На правах рукописи
ОЛЬШАМОВСКАЯ
Анастасия Олеговна
ПАТОГЕНЕТИЧЕСКОЕ И КЛИНИКО-ЛАБОРАТОРНОЕ
ОБОСНОВАНИЕ НАРУЖНОЙ ТЕРАПИИ
АТОПИЧЕСКОГО ДЕРМАТИТА
СРЕДСТВАМИ, СОДЕРЖАЩИМИ МОЧЕВИНУ
14.01.10 – кожные и венерические болезни
14.03.10 – клиническая лабораторная диагностика
АВТОРЕФЕРАТ
диссертации на соискание ученой степени
кандидата медицинских наук
Санкт-Петербург – 2011
Р
абота выполнена в ФВГОУ ВПО «Военно-медицинская академия имени С.М. Кирова» МО РФ
^
доктор медицинских наук профессор Барбинов Вячеслав Витальевич
доктор медицинских наук Грашин Роман Арикович
Официальные оппоненты:
доктор медицинских наук профессор ^
доктор медицинских наук профессор Карпищенко Анатолий Иванович
Ведущая организация: Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И.П. Павлова» Минздравсоцразвития России
Защита диссертации состоится « 20 » декабря 2011 г. в 10 часов на заседании совета по защите докторских и кандидатских диссертаций Д 215.002.01 ФВГОУ ВПО «Военно-медицинская академия имени С.М. Кирова» МО РФ (194044, Санкт-Петербург, ул. Академика Лебедева, д. 6).
С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке ФВГОУ ВПО «Военно-медицинская академия имени С.М.» МО РФ
Автореферат разослан «___» ноября 2011 года
Учёный секретарь совета
доктор медицинских наук профессор
Пономаренко Геннадий Николаевич
^
Актуальность исследования. Атопический дерматит (АтД) остается важной медико-социальной проблемой и является одним из самых часто встречающихся аллергических заболеваний. Его распространенность среди детей в экономически развитых странах колеблется от 10 до 28% (Зверькова Ф.А., 1994; Хаитов Р. М. и соавт., 1998; Luger T. [et al], 2003); в структуре аллергических заболеваний доля атопического дерматита составляет 50 - 75% (Хаитов Р.М. и соавт, 2002). В течение последних десятилетий отмечается прогрессирующий рост заболеваемости атопическим дерматитом, в особенности в странах с неблагоприятной экологической обстановкой (Алиева П.М., 1992; Harhgan E, 1999; Williams H.C., 1995).
Атопический дерматит является мультифакторным заболеванием при ведущей роли иммунных нарушений (Антоньев А.А. и соавт.,1988; Ревякина В.А. и соавт., 2000; Сергеев Ю.В. и соавт., 2001; Cooper R., 1986). В настоящее время разработаны различные программы по лечению этих больных (Альмайтер П. и соавт., 2003; Зверькова Ф.А., 1994; Кочергин Н.Г., 1998). Выбор лекарственных средств системного и наружного действия обусловлен возрастом пациента, тяжестью и периодом болезни (Гомберг М.А. и соавт, 1998; Самцов А.В. и соавт., 2002). Однако далеко не все препараты являются высокоэффективными и нередко требуют длительного подбора и ещё более длительного применения (Кукес В.Г. и соавт., 2004; Аляутдин Р.Н. и соавт., 2004). Поэтому существует острая необходимость в поиске более эффективных методов и средств лечения, в том числе и наружной терапии, что возможно только при глубоком понимании механизмов этой болезни.
В клинической практике у пациентов с АтД часто применяют лекарственные средства наружного действия, содержащие в своем составе мочевину (карбамид) (Мачарадзе Д.Ш., 2005; Феденко Е.С. и соавт., 2005). Препараты, в состав которых входит мочевина, способствуют улучшению состояния кожного покрова и обеспечивают ремиссию заболевания на длительный срок (Корсунская И.М. и соавт., 2006; Сергеев Ю.В., 2003). К сожалению, до сих пор препаратам, содержащим мочевину, отводят роль вспомогательной терапии в качестве средств, увлажняющих кожу и обеспечивающих удаление мертвого эпидермиса (Мачарадзе Д.Ш., 2005; Феденко Е.С и соавт., 2005; Сергеев Ю.В., 2003). Действительно, при местном применении вследствие гидрофильности мочевина удерживает воду как в месте нанесения на кожу, так и трансцеллюлярно, увлажняет ее, поддерживая тем самым естественный водно-электролитный потенциал ткани (Клейменов Д.Я. и соавт., 2003). Однако мочевина обладает еще рядом уникальных свойств. Являясь естественным антиоксидантом, карбамид защищает ткани от накопления агрессивных форм кислорода (Кричевская А.А. и соавт., 1980), стабилизирует мембраны лизосом, предотвращая тем самым аутолиз клеток (Чихачев А.С., 1974). Мочевина способна влиять на конформационные изменения иммуноглобулинов (Атамась С.П., 1990; Троицкий Г.В. и соавт., 1984; Nisonoff A., 1959), тем самым оказывая тормозящее действие на иммунную систему.
