Клинико-лабораторные особенности течения системной красной волчанки у больных с криоглобулинемией 14. 01. 22. Ревматология
|
|
Скачать 392.59 Kb.
|
|
На правах рукописи ТРИКОМЕНАС НАТАЛЬЯ НИКОЛАЕВНА КЛИНИКО-ЛАБОРАТОРНЫЕ ОСОБЕННОСТИ ТЕЧЕНИЯ СИСТЕМНОЙ КРАСНОЙ ВОЛЧАНКИ У БОЛЬНЫХ С КРИОГЛОБУЛИНЕМИЕЙ 14.01.22. Ревматология Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Оренбург - 2010 Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Оренбургская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» ^ – доктор медицинских наук, профессор Бугрова Ольга Викторовна Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор Марасаев Вячеслав Владимирович доктор медицинских наук, доцент ^ Ведущая организация: Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Волгоградский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» Защита состоится «____»________________________2011г. в ______часов на заседании диссертационного Совета Д 208.066.02 при Оренбургской государственной медицинской академии по адресу: 460000, г. Оренбург, ул. Советская, 6. С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Оренбургской государственной медицинской академии. Автореферат разослан «_____»__________________2011г. Ученый секретарь диссертационного Совета: доктор медицинских наук, профессор Сайфутдинов Р.И. ^ Актуальность проблемы. Системная красная волчанка (СКВ) отличается выраженным полиморфизмом клинических проявлений вследствие иммунного поражения внутренних органов циркулирующими иммунными комплексами, содержащими различные антитела, в том числе и криоглобулины (КГ) (Насонова В.А., 1997). Существуют указания на связь тяжести СКВ с наличием криоглобулинов в сыворотке крови больных (Сатыбалдыев А.М. и др., 1998). Криоглобулины – иммуноглобулины, способные к преципитации при низкой температуре (4 °С) и восстановлению при 37 °С (Altenberg L., 1997). Различают криоглобулинемию (КГЕ) «эссенциальную» и вторичную, развивающуюся на фоне системных заболеваний, чаще - СКВ (Lamprecht P. et al., 1999). Выделяют КГ I типа (моноклональные) и смешанные (II и III типы КГ, состоящие из различных иммуноглобулинов, с моноклональным компо-нентом при типе II и поликлональным при типе III), характерные для сис-темных заболеваний (Cacoub P. et al., 2002). Депозиты иммунных комплексов, содержащих преципитаты криоглобулинов, сопровождаясь потреблением комплемента и откладываясь в стенках сосудов малого и среднего калибров, приводят к развитию иммунокомплексного васкулита и поражению жизненно важных органов, в первую очередь - почек (Козловская Л.В., 2002, Johnson R.J., 1993; Agnello V., 1997). В литературе имеются данные о связи криоглобулинемии с поражением печени и выявлением в крови больных вируса гепатита «С» (Ferri C., 1991; Damacco F., 2001; PasquarielloA., 1993; Cacoub P., 1994; Buezo G., 1996; Козловская Л.В., 2002). Криоглобулинемия при СКВ выявляется с различной частотой – от 17% до 80% (Баранаускайте А.А., 1991, Сатыбалдыев А.М., 1998, Энзенауэр Р., 1999, Вермель А.Е., 2000, Erhardt C.C, 1984). Имеются сведения о некоторых лабораторных изменениях (гипокомплементемия, гипергаммаглобулинемия, повышение уровня трансаминаз (Tissot J.-D., 1998; Lamprecht P. et al., 1999; Ferri C. et al., 2002; Rieu V. et al., 2002; Morra E., 2005), но данные об особенностях клинического течения СКВ в сочетании с криоглобулинемией немногочисленные. В единичных исследованиях (Баранаускайте А.А., 1991) показано, что КГЕ может быть маркером активности болезни. Возможно ухудшение прогноза заболевания вследствие частого и тяжелого поражения почек, центральной нервной системы (ЦНС), сердца (Баранаускайте А.А., 1991; Lamprecht P. et al., 1999; Cacoub P. et al., 2002; Morra E., 2005), при этом, как правило, авторами не указывается, ассоциируется ли КГЕ у больных СКВ только с основным патологическим процессом, или с наличием вирусов, что также может определять клинико-лабораторные особенности течения болезни. Таким образом, окончательно не решены вопросы, касающиеся течения заболевания и прогноза у больных системной красной волчанкой при наличии криоглобулинемии. ^ Цель работы - выявить влияние криоглобулинемии на течение заболевания и клинико-параклинические показатели у больных системной красной волчанкой. Для достижения этой цели решались следующие задачи:
