекты – гипертермия до 38-39оC: У всех пациентов примерно через 30-60 минут после внутривенного капельного введения препарата наблюдалось возникновение гриппоподобного синдрома (лихорадка, озноб, головные и мышечные боли). Эти явления продолжались на протяжении 2-4 часов и самостоятельно исчезали. Подобные реакции сопровождали каждое введение препарата. У 14-ти пациентов после внутривенного введения препарата «Ренессанс» отмечались преходящие зуд и болезненность по ходу локтевой вены в местах инъекций. У 11 больных в начале каждого введения препарата наблюдался кратковременный бронхоспазм. У 8-ми пациентов при введении йоддекстрина имела место кратковременная желчная колика. По завершении 10-ти дневного цикла лечения все пациенты отмечали улучшение самочувствия, характеризовавшееся повышением работоспособности, аппетита и уменьшением или исчезновением утомляемости. Биохимический контроль: Через 3 дня лечения у 22 пациентов c исходным уровнем трансаминаз от 1,5 до 3-х норм наблюдалось дальнейшее повышение их уровня, особенно АлАТ – в 4-х случаях до 4-х норм, в 13-х случаях – до 5-ти норм, в 5-ти случаях – более 5-ти норм. У всех этих больных через 10 дней лечения показатели АлАТ пришли к норме. Через 3 дня лечения у 4-х пациентов c исходным уровнем трансаминаз более 20 норм, у 11 пациентов с исходным уровнем трансаминаз более 12 норм , у 6-ти пациентов с уровнем трансаминаз более 10 норм и у 7-ми пациентов с уровнем трансаминаз более 5 норм напротив, наблюдалось снижение их уровня, особенно АлАТ – в 15-ти случаях до 4-х норм, в 13-ти случаях – до 2-х норм. Через 10 дней лечения среди указанных пациентов только у 5-ти пациентов наблюдалась нормализация уровня АлАТ, у остальных 23-х пациентов уровень АлАТ продолжал оставаться повышенным в пределах 4-х норм. Исследование тимоловой пробы в этот же период установило ее повышение также у всех больных (от 2-х до 3-х норм). По завершении второго курса наблюдалось снижение уровня аминотрансфераз – в 4-х случаях до нормы, в 6-ти случаях – до 2-х норм. Исследованием тимоловой пробы после лечения установлено ее снижение у всех больных от нормы до 2-х норм. Уровень билирубина крови после 10-ти дневного лечения установлен нормальным у всех больных, имевших исходную гипербилирубинемию. Получение полного противовирусного эффекта после 1-го цикла (отрицательный результат ПЦР) в зависимости от исходного уровня виремии: 102 geg/ml– 6 больных – 75% 103 geg/ml - 6 больных - 54,5% 104 geg/ml - 7 больных – 43,7% 105 geg/ml - нет 106 geg/ml - нет Получение полного противовирусного эффекта после 2-го цикла (отрицательный результат ПЦР) в зависимости от исходного уровня виремии: 102 geg/ml– 2 больных -100% 103 geg/ml - 5 больных - 100% 104 geg/ml - 3 больных – 62,5% 105 geg/ml – 5 больных – 71,4% 106 geg/ml – 2 больных – 25% Получение полного противовирусного эффекта после 3-го цикла (отрицательный результат ПЦР) в зависимости от исходного уровня виремии: 104 geg/ml - 3 больных – 81,3% 105 geg/ml – нет 106 geg/ml – 2 больных – 50% Результаты исследования показывают, что успешность лечения по продолжительности и элиминации вируса гепатита С прямо коррелировала с уровнем виремии. После проведения лечения только в 9-ти случаях методом ПЦР не установлено исчезновение ВГС-РНК из сыворотки крови после 3 циклов лечения, т.е. нами получен противовирусный эффект препарата «Ренессанс» в 82% случаев. При этом у всех 50-ти больных после лечения по данным ИФА обнаруживались антитела к ВГС. Таким образом, основная цель лечения, заключавшаяся в элиминации вируса из сыворотки крови достигнута в большинстве случаев. Оценивая результаты лечения ХВГ С препаратом «Ренессанс» можно заключить, что данный метод лечения эффективен, вполне безопасен и переносится больными хорошо. Руководитель исследовательской научной группы КазНМУ, д.м.н., проф. Изатуллаев Е.А. |
Ваша оценка этого документа будет первой.
Ваша оценка:
Похожие:
База данных защищена авторским правом ©MedZnate 2000-2016
allo, dekanat, ansya, kenam
обратиться к администрации | правообладателям | пользователям
allo, dekanat, ansya, kenam
обратиться к администрации | правообладателям | пользователям