Проведенные ранее исследования содержания мочевины в крови больных атопическим дерматитом (Родионов А.Н. и соавт., 1991) свидетельствовали об её исходно низком уровне при данном заболевании. Наиболее вероятными причинами снижения концентрации карбамида могут быть нарушения функциональной активности печени, которая является единственным органом синтеза этого метаболита, либо почек, которые обеспечивают её выведение из организма (Березов Т.Т. и соавт., 2004; Николаев А.Я., 2004). Рядом исследователей было выявлено, что у 20-44% больных атопическим дерматитом имеются нарушения функциональной активности печени, в том числе белковообразующей и детоксицирующей (Бутов Ю.С. и соавт., 1991; Новиков А.И., 1998). Нестеров П.Н. и соавт. (1991) отмечают прямую зависимость между характером клинического течения дерматоза и патологией гепатобилиарной системы.
Анализ литературных данных даёт основание полагать, что изменения обмена азота, функции печени и образования мочевины у больных атопическим дерматитом имеют патогенетическое значение для этого заболевания (Iikura Y. [et al], 1995; Orea M. [et al], 1979). Снижение концентрации мочевины в крови больных атопическим дерматитом обусловливает нарушение осмотического давления как внутри клеток, так и в межклеточном пространстве (Banerjee P.K. [et al], 1990; Nenoff P. [et al], 2004; Wohlrab W., 1989); ведет к накоплению агрессивных форм кислорода (Кричевская А.А. и соавт., 1980) и дестабилизации мембран лизосом (Чихачев А.С., 1974), а также, вероятно, к нарушению диссоциации комплексов «IgE – клетка Лангерганса» в эпидермисе. В результате вышеописанных изменений наблюдается ухудшение клинической картины и нарастание тяжести заболевания.
Ежегодное увеличение числа больных во всех возрастных группах (Балаболкин И.И. и соавт., 1999; Короткий Н.Г. и соавт., 2003; Diepgen T.L., 2001), неблагоприятное влияние заболевания на психоэмоциональное состояние пациентов (Адаскевич В.П.,1997; Иванова О.Л. и соавт., 2002; Ginsburg I.H. [et al], 1993), недостаточная эффективность терапии (Преферанский Н.Г. и соавт., 2004; Харкевич Д.А. и соавт., 2006) обусловливают большую социальную значимость совершенствования лечения атопического дерматита. Патогенетическое и клинико-лабораторное обоснование наружной терапии средствами, содержащими в своем составе мочевину, позволит разработать новую рациональную программу лечения этого заболевания.
^ изучить синтетическую и детоксикационную функции печени у больных атопическим дерматитом и дать патогенетическое обоснование наружной терапии средствами, содержащими мочевину.
^
1. Оценить лабораторный статус больных в зависимости от тяжести течения атопического дерматита и изучить динамику биохимических показателей, характеризующих синтетическую и детоксикационную функцию печени, у пациентов с данным заболеванием.
2. Определить биохимические показатели крови, которые могут служить предикторами оценки тяжести атопического дерматита.
3. Изучить влияние комбинированного мочевинсодержащего лекарственного средства для наружной терапии атопического дерматита на наиболее значимые клинико-лабраторные показатели, определить его клиническую эффективность.
4.Провести сравнительный анализ комплексной терапии с применением липосомального препарата, содержащего мочевину, и стандартной терапии с применением наружного гормонального средства у больных атопическим дерматитом.
^ Выявлена взаимосвязь между биохимическими показателями крови, характеризующими синтетическую и детоксикационную функции печени, и тяжестью заболевания у больных атопическим дерматитом. Установлено, что у больных с тяжелым и среднетяжелым течением заболевания снижена активность гамма-глутамилтрансферазы и повышено содержание аммиака в крови, у больных с тяжелым течением атопического дерматита снижены концентрации мочевины и холестерина.
Показано, что комплексная терапия с включением средства, содержащего мочевину, способствует восстановлению исходно низкого уровня карбамида и исходно высокого уровня общего иммуноглобулина Е в крови больных атопическим дерматитом, а также вызывает значительный регресс клинических признаков заболевания по сравнению с применением гормонального наружного средства.
Клиническая эффективность липосомального препарата, содержащего мочевину, при проведении комплексной терапии атопического дерматита составляет 83%.
^ Выявленная динамика содержания мочевины, холестерина и активности гамма-глутамилтрансферазы позволяет оценить синтетическую и детоксикационную функцию печени у больных атопическим дерматитом.
Высокая эффективность комплексной терапии атопического дерматита с применением липосомального препарата, содержащего в своем составе мочевину, свидетельствует о необходимости включения подобных препаратов в программу лечения больных, как в остром периоде, так и в период ремиссии (в качестве монотерапии).
Выраженные изменения содержания мочевины, холестерина и активности гамма-глутамилтрансферазы в крови больных атопическим дерматитом позволяют рассматривать их как предикторы тяжести заболевания и эффективности наружной терапии препаратами, содержащими мочевину.
^ Автор составил план настоящего исследования, провел аналитический обзор литературы, отбор пациентов, выполнил весь объем клинических исследований, организовал проведение лабораторных исследований, лечение атопического дерматита у всех обследованных больных, сформировал базу данных, провёл статистическую обработку и обобщение полученных результатов, сформулировал выводы и практические рекомендации.