^ В результате исследования получены новые данные о частоте и выраженности криоглобулинемии, ассоциированной с СКВ, ее влиянии на клинические проявления заболевания и изменения общевоспалительных лабораторных и иммунологических показателей. Выявлена взаимосвязь между количеством криоглобулинов и тяжестью клинических проявлений системной красной волчанки (активностью заболевания, поражением жизненно важных органов – почек в виде волчаночного нефрита, сердца в виде миокардита и коронариита, крови в виде Кумбс-положительной гемолитической анемии, суставов в виде асептического некроза головок бедренных костей). Впервые показано, что криоглобулинемия на фоне СКВ ассоциируется с более выраженной активацией компонентов комплемента (С3 и С4), изменением содержания CD3+, CD4+, CD8+, CD4+/CD8+, повышением антителообразования (антитела к нативной и денатурированной ДНК, антитела к кардиолипину (КЛ), к β2-гликопротеину-1 (β2-ГП1), PPT-LA, чувствительное к волчаночному антикоагулянту (ВА). Впервые получены сведения о клинико-лабораторных и иммунологических особенностях СКВ со вторичным антифософлипидным синдромом (АФС) при наличии или отсутствии КГЕ. Получены новые сведения о механизмах органного поражения у больных СКВ со вторичным АФС при наличии КГЕ. Впервые показано, что КГЕ ассоциируется с одной стороны, с более высокой воспалительной активностью, с другой стороны – с более высоким уровнем антителообразования по содержанию антифосфолипидных антител (антител к кардиолипину, β2-гликопротеину-1, PPT-LA, чувствительное к волчаночному антикоагулянту), что и определяет особенности клинических поражений и течения СКВ при наличии вторичного антифосфолипидного синдрома. Впервые, в динамике, при наблюдении за пациентами в течение года описаны особенности течения СКВ при наличии криоглобулинемии. Показано прогностическое значение криоглобулинемии у больных СКВ. ^ Полученные данные о влиянии криоглобулинемии на клинико-лабораторные и иммунологические особенности течения СКВ способствуют уточнению механизмов органного поражения, вследствие влияния КГЕ на активность и тяжесть течения болезни, в том числе при наличии вторичного антифосфолипидного синдрома на фоне СКВ. Практическое значение исследования заключается также в выявлении прогностической значимости КГЕ на основании данных динамического наблюдения за группой пациентов в течение года. Показана необходимость исследования, как первично, так и в динамике, криоглобулинов у больных СКВ. ^
^ Методики оценки наличия и выраженности криоглобулинемии, активности и тяжести течения СКВ, а также прогноза заболевания внедрены в работу ревматологического и терапевтического отделений ГУЗ «Оренбургская областная клиническая больница», ММУЗ МДГКБ г. Оренбурга, ООКБ №2. ^ Основные положения диссертации были доложены и обсуждены на Региональной научно-практической конференции молодых ученых и специалистов Оренбуржья (Оренбург, 2009 и 2010гг.); неоднократно – на Областном обществе врачей-ревматологов (Оренбург, 2007-2009), Областной научно-практической конференции терапевтов (Оренбург, 2008г.), Областной научно-практической конференции ревматологов (Оренбург, 2008г. и 2010г.). Публикации. По теме диссертации опубликованы 10 работ, из них 4 – в центральной печати (из которых 1 – в журнале, рекомендованном в перечне ВАК). ^ Диссертация изложена на 188 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, 6 тематических глав, включающих материалы, методы, результаты исследования и их обсуждение, а также выводы и практические рекомендации. Работа иллюстрирована диаграммами, таблицами и фотографиями, содержит 4 клинических примера. Указатель литературы включает 293 источников, из них 135 на русском языке, 158 – на иностранном. ^ Материалы и методы исследования Обследовано 100 больных системной красной волчанкой, находившихся на стационарном лечении в ревматологическом отделении Оренбургской областной клинической больницы. Диагноз верифицировали на основании диагностических критериев Американской ассоциации ревматологов (1982г.) (Насонов Е.Л., 2007). Оценка клинической активности проводилась согласно классификации В.А. Насоновой (Насонова В.А., 1989), а также в баллах согласно индексам SLEDAI (Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index), SLEDAI-K2 (Насонов Е.Л., 2007). Использовался индекс повреждения SLICC/ACR DАМАGЕ INDЕХ (Насонов Е.Л., 2007). Подавляющее большинство пациентов составляли женщины – 95 (95%) человек. Средний возраст обследованных больных составил 36,6+/-12,9 лет. Преобладали пациенты в возрасте от 20 до 40 лет (51%), давностью заболевания до 5 лет (35%). Средняя продолжительность заболевания составила 10,2+/-8,4 лет. С хроническим течением заболевания было наибольшее количество больных – 52 человека (52%). У большинства определялась II степень активности – у 62 (62%). Всем больным были рассчитаны индексы активности по SLEDAI, по которому большинство пациентов имели от 5-9 баллов – 35 (35%); по SLEDAI К2, по которому также большинство больных имели от 5-9 баллов – 33 (33%); и индекс повреждения SLICC/ACR, по которому большее число пациентов имели 1-2 балла – 56 (56%) (таблица 1). Таблица 1. Клиническая характеристика больных системной красной волчанкой