^
1. У большинства больных атопическим дерматитом с распространенным характером поражения кожного покрова выявлены нарушения синтетической и детоксикационной функции печени (73%), из них 69% - пациенты с тяжелым и среднетяжёлым течением заболевания.
2. Предикторами тяжести атопического дерматита и эффективности проводимой терапии являются концентрации холестерина и мочевины, а также активность гамма-глутамилтрансферазы в крови больных.
3. Липосомальный препарат, содержащий мочевину, является высокоэффективным (83%) средством наружной терапии атопического дерматита, при нанесении на кожу нормализует концентрации карбамида и общего иммуноглобулина E в крови больных, а также вызывает значительный регресс кожной сыпи (снижение индекса SCORAD в 4,3 раза к концу курса терапии).
^ Результаты исследования используются в научном, учебном и лечебном процессах на кафедре кожных и венерических болезней Военно-медицинской академии им. С.М. Кирова, кафедрах дерматовенерологии СПбГМУ им. И.П. Павлова и СПбГМА им. И.И. Мечникова, а также внедрены в лечебно-диагностический процесс в кожно-венерологических диспансерах Санкт-Петербурга и медицинском центре «Альтермед».
^ Основные положения диссертационного исследования были доложены и обсуждены на: научно-практической конференции «Актуальные вопросы диагностики и терапии трудноизлечимых заболеваний кожи» (Санкт-Петербург, 2007); II Российской научно-практической конференции «Санкт-Петербургские дерматологические чтения» (Санкт-Петербург, 2008).
По теме диссертационного исследования опубликовано 6 научных работ, из них две в журналах, рецензируемых ВАК.
^ Диссертация состоит из введения, 4-х глав, включающих обзор литературы, общую характеристику материалов и методов исследования, полученных результатов с их обсуждением, заключения, и выводов. Работа изложена на 108 страницах машинописного текста, содержит 9 рисунков, 13 таблиц. Список литературы состоит из 195 источников, из них 112 отечественных и 83 иностранных авторов.
^
Материалы и методы исследования
Работа выполнена на основании клинического наблюдения, лечения и специальных методов исследований, проведенных у 139 больных с атопическим дерматитом (АтД), из них мужчин - 104, женщин - 35. Исследования проводились на базе кафедры кожных и венерических болезней и клинической лабораторной диагностики Военно-медицинской Академии им. С.М. Кирова. Критериями отбора являлись: клинически подтвержденный диагноз АтД, возраст пациентов от 16 до 70 лет, наличие информированного согласия.
Контрольную группу составили 30 человек (средний возраст 23 ±1.48), которые при обследовании были определены как здоровые.
Среди больных АтД преобладали пациенты мужского пола (n = 104). Продолжительность заболевания у большей части пациентов составила 5 и более лет (n = 87). У 115 больных АтД была выявлена сопутствующая патология (преобладали атопические заболевания (n = 101) и патология органов пищеварения (n = 84)). Частота обострений в большинстве случаев составила два раза в год.
Всем больным были проведены клинико-лабораторные исследования, включающие оценку степени тяжести АтД, клинический и биохимический анализы крови, общий анализ мочи, а так же исследование основных белковых фракций (альбуминов и глобулинов) и общего Ig E. Для объективности оценки степени тяжести АтД использована система SCORAD или Scoring of Atopic Dermatitis (легкая степень (< 23 баллов), средняя степень (от 23 до 63 баллов), тяжелая степень (> 63 баллов)). Определение общего IgE осуществляли на автоматизированной иммунохемилюминесцентной аналитической системе Elexis 1050 фирмы Roche (Швейцария).
На основании оценки индекса SCORAD у 62-х пациентов обострение заболевания было расценено как нетяжелое, у 58 – как среднетяжелое, у 19 – как тяжелое. По степеням тяжести течения АтД все больные были разделены соответственно на 1-ую, 2-ую и 3-ю группы.
У большинства пациентов процесс поражения кожи носил распространенный характер (n = 93), преобладали больные АтД с эритематозно-сквамозной формой заболевания с лихенификацией (n = 83). Основную часть составили пациенты с легким (n = 62) и среднетяжелым (n = 58) течением заболевания.
Стандартное лечение получало 70 больных АтД. По степеням тяжести течения АтД все больные были разделены на три группы: 1-я группа – легкое (n=32), 2-я - среднетяжелое (n=28), 3-я - тяжелое течение заболевания (n=10). Системная терапия АтД проводилась в соответствии с тяжестью течения дерматоза и включала применение энтеральных сорбентов, антигистаминных, десенсибилизирующих, седативных, а так же препаратов симптоматического лечения. В качестве наружной терапии пациенты получали глюкокортикостероидную мазь (“Флуцинар”).
Всем пациентам, получавшим стандартную терапию, было проведено динамическое исследование биохимических показателей: общего билирубина, холестерина, общего белка, мочевины, аланинаминотрансферазы(AЛT), аспартатаминотрансферазы (AСT), щелочной фосфотазы (ЩФ), γ-глутамилтрансферазы (γ-ГТФ), аммиака. Определение аммиака крови проводили ручным методом. Принцип метода основан на взаимодействии формальдегида с аммонийными солями (Кожемякин Л.А. и соавт., 1989). Определение остальных показателей проводилось традиционными методами с использованием тест-систем фирмы Roche (Швейцария) на анализаторе Hitachi 917. Оценку полученных результатов осуществляли путем их сравнения с нормальными показателями и границами физиологических колебаний у здоровых лиц.
У 69 больных АтД проведена комплексная терапия с применением липосомального крема, получившего авторское название “Липэк” (сертификат соответствия № РОСС RU ЛИ35.В06092). Крем содержит в своём составе 5% мочевину, пентоксифиллин, антиоксидантный комплекс (селенит натрия) и глицерин.
Для оценки клинической эффективности комплексной терапии с применением липосомального крема, содержащего мочевину, было отобрано 60 пациентов с легким (n = 30) и среднетяжелым (n = 30) течением заболевания.
Оценка динамики изменения концентраций мочевины и общего IgE в крови больных, получавших комплексную терапию с применением крема, содержащего мочевину, была проведена у 39 пациентов с тяжелым (n = 9) и среднетяжелым (n = 30) течением АтД. Группу сравнения составили 38 пациентов (n = 10 и n = 28 соответственно), получавших стандартную терапию.
Проведена оценка изменения клинических проявлений у 30 пациентов с легким и 30 больных со среднетяжелым течением заболевания, получавших комплексную терапию с применением липосомального крема, содержащего мочевину. В группу сравнения вошло 60 пациентов с АтД, получавших стандартную терапию (32 пациента - легкое и 28 - среднетяжелое течение заболевания).
Статистическую обработку материала проводили с помощью программного пакета Statistika 6.1 for Windows. В ходе обработки данных рассчитывали среднее арифметическое значение, среднее квадратичное отклонение, среднюю квадратичную ошибку среднего значения. Для оценки межгрупповых различий применяли параметрический t- критерий Стьюдента и ранговый U-критерий Вилкоксона-Манна-Уитни. При оценке корреляционных связей между отдельными признаками использовали r-критерий Пирсона и rs-критерий Спирмена. Критерием статистической достоверности получаемых выводов считали общепринятую величину р<0,05.
^
Состояние клинико-лабораторного статуса у больных с различными степенями тяжести течения атопического дерматита. На основании оценки индекса SCORAD у 44,6% пациентов (n = 62) обострение заболевания было расценено как нетяжелое, у 41,7% (n = 58) – как среднетяжелое, у 13,7% (n = 19) – как тяжелое.
Общая сумма баллов оценки клинического статуса пациентов с АтД составила 31, 38 ± 3,59. У пациентов 1-ой группы индекс SCORAD был равен 16,35 ± 2,58 баллам, 2-ой группы – 32,86 ± 4,02 баллам, в 3-ей группе - 73,95 ± 6,03 баллам.
В клиническом анализе крови у 53 больных АтД (38%) наблюдалась эозинофилия. Наиболее выраженные изменения содержания эозинофилов отмечались при диффузном поражении кожного покрова с тяжелым течением заболевания (18,10 ± 1,32%).
При исследовании лабораторных показателей у больных АтД было установлено, что у 63% (n = 88) пациентов имелись изменения биохимических показателей крови, свидетельствовавшие о нарушении функциональной активности печени.
Полученные результаты биохимических показателей крови больных АтД отражали различную направленность их изменений. У 11% (n = 15) больных было отмечено повышение активности ферментов AЛT и AСT. У 32% пациентов (n = 45) наблюдалось снижение концентраций альбуминов, холестерина, общего билирубина, мочевины, активности γ-ГТФ при нормальной активности ферментов AЛT и AСТ. У 15% пациентов (n = 21) было отмечено повышение концентраций холестерина, ЩФ, γ-ГТФ. У 13% (n = 18) больных АтД наблюдалось повышение концентраций общего белка и γ-глобулинов.
При углубленном анализе биохимических показателей крови больных АтД были выявлены определенные закономерности. Уровень холестерина у больных с тяжелым течением заболевания (3-я группа) был значимо снижен (до 3,44±0,3 ммоль/л) на 26% по сравнению с контрольной группой (4,65±0,17 ммоль/л) и на 31% (5,02±0,56 ммоль/л) по сравнению с пациентами с легким течением АтД (1-я группа) (табл. 1).
Общий билирубин был также достоверно снижен (до 9,5±2,22 мкмоль/л) в 3-ей группе больных АтД на 43,6% по сравнению с контролем (16,84±1,8 мкмоль/л) и на 45,7% по сравнению с 1-ой группой (17,48±3,08 мкмоль/л) (см. табл. 1). Концентрация мочевины у пациентов 3-ей группы была уменьшена до 2,66±0,37 ммоль/л, что составило 53,8% от значений этого показателя в контрольной группе (4,94±0,44 ммоль/л) и 54,6% от содержания карбамида в крови больных 1-ой группы (4,87±0,52 ммоль/л) (табл. 1).
При исследовании γ-ГТФ активность этого фермента во 2-ой группе составила 8,03±4,62 МЕ/л, что на 70% ниже, чем у здоровых лиц (27,09±6,8 МЕ/л), а в 3-ей группе - 7,6±5,43 МЕ/л, что на 72,8% ниже группы контроля (табл. 1).