Помимо общепринятого обследования для больных с СКВ (Насонов Е.Л., 2007), у всех исследуемых были определены в сыворотке крови компоненты комплемента С3, С4 иммунотурбодиметрическим методом, ревматоидный фактор – иммуноферментным методом (тест-системы Германия), IgG и IgM - методом Манчини, лимфоциты CD4+ и CD8+, отношение CD4/CD8 - с помощью флюоцитометрического метода. Проводилось обследование на вирусы гепатита «С», «В» (наличие Cor- и NS- неструктурированных антигенов, HBs-антигена, определение РНК и ДНК вирусов методом ПЦР), герпеса (определение IgM и IgG методом ИФА). У всех включенных в исследование определялись криоглобулины в сыворотке крови по методике Meltzer (1966). Уровень криоглобулинов оценивался по криокриту и тип криоглобулинов определялся согласно содержанию криокрита (Tomas L., 1998). В исследование не включались пациенты с СКВ при наличии вируса гепатита С, В и вирусов герпеса. В пяти случаях впоследствии был выявлен неактивный вирусный гепатит С. В дальнейшем эта группа пациентов анализировалась раздельно. Контрольную группу составили 30 здоровых лиц, сопоставимых с больными по полу, возрасту и сопутствующей патологии для определения норм изучаемых лабораторных параметров. В динамике через год было оценено клиническое течение СКВ у 50 больных для определения прогностического значения криоглобулинемии. Полученные материалы были подвергнуты статистической обработке в программе Statistika 6.0 (фирмы StatSoft Inc.) методами вариационной статистики (средний показатель – М, стандартное отклонение – SD), с вычислением вариационных коэффициентов. Использовались стандартные параметрические (критерий Стьюдента) методы при нормальном распределении выборки на гистограмме частот и непараметрические методы (критерий Манна-Уитни) при асимметрии – при проверке достоверности показателей разницы. В случае малого числа наблюдений применяли точный критерий Фишера. Различия средних величин, коэффициенты корреляции признавались статистически значимыми (достоверными) при уровне значимости р<0,05. Для построения нелинейных регрессионных моделей с автоматическим выбором степени аппроксимирующих полиномов использован ступенчатый регрессионный метод. Определение коэффициентов уравнения регрессии проводили по упрощенному алгоритму метода Д. Брандона. Для выделения факторов, влияющих на изучаемые параметры и объясняющие связи между ними, был использован также факторный анализ. ^ Из 100 обследованных больных с СКВ криоглобулинемия была выявлена у большинства – у 65 (65%), из них у 5 (5%) впоследствии был выявлен неактивный гепатит С; остальные 35 пациентов (35%) КГЕ не имели. У большинства больных содержание криоглобулинов было средним (298,6±2,5 мг/л; 1,3±0,08%) – 36 (55%), что соответствует III типу КГЕ; с сомнительной КГЕ (79,4±1,01 мг/л; 0,52±0,03) было 19 (29%); высокое содержание КГ (477,3±48 мг/л; 3,4±0,2%) было 9 (14%), что косвенно указывало на II тип КГЕ. Максимальное содержание КГ было у 1 пациентки (2%) - (1020 мг/л; 10%), что, вероятно, указывает на КГЕ I типа (моноклональную) – диаграмма 1. Моноклональная криоглобулинемия при СКВ отмечалась ранее только в одной работе (Garcia-Carrasco M., 2001), однако наличие I типа КГЕ требует наблюдения для исключения в дальнейшем В-клеточной лимфомы (Васильев В.И., 2004). Диаграмма 1. Обследованные больные СКВ с различным содержанием криоглобулинов (n=65).  Пациенты с СКВ, имевшие КГЕ, были моложе, чем пациенты без КГЕ, средняя давность болезни у них была достоверно ниже (таблица 2). Такая тенденция описана ранее у пациентов с СКВ и КГЕ (Баранаускайте А.А., 1991). В нашем исследовании достоверно моложе (28,8±3,2 лет и 35±2 лет соответственно, р<0,05) с достоверно меньшей давностью заболевания (4,7±1,2 и 8,5±0,9 лет соответственно, р<0,05) были пациенты с высоким (II типа) и средним (III типа) содержанием КГ. Эти данные подтверждались результатами регрессионного анализа, показавшего достоверную зависимость КГЕ с возрастом пациентов, давностью заболевания. Таблица 2. Клинико-лабораторная характеристика пациентов с системной красной волчанкой при наличии и отсутствии криоглобулинемии.