Содержание общего белка в крови пациентов с АтД не отличалось от группы здоровых лиц. Была отмечена тенденция к снижению альбуминовой фракции белков при нарастании тяжести течения заболевания. Альбумин/глобулиновый коэффициент в группе с тяжелым течением заболевания (3-я группа) оказался на 50% достоверно ниже, чем в контроле и составил 0,87±0,05 (табл. 1).
Исследование AЛT, AСT и ЩФ в целом не выявило выраженных изменений у большинства больных АтД.
Таблица 1
Показатели биохимического анализа крови у больных
атопическим дерматитом
параметры
|
контроль (n=30)
|
1-ая группа (n=62)
|
2-ая группа (n=58)
|
3-я группа (n=19)
|
холестерин, ммоль/л
|
4,65±0,17
|
5,02±0,56
|
4,21±0,27
|
3,44±0,3* ***
|
общ. билирубин, мкмоль/л
|
16,84±1,8
|
17,48±3,08
|
11,05±2,58▲
|
9,5±2,22 #
***
|
мочевина, ммоль/л
|
4,94±0,44
|
4,87±0,52
|
4,07±0,37
|
2,66±0,37* **
|
А/Г коэффициент
|
1,71±0,13
|
1,52±0,08
|
1,14±0,09▲
|
0,87±0,05 #
***
|
γ-ГТФ, МЕ/л
|
27,09±6,8
|
16,4±4,49
|
8,03±4,62 #
|
7,6±5,43* **
|
* различия достоверны по сравнению с контролем (р<0,002)
** различия достоверны между группами легкой и тяжелой степени АтД (р<0,01)
*** различия достоверны между группами легкой и тяжелой степени АтД (р<0,05)
# различия достоверны по сравнению с контролем (р<0,02)
▲ различия достоверны по сравнению с контролем (р<0,05)
При исследовании аммиака в крови больных АтД были так же выявлены характерные изменения. При поступлении концентрация данного метаболита в крови пациентов 3-й группы в 3,4 раза превышала значения контрольной группы (12,24±3,42 мкмоль/л) и составила 41,75±7,86 мкмоль/л.
При среднетяжёлом течении АтД (2-ая группа) концентрация аммиака при поступлении была на уровне 27,92 ± 3,24 мкмоль/л и превышала показатели контрольной группы в 2,3 раза. При лёгком течении АтД (1-ая группа) изменений уровня аммиака в крови больных не было выявлено (17,04 ± 2,83 мкмоль/л).
Таким образом, у больных с тяжелым течением АтД выявлено достоверное снижение концентраций холестерина, общего билирубина, мочевины, активности γ-ГТФ, а также повышение содержания аммиака крови по сравнению с группой здоровых лиц.
Содержание общего Ig Е в крови пациентов с АтД значительно превысило показатели контрольной группы (387,17 ± 63,53 и 39,67±5,77МЕ/л соответственно). У больных с легким течением АтД (1-ая группа) уровень общего IgE превышал показатели контрольной группы в 6 раз и составил 238,43±79,17МЕ/л, а при среднетяжелом (2-ая группа) и тяжелом (3-я группа) течении – в 10 и более раз (402,96±41,24 и 530,65±51,14 МЕ/л соответственно).
При проведении линейного корреляционного анализа зависимости показателей среди 139 больных были выявлены отрицательные взаимосвязи между тяжестью течения АД и значениями показателей мочевины, холестерина и γ-ГТФ (r = - 0,458; r = - 0,393 и r = - 0,486 соответственно; р< 0,001) (табл. 2). Обратная картина наблюдается при учете показателей общего IgE, то есть с увеличением концентрации общего IgE в крови больных АД нарастает тяжесть течения заболевания (r = +0,514; р< 0,001) (табл. 2).
Таблица 2
Линейный корреляционный анализ зависимости наиболее значимых показателей у больных атопическим дерматитом
-
139 человек
|
тяжесть течения
|
мочевина
|
холестерин
|
γ-ГТФ
|
мочевина
|
-0,458 ***
|
1
|
|
|
холестерин
|
-0,393 ***
|
0,209 *
|
1
|
|
γ-ГТФ
|
-0,486 ***
|
0,264 **
|
0,269 **
|
1
|
IgE
|
0,514 ***
|
-0,258**
|
-0,412 ***
|
-0,271 **
|
* - р< 0,05
** - р< 0,01
*** - р< 0,001
Выявлены прямые корреляционные связи между содержанием мочевины и холестерина в крови больных АтД (r = +0,209; р< 0,05); между концентрацией мочевины и активностью γ-ГТФ (r = +0,264; р< 0,01); между концентрацией холестерина и активностью γ-ГТФ (r = +0,269; р< 0,01) (см. табл. 2). Отрицательные корреляционные связи отмечаются между концентрацией общего IgE и значениями показателей мочевины, холестерина и γ-ГТФ (r = -0,258 р< 0,01; r = -0,412 р< 0,001; r = -0,271, р< 0,01 соответственно) (см. табл. 2).