В группе с криоглобулинемией достоверно чаще наблюдалось острое и подострое течение (55% и 34%, р<0,05) и активность болезни по индексам SLEDAI и SLEDAI K2 (38,5% и 17%, р<0,05), особенно при среднем (III типа) и высоком (II типа) содержании КГ. Эти данные также согласуются с литературными (Баранаускайте А.А., 1991; Субаева Г.М., 2006; Christian C.L., 1963; Grey H.M., 1973), констатирующими, что КГЕ является маркером активности СКВ. Подтверждением более высокой активности СКВ при наличии криоглобулинемии явились повышенные уровни СОЭ и фактора Виллебрандта (Запрягаева М.Е., 2004, Новиков Н.А., 2004). Интересно, что в работе Новикова Н.А. (2004) также подчеркивается, что рост фактора Виллебрандта не ассоциируется с наличием тромботических осложнений при АФС. Рост данного параметра в нашем исследовании также не зависит от наличия или отсутствия вторичного антифосфолипидного синдрома. Индекс повреждения SLICC/ACR у больных с криоглобулинемией достоверно не отличался от группы без КГЕ, однако у 12 (18%) индекс составил более 3-х баллов, чего не наблюдалось в группе без КГЕ; достоверно больший индекс повреждения отмечался при высокой КГЕ (II типа) (1,9±0,4, р<0,05), достоверно меньший – при сомнительной КГЕ (1,3±0,2, р<0,05). Прямая взаимосвязь количества КГ и индекса повреждения SLICC/ACR, указывающего на тяжесть органного повреждения при СКВ, подтверждалась результатами корреляционного и регрессионного анализов. Таким образом, несмотря на достоверно меньшую давность заболевания, достоверно большее поражение органов и тканей по индексу SLICC/ACR отмечалось в группе с криоглобулинемией, вероятно, вследствие более высокой активности и острого начала болезни. Выделение группы пациентов с КГЕ и неактивным вирусным гепатитом С раздельно и анализ обследованных больных без этой подгруппы не повлиял на обсуждаемые выше результаты, однако у больных с КГЕ и неактивным вирусным гепатитом С давность заболевания была достаточно большой, по сравнению с пациентами с КГЕ и без КГЕ и составила 13,6±5,7 лет. Преобладало хроническое течение заболевания и низкая степень активности. Таким образом, закономерности, отмеченные при анализе течения, давности заболевания, возраста и активности СКВ при наличии КГЕ, не связанной с гепатитом С, в данной подгруппе не отмечались. Уровень С3-компонента комплемента был достоверно ниже у больных с КГЕ, особенно при среднем содержании КГ (III типе), что свидетельствует о более выраженном потреблении С3-компонента комплемента у больных с КГЕ вследствие активации системы комплемента по классическому и альтернативному путям (Грабовская, О.В., 1996; Ройт, А., 2000; Hebert, L.A., 1991). В отношении С4-компонента комплемента имелась только небольшая тенденция к его уменьшению при условии наличия криопреципитата, что могло повлечь за собой и более редко наблюдаемый факт хронического течения СКВ в группе с КГЕ (Walport M.J., 2002). Достоверно более высокую иммунологическую активность СКВ при наличии КГЕ, очевидно, подтверждает и достоверно более высокий уровень циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК), особенно при смешанной КГЕ с высоким (II типа) и средним (III типа) содержанием КГ. Пациенты, позитивные по КГ, имели также достоверно более высокие уровни антител: к нативной и денатурированной ДНК (особенно при среднем содержании КГ) и антифосфолипидных антител (антител к кардиолипину, β2-гликопротеину-1 и PPT-LA, чувствительного к волчаночному антикоагулянту), особенно при высокой КГЕ (II типа), хотя количество пациентов, позитивных по антифосфолипидным антителам в группах с КГЕ и без нее, достоверно не отличалось. Связь антителообразования по антителам к ДНК и антифосфолипидным антителам с КГЕ была подтверждена с помощью регрессионного и факторного анализов, свидетельствующих и определяющих прогностическую значимость КГЕ. Ожидаемо более высокие уровни антител к ДНК и антифосфолипидных антител предиктируют тяжелые органные поражения почек, ЦНС (Баранаускайте А.