^ В ходе лечения больных АтД стандартную терапию получало 70 пациентов. Анализ полученных результатов показал, что под действием проводимого лечения у пациентов наблюдалась значимая положительная динамика основных клинических показателей, характеризующих состояние кожи. Общая сумма баллов оценки клинического статуса пациентов с АтД снизилась с 32, 12 ± 3,94 баллов до 12,38 ± 1,06 (р<0,001). На 14 день терапии у пациентов 1-ой группы индекс SCORAD снизился с 17,08 ± 2,78 баллов до 6,14 ± 0,84 , 2-ой группы – с 34,42 ± 4,18 до 19,8 ± 1,56, в 3-ей группе - с 69,85 ± 6,12 до 48,09 ± 3,74. На 21 день лечения индекс SCORAD у пациентов 1-ой группы составил 2,65 ± 0,03 баллов, 2-ой – 15,64 ± 1,58 и 3-ей – 32,38 ± 2,63.
Количество эозинофилов крови у обследованных пациентов при поступлении составило 6,5 ± 1,2%. В результате проведенного лечения отмечается выраженная положительная динамика этого показателя. Он снизился до 3,2 ± 0,4% (р<0,01).
В ходе стандартной терапии наблюдалась нормализация биохимических показателей крови у больных АтД. Уже к 14-м суткам у пациентов со средней степенью тяжести течения заболевания (2-ая группа) была отмечена тенденция к повышению активности γ-ГТФ до 11,76±5,2 МЕ/л. К 21 дню лечения у пациентов 2-ой группы наблюдается достоверное повышение активности γ-ГТФ с 9,14±0,73 до 16,28±3,19 МЕ/л.
У больных с тяжелым течением АтД (3-я группа) изменения вышеперечисленных показателей слабо выражены. Даже к 21 дню лечения у этой группы пациентов концентрации холестерина, общего билирубина, мочевины и γ-ГТФ были достоверно ниже (3,26±0,67 ммоль/л, 9,87±2,48 мкмоль/л, 3,19±0,51 ммоль/л и 10,25±2,99 МЕ/л соответственно) этих показателей в группе контроля (4,65±0,17 ммоль/л, 16,84±1,8 мкмоль/л, 4,94±0,44 ммоль/л и 27,09±6,8 МЕ/л соответственно). Это свидетельствуют о более глубоком нарушении функций печени у больных с тяжелым течением АтД.
В ходе проведенного лечения содержание аммиака в крови больных АтД с тяжелым течением заболевания (3-я группа) уменьшилось в 1,7 раза и составило 25,02±5,23 мкмоль/л, при этом продолжая достоверно превышать контрольные цифры (12,24±3,42 мкмоль/л) в 2 раза.
При среднетяжёлом течении АтД (2-ая группа) концентрация аммиака превышала контроль в 2,3 раза при поступлении (28,36 ± 3,06 мкмоль/л), но при выписке не отличались от нормы (13,56± 4,82 мкмоль/л).
На основании полученных результатов можно сказать, что стандартная терапия в целом оказывает положительное влияние на динамику клинико-биохимического статуса у больных АтД. На фоне проводимого лечения отмечается нормализация синтетической и дезинтоксикационной функций печени, особенно, у пациентов со среднетяжелым течением заболевания. Однако существенные нарушения функциональной активности печени у пациентов с тяжелым течением заболевания не позволяет клиническим и биохимическим показателям вернуться к нормальным значениям даже после 21-дневного курса традиционной терапии.
На фоне проводимого лечения у 43% больных (n = 30) уровень общего IgE снижался до нормальных цифр, у 27% (n = 19) – повышался по сравнению с периодом обострения, у остальных 30% (n = 21) – существенной динамики этого показателя не наблюдалось. При исследовании данного показателя в зависимости от тяжести течения заболевания было установлено, что в 1-ой группе содержание общего IgE после лечения снизилось на 40,7% (с 228,22±24,56 до 135,31±19,34 МЕ/мл), во 2-ой группе – на 39,1% (с 407,56±32,62 до 248,34±29,60 МЕ/мл), в 3-ей группе – на 12% (с 532,76±52,28 до 468,59±32,05 МЕ/мл). Следует отметить, что ни в одной группе даже к 21 дню лечения не наблюдалось нормализации исходно высокого содержания общего IgE до показателей контрольной группы (39,67±5,77).
^ В результате проведенной терапии у 35 (58%) больных, получавших наружно крем с мочевиной, достигнута полная клиническая ремиссия процесса, у 15 (25%) больных – значительное клиническое улучшение, незначительное улучшение было отмечено у 6 (10%) пациентов, без заметного улучшения – у 3-х (5%) больных. Один человек (2%) указал на появление локального покраснения и усиление зуда в местах нанесения крема. Таким образом, применение крема “Липэк” в составе комплексной терапии оказалось эффективным у 50 пациентов (83%).
Отсутствие эффекта отмечалось у больных, страдающих АтД с распространенным поражением кожи и торпидным течением заболевания. Анализ показал, что в большинстве случаев недостаточная эффективность действия крема была связана с нерегулярным применением, предшествующим длительным лечением наружными кортикостероидными средствами, а также личностными особенностями пациента, требующими от врача детальных разъяснений о правильном применении препарата.
Таким образом, липосомальный крем, содержащий мочевину, является эффективным и хорошо переносимым препаратом, значительно влияющим на клиническое течение заболевания, что позволяет рекомендовать его применение в комплексной терапии АтД.