А., 1991). Взаимосвязь КГЕ и антифосфолипидных антител свидетельствует о возможном сочетанном сосудистом поражении у больных СКВ. В целом, у обследованных больных с СКВ имелось достоверное снижение CD8+, повышение CD4+ при сравнении с контрольной группой. У пациентов с КГЕ мы отметили особенности в виде преобладания цитотоксических Т-лимфоцитов (CD8+) при сниженном уровне общего количества Т-лимфоцитов (CD3+), Т-хелперов (CD4+) и CD4+/CD8+. Наиболее выраженная тенденция к подобному изменению клеточного состава отмечалась при среднем содержании КГ (III типе). Ранее было показано, что снижение общего числа Т-лимфоцитов CD3+ приводит к клинически высокой активности болезни (Сигидин Я.А., 2004). Возможно, снижение CD3+, CD4+ и повышение CD8+ Т-лимфоцитов связано со способностью криоглобулинов специфически взаимодействовать с Fc- и С-рецепторами иммунокомпетентных клеток, в частности, с Т- (CD3+, CD4+, CD8+) и В-лимфоцитами (CD20) (Константинова Н.А., 1999; Ройт А., 2000; Назаренко Г.И., 2002; Сигидин Я.А., 2004). Криоглобулины могут оказывать как непосредственное повреждающее действие на организм, выступая в роли иммунных комплексов, так и опосредованное, через активацию цитотоксических Т-лимфоцитов CD8+ путем продукции цитокинов (Ярилин А.А., 1999; Хаитов Р.М., 2000; Бородин А.Г., 2002; Saadoun D., 2005). Острота течения, более высокая активность болезни у пациентов с КГЕ определили ряд клинических особенностей, в частности, появление фебрильной лихорадки. Таблица 3. Клиническая характеристика пациентов с СКВ в зависимости от криоглобулинемии.
Достоверно чаще у больных с криоглобулинемией наблюдалось поражение кожи в виде эритемы лица по типу «бабочки» и эритемы области декольте. Данные поражения кожи несколько чаще отмечались при высоком (II типа) и среднем (III типа) содержании криоглобулинов. Полагают, что КГЕ при СКВ сопровождается отложением в коже иммунных комплексов, содержащих криоглобулины, и это, в сочетании с другими патогенетическими механизмами, может привести к развитию кожного васкулита (De Araujo T.S., 2001), что ранее также было описано при СКВ (Баранаускайте А.А., 1991). Достаточно тяжелые поражения кожи, такие, как синдром Роуэлла и язвенно-некротический васкулит, встречались в нашем исследовании только в группе с КГЕ. Показано, что присутствие антител к ДНК в криопреципитате (КП) и сыворотке крови, как правило, соответствует более тяжелым кожным проявлениям (Константинова Н.А., 1999; Циуфас А.Г., 1988). Достоверно чаще у пациентов с криоглобулинемией отмечалось вовлечение в процесс сердца в виде эндокардита Либмана-Сакса в анамнезе и клапанных поражений сердца, миокардита и коронариита. В нашем исследовании клапанные поражения сердца в виде митральной недостаточности у 3 (5%) и митрально-аортальной недостаточности у 2 (3%) были только у больных с КГЕ, чаще при высоком (II типа) и среднем (III типа) содержанием КГ. Из пяти пациентов у трех наблюдался вторичный АФС, основная роль которого признается для клапанного поражения сердца у больных СКВ, однако в двух случаях у наших пациентов клапанные поражения отмечались только при наличии КГ без АФС, что позволяет обсуждать роль не только АФС, но и КГЕ в данном поражении. Подтверждением этого является также достоверная корреляционная связь между уровнем антител к β2-гликопротеину-1 и эндокардитом Либмана-Сакса при СКВ с КГЕ (R=0,23, p<0,05). Достоверно чаще у пациентов с криоглобулинемией был выявлен миокардит, особенно при среднем содержании КГ (III типа). Было показано, что миокард вовлекается в воспалительный процесс чаще при высокой активности СКВ (Самойленко Л.Е., 2001), что подтвердилось в нашем исследовании прямой корреляционной связью между уровнем СОЭ и развитием миокардита (R=0,3, р<0,05). Вероятно, наличие эндокардита Либмана-Сакса только у пациентов с КГЕ и достоверно чаще встречаемого миокардита дает возможность говорить о роли КГ в иммунокомплексном поражении оболочек сердца. Поражение сердца в виде коронариита в анамнезе наблюдалось только у пациентов с КГЕ, хотя и в единичных случаях. У больных СКВ с криоглобулинемией достоверно чаще отмечалось поражение крови в виде Кумбс-положительной гемолитической анемии и тромбоцитопении, особенно у больных с высоким содержанием КГ (II типа), где Кумбс-положительная гемолитическая анемия встречалась у 7 (78%) пациентов, и средним содержанием КГ (III типа), где тромбоцитопения наблюдалась у 10 (28%). Среди больных с Кумбс-положительной гемолитической анемией и тромбоцитопенией у 32% и 36% соответственно, наблюдался вторичный АФС, что, очевидно, подтверждает ранее показанный факт связывания антител к кардиолипину с фосфолипидами только после предварительного разрушения тромбоцитов и эритроцитов в условиях АФС (Охотникова Е.Н., 2006). Также предполагается, что тромбоцитопения может развиваться вследствие связывания отрицательно заряженных мембранных фосфолипидов антифосфолипидными антителами (Решетняк Т.М., 1998; Макацария А.Д., 2008). Однако, возможно и взаимное влияние, т.к. в состав КП у больных СКВ могут входить антител к КЛ (Баранаускайте А.А., 1991, Константинова Н.А., 1999). Причина тромбоцитопении может быть и в более высокой агрегации тромбоцитов у больных с СКВ и АФС (Решетняк Т. М., 1998; Ahsen N., 2001). В условиях отсутствия АФС развитие Кумбс-положительной гемолитической анемии может быть связано со способностью криоглобулинов активировать систему комплемента как по классическому, так и по альтернативному путям при участии С3b-рецепторов (тип CR1) эритроцитов, что может приводить к их разрушению, и это, в свою очередь, способствует нарушению выведения иммунных комплексов (Константинова Н.А., 1999, Ройт А., 2000, Erghard С. С., 1984, Ng Y.C., 1988), поддерживает дальнейшее развитие иммунного воспаления. Связь Кумбс-положительной гемолитической анемии и С3- и С4-компонентов комплемента в нашем исследовании была достоверной и носила обратный характер (R= -0,31, р<0,05). У больных СКВ с криоглобулинемией отмечался рост Д-димера вне зависимости от наличия вторичного антифосфолипидного синдрома, что, вероятно, может свидетельствовать об активации внутрисосудистого свертывания в условиях более высокой активности болезни, тяжести сосудистого поражения, наличия аутоиммунной Кумбс-положительной гемолитической анемии (Федоткина Ю.А., 2003). В литературе имеется также указание на ожидаемое развитие гиперкоагуляции при наличии КГЕ (Reeves G., 1998). Ранее была установлена связь криоглобулинемии и различных форм волчаночного нефрита (Гарумова Л.М., 1989; Баранаускайте А.А., 1991; Christian C., 1963; Beddhu S., 2002; Su C.F., 2002). В нашем исследовании также достоверно чаще у больных с КГЕ встречался волчаночный нефрит (ВН). В большинстве случаев это были активные формы нефрита с нефротическим и выраженным мочевым синдромами, встречавшиеся одинаково часто у пациентов с различным содержанием КГ. У пациентов с КГЕ и ВН достоверно чаще отмечалась гипокомплементемия по уровню С3-компонента, антитела к нативной и денатурированной ДНК, высокий уровень ЦИК, что, вероятно, имеет патогенетическое значение в развитии ВН вследствие способности ЦИК, содержащих в своем составе антитела к нативной и денатурированной ДНК, откладываться в субэпителиальном слое базальной мембраны сосудов почек (Насонова В.А., 1989; Ройт А., 2000; Тареева И.Е., 2001; Алекберова З.С., 2003; Сигидин Я.А., 2004; Иванова С.М., 2004, Сущук Е.А., 2005; Шилов Е.М., 2006; Hebert L.A., 1991). Отмеченная корреляционная связь активности СКВ и нефротического синдрома при наличии КГЕ (R=0,25, р<0,05) подчеркивает роль активности заболевания в развитии данного поражения почек. Тромбофлебит был выявлен только у пациентов с КГЕ – 2 (3%), при этом у одной пациентки наблюдалась высокая КГЕ (II типа), у второй – среднее содержание КГ (III типа). Наряду с КГЕ в этих случаях отмечался и вторичный АФС, что может свидетельствовать о сочетанном механизме тромбообразования с вероятным участием криоглобулинов и антифосфолипидных антител. Тяжелое поражение легких - пневмонит - отмечался несколько чаще в группе со средним содержанием КГ (III типа), хотя и недостоверно (8% и 6%, р>0,05). Вторичный антифосфолипидный синдром у пациентов с КГЕ и пневмонитом наблюдался у 2 (40%). Тем не менее, по данным литературы, в развитии данной патологии сосудов легких играют роль и иммунокомплексное поражение сосудов, и легочные микроэмболы как проявление вторичного антифосфолипидного синдрома (Гарумова Л.