Сравнительная характеристика динамики изменений наиболее значимых клинико-лабораторных показателей у больных атопическим дерматитом, получавших стандартное лечение и комплексную терапию, с применением липосомального крема, содержащего мочевину. Для оценки изменения клинических проявлений мы отобрали 120 пациентов с легким и среднетяжелым течением заболевания. В группе наблюдения (1-ая группа, n=60) индекс SCORAD у пациентов до лечения составил 23,36±2,87 баллов, в группе сравнения (2-ая группа, n=60) - 25,17±3,25 баллов. Изучение динамики индекса SCORAD показало, что уже после первой недели комплексной терапии с применением крема, содержащего мочевину (1-ая группа), выраженность объективных и субъективных симптомов значительно уменьшилась (в 2,6 раза). Индекс SCORAD в 1-й группе снизился до 8,98±0,46 баллов, а во 2-й – до 17,45±2,83 баллов. К концу курса терапии в 1-й группе больных, получавших крем с мочевиной, индекс SCORAD уменьшился в 4,3 раза (на 76,8%) (р<0,001) и составил 5,42±0,38 баллов. На фоне стандартного лечения снижение данного показателя во 2-й группе составило 51,3% (р<0,001). К концу курса лечения в группе больных, получавших стандартную терапию, индекс SCORAD был равен 12,51±1,92 баллам. Таким образом, к 14 дню лечения у больных 1-ой группы индекс SCORAD был в 2,15 раза (р<0,05) ниже по сравнению со 2-ой группой.
В дальнейшем было отмечено, что длительность ремиссии АтД не отличалась у пациентов, получавших комплексную терапию с применением липосомального крема, содержащего мочевину, от стандартного лечения (192±25 дней и 158±28 дней соответственно).
Полученные результаты свидетельствовали о том, что комплексная терапия с применением крема, содержащего мочевину, по своему клиническому действию не уступает терапии с использованием наружного гормонального средства.
Для сравнения комплексной терапии с применением липосомального препарата, содержащего мочевину, и стандартной терапии у больных АтД было выбрано два наиболее значимых с нашей точки зрения лабораторных показателя: мочевина крови и общий IgE. Для исследования было отобрано 77 пациентов со среднетяжелым (n=58) и тяжелым (n=19) течением АтД. Все пациенты были разделены на две группы: наблюдения (1-ую группу) составило 39 пациентов и сравнения (2-ую группу) – 38 больных АтД.
В 1-ой группе у больных с тяжелым течением заболевания исходная концентрация мочевины была снижена до 2,89±0,54 ммоль/л, при среднетяжелом течении АтД содержание этого субстрата составило 4,03±0,46 ммоль/л. Во 2-ой группе концентрация мочевины составила 2,73±0,26 и 3,98±0,34 ммоль/л соответственно.
Установлено, что нарастание концентрации карбамида после проведенной терапии было более выражено у пациентов, получавших наружно крем, содержащий мочевину. У больных 1-й группы со среднетяжелым течением заболевания повышение концентрации мочевины крови достоверно отличается от пациентов с таким же течением АтД во 2-ой группе на второй неделе лечения (5,02±0,42 и 4,26±0,28 ммоль/л соответственно; р<0,05).
У пациентов с тяжелым течением АтД нарастание концентрации мочевины в крови шло гораздо медленнее. Только через две недели от начала лечения ее содержание в крови больных достигло цифр нижней границы нормы. В дальнейшем у пациентов 1-й группы с тяжелым течением АтД нарастание концентрации мочевины было достоверно выше через месяц (3,86±0,32 ммоль/л) и через два месяца (4,42±0,38 ммоль/л) по сравнению с пациентами с таким же течением АтД во 2-ой группе (3,12±0,24 и 3,60±0,36 ммоль/л; р<0,01 и р<0,05 соответственно).
В 1-ой группе у больных с тяжелым и среднетяжелым течением заболевания содержание общего IgE при поступлении было повышено до 526,34±46,56 МЕ/л и 398,44±45,6 МЕ/л соответственно; во 2-ой группе содержание общего IgE было 532,76±52,28 и 407,56±32,62 МЕ/л соответственно.
Снижение концентрации общего IgE у пациентов со среднетяжелым течением заболевания было более выражено при проведении комплексной терапии с применением наружного средства, содержащего мочевину. Так у больных в 1-й группе снижение концентрации общего IgE достоверно отличается от пациентов с таким же течением АтД во 2-ой группе через месяц (198,25±24,98 и 248,34±29,60 МЕ/л соответственно, р< 0,05), через два месяца (157,92±26,43 и 223,74±45,72 МЕ/л соответственно, р< 0,05) и через полгода (136,72±28,2 и 196,16±24,13 МЕ/л соответственно; р<0,05) от начала проводимой терапии.
У пациентов с тяжелым течением АтД снижение концентрации общего IgE в крови происходило гораздо медленнее. Через месяц от начала лечения содержание общего IgE в крови больных 1-й группы снизилось на 24,5% (до 397,44±48,78 МЕ/л), а во 2-й группе – на 12% (до 468,59±32,05 МЕ/л). В дальнейшем у пациентов 1-й группы с тяжелым течением АтД снижение концентрации общего IgE происходило достоверно быстее через два месяца (до 289,38±32,14 МЕ/л) и через полгода (до 214,94±26,20 МЕ/л) по сравнению с пациентами с таким же течением АтД во 2-ой группе (392,78±29,45 и 285,73±39,23 МЕ/л соответственно) (р<0,05).