М., 1990, Asherson R.A., 1989; Castillo J., 2005). Асептические некрозы головок бедренных костей в нашем исследовании встречались только у пациентов с СКВ и криоглобулинемией. По данным Asherson R.A. с соавт. (1989) аваскулярные некрозы костей при СКВ могут быть связаны с тромбозами концевых артерий при наличии вторичного антифосфолипидного синдрома. Учитывая, что у наших пациентов вторичного АФС не было, а имелась КГЕ, не исключается роль сосудистого поражения вследствие их иммунокомплексного повреждения криоглобулинами в развитии этого тяжелого поражения. Мы также оценили особенности течения СКВ у больных со вторичным антифосфолипидным синдромом в зависимости от наличия криоглобулинемии (диаграмма 2). Диаграмма 2. Обследованные больные с системной красной волчанкой и вторичным антифосфолипидным синдромом (n=23).  У пациентов с криоглобулинемией на фоне вторичного АФС имелись высокое содержание КГ (II типа) – у 7 (39%) и среднее содержание КГ (III типа) – у 7 (39%), а также сомнительная КГЕ – у 4 (22%). В подгруппе больных с КГЕ без АФС преобладало также среднее содержание КГ (III типа) – у 29 (62%), сомнительная КГЕ была выявлена у 15 (32%), высокое содержание КГ (II типа) – у 2 (4%), максимальное (I типа) – у 1 (2%). Раздельный анализ пациентов, имевших криоглобулинемию в сочетании со вторичным антифосфолипидным синдромом и без него, обнаружил ряд аналогичных тенденций клинико-лабораторных особенностей течения СКВ. Несмотря на факт поражения одинаковых органов и систем в целом (суставы, ЦНС, трофики) на фоне вторичного АФС характер этих поражений был различным. Так, у пациентов с КГЕ на фоне АФС также несколько чаще имело место поражение суставов в виде артралгий, чем у больных без АФС, однако поражение ЦНС у больных с КГЕ и АФС проявлялось в виде острого нарушения мозгового кровообращения (ОНМК) и было достоверно более частым (р<0,002). Интересно, что у больных с СКВ и КГЕ, но без вторичного АФС отмечалось достоверно более частое развитие цереброваскулита, что отражает иммунокомплексную природу поражения сосудов, при этом весьма вероятен вклад криоглобулинемии, поскольку у больных СКВ без криоглобулинемии цереброваскулит встречался реже. Развитие ОНМК у больных со вторичным АФС также довольно часто, возможно закономерно, в связи с тромботическим поражением сосудов (Прудникова Л.З., 1990; Баркаган З.С., 2001; Александрова Е.Н., 2002; Насонов Е.Л., 2003; Решетняк Т.М., 2006), связано с наличием волчаночного антикоагулянта, присутствие которого у больных с СКВ и вторичным АФС значительно повышает риск развития цереброваскулярных тромбозов (Алекберова З.С., 1996, Решетняк Т.М., 1998, Устюжанина М.К., 2007). Тем не менее, обращает на себя внимание факт более частого ОНМК у больных с КГЕ, чем без нее на фоне вторичного АФС. Это позволяет обсуждать дополнительный механизм сосудистого поражения у больных, имеющих АФС, вследствие КГЕ. Очевидно, важна роль гиперпродукции антифосфолипидных антител в развитии цереброваскулита, что обусловлено конформацией и метаболическими изменениями в мембране клеток наряду с воспалительно-некротическим поражением сосудов головного мозга (Салихов И.Г., 2003; Насонов Е.Л., 1999; Алекберова З.С., 1995). Антифосфолипидные антитела, по мнению Баранаускайте А.А. (1991), могут входить в состав криопреципитата, в частности IgM- и IgG-антитела к кардиолипину. Таблица 4. Лабораторная характеристика пациентов с СКВ и вторичным антифосфолипидным синдромом в зависимости от криоглобулинемии.