Снижение уровня общего IgE через 6 месяцев от начала терапии больных с тяжелым течением АтД в 1-ой группе составило 59%, а во 2-й - 46,4% (до 214,94±26,20 и 285,73±39,23 МЕ/л соответственно). Содержание общего IgE у больных со среднетяжелым течением АтД в 1-ой группе снизилось на 65,7%, а во 2-ой группе – на 51,9% (до 136,72±28,2 и 196,16±24,13 МЕ/л соответственно).
Таким образом, комплексная терапия с включением средства, содержащего мочевину, способствует восстановлению исходно низкого уровня карбамида и исходно высокого уровня общего иммуноглобулина Е в крови больных атопическим дерматитом.
ВЫВОДЫ
1. У больных атопическим дерматитом выявлено уменьшение концентраций мочевины, холестерина, активности γ-глутамилтрансферазы (в 1,4; 2 и 3,6 раза соответственно), а также недостаточная нейтрализация аммиака (увеличение содержания в 3,4 раза), что свидетельствует о нарушении синтетической и детоксикационной функций печени у пациентов с тяжёлым и среднетяжёлым течением заболевания.
2. У больных атопическим дерматитом изменения концентраций мочевины, холестерина, активности γ-глутамилтрансферазы могут служить предикторами оценки тяжести заболевания и эффективности проводимой терапии этого заболевания.
3. Применение липосомального препарата для наружной терапии атопического дерматита, содержащего в своем составе мочевину, способствует уменьшению клинических проявлений заболевания (снижение индекса SCORAD в 4,3 раза через 2 недели от начала наблюдения), нормализации концентраций карбамида и общего IgE в крови больных.
4. Клиническая эффективность комплексной терапии с применением средства, содержащего мочевину, составляет 83%.
5. Комплексное лечение с применением препарата, содержащего мочевину, не уступает стандартной терапии с использованием наружного гормонального средства (содержание мочевины в крови больных на 23% выше, а общего иммуноглобулина Е ниже на 36% у пациентов с тяжелым течением заболевания; индекс SCORAD в 2,15 раз ниже, длительность ремиссии не отличается по сравнению с группой, получавшей стандартную терапию).
^
1. Определение концентраций мочевины, холестерина и гамма-глутамилтрансферазы в крови больных атопическим дерматитом следует проводить в течение всего периода наблюдения, один раз в неделю, так как они являются предикторами тяжести и эффективности терапии атопического дерматита.
2. В наружной терапии атопического дерматита целесообразно использовать липосомальный крем, содержащий мочевину, в зависимости от периода заболевания. Препарат может применяться как в виде монотерапии, так и в комплексном лечении в качестве основного средства наружной терапии.
3. Применение липосомального крема, содержащего мочевину, следует назначать до 2-х раз в день. Крем наносить на пораженные участки кожи, лёгкими, втирающими движениями. Применять крем необходимо до полного разрешения элементов кожной сыпи.
^
1. Бабкин А.В., Ольшамовская А.О. Изучение основных метаболических процессов и гуморального иммунитета у больных атопическим дерматитом / А.В. Бабкин, А.О. Ольшамовская // Вестн. Рос. Воен.-мед. акад., 2011. - №3 (35). – С. 59-62.
2. Ольшамовская А.О. Новые возможности комбинированной наружной терапии при атопическом дерматите / А.О. Ольшамовская, Р.А. Грашин, В.В. Барбинов // Рос. журн. кож. и венер. болезней. – 2009. – № 6. – С. 30-32.
3. Барбинов В.В. Взаимосвязь содержания мочевины с тяжестью течения атопического дерматита / В.В. Барбинов., Р.А. Грашин., А.О. Ольшамовская // Актуальные вопросы диагностики и терапии трудноизлечимых заболеваний кожи : мат. науч.-практ. конф. – СПб.: Терра Медика, 2007. – С. 13-15.
4. Барбинов В.В. Оценка эффективности применения крема «Липэк» в комплексной терапии больных атопическим дерматитом / В.В. Барбинов., Р.А. Грашин., В.Н. Атаманчук., А.О. Ольшамовская // Санкт-Петербургские дерматол. чтения / Тез. докл. II Рос. науч.-практ. конф. – СПб.: Человек и здоровье, 2008.– С.12.
5. Ольшамовская А.О. Клинико-патогенетическое обоснование применения липосомального крема «Липэк» в комплексной терапии больных атопическим дерматитом / А.О. Ольшамовская, В.В. Барбинов, Р.А. Грашин // Вестник морского врача. – 2009. – №8. - С. 17.
6. Ольшамовская А.О. Преимущество использования липосомального крема «ЛИПЭК» в комплексной терапии атопического дерматита /А.О. Ольшамовская, В.В. Барбинов, Р.А. Грашин // Вестн. Рос. Воен.-мед. акад. – 2009. – Прил. №1(25) Актуальные вопросы клиники, диагностики, лечения больных в многопрофильном лечебн. учреждении : мат. конф.– С. 667.
|