Показатели активности СКВ по индексам SLEDAI и SLEDAI K2 в подгруппе с КГЕ и АФС достоверно не отличались от подгруппы пациентов с АФС и без КГЕ, хотя имелась тенденция к несколько большей активности заболевания у пациентов первой подгруппы, что также подтверждает мнение авторов о том, что КГЕ при СКВ является маркером более высокой активности болезни (Баранаускайте А.А., 1991). Количество пациентов, позитивных по антителам к кардиолипину, β2-гликопротеину-1 и PPT-LA, чувствительному к волчаночному антикоагулянту (ВА), достоверно не отличалось в группах с КГЕ и без нее на фоне вторичного АФС; тем не менее, среди пациентов с СКВ при наличии вторичного АФС и КГЕ уровень PPT-LA, чувствительного к ВА, был достоверно выше, чем в группе без КГЕ, а по уровням антител к кардиолипину (КЛ) и β2-гликопротеину-1 (β2-ГП1) имелась тенденция к увеличению титра этих антител у больных с АФС и КГЕ (таблица 4). Это, вероятно, связано с тем, что в состав криопреципитата могут входить антифосфолипидные антитела, в частности IgM- и IgG-антитела к кардиолипину (Баранаускайте А.А., 1991; Константинова Н.А., 1999). Таким образом, уровень антителообразования по антифосфолипидным антителам оказался выше у больных СКВ при наличии КГЕ. У больных с АФС и КГЕ при сравнении с подгруппой пациентов с АФС и без КГЕ при достоверно меньших уровнях С3- и С4-компонентов комплемента ожидаемо отмечались достоверно более высокие уровни антифосфолипидных антител (антител к КЛ, β2-ГП1 и PPT-LA, чувствительного к ВА), наличие более высокого титра которых может объясняться фактом фиксации С3-компонента комплемента на тромбоцитах с его последующим потреблением (Walport M.J., 2002). Серологическая активность СКВ со вторичным антифосфолипидным синдромом на фоне криоглобулинемии также оказалась выше по тенденции к росту в 1,5 раза количества позитивных пациентов по антителам к нативной и денатурированной ДНК. Очевидно, повышение антителообразования при сниженном уровне комплемента и объясняет клинически более тяжелое сосудистое поражение у обследованных больных, в частности - ЦНС. При анализе изменений уровней лимфоцитов мы отметили, что у пациентов с КГЕ и АФС, как и в целом у больных с СКВ и КГЕ, отмечается снижение общего пула Т-лимфоцитов CD3+ и Т-лимфоцитов с хелперной активностью CD4+ при росте цитотоксических Т-лимфоцитов CD8+. Вероятно, на изменение показателей Т-клеточного иммунитета в большей степени влияют КГ, но достоверных данных о том, что заставляет КГ присоединиться к тому или иному пулу Т-лимфоцитов, нет (Константинова Н.А., 1999; Ройт А., 2000). Таким образом, анализ клинико-лабораторных особенностей у больных СКВ на фоне вторичного АФС, в зависимости от наличия или отсутствия КГЕ показал, что наличие КГЕ является дополнительным фактором поражения сосудистой стенки, в условиях антифосфолипидного синдрома. Общеизвестно, что антифосфолипидные антитела способствуют фиксации С3-компонента комплемента на тромбоцитах, повреждая сосудистую стенку (Walport M.J., 2002). Проведенные факторный и регрессионный анализы показали единую природу поведения криоглобулинов и антифосфолипидных антител, а также взаимосвязь КГ и фактора Виллебрандта как маркеров активности болезни. Таким образом, КГЕ и наличие антифосфолипидных антител, вероятно, являются факторами, способствующими более тяжелому сосудистому и органному поражению у больных СКВ, которое закономерно отмечается у этого контингента больных. Для оценки влияния криоглобулинемии на течение и прогноз больных СКВ было предпринято динамическое наблюдение за 50-ю пациентами, 33 из которых имели КГЕ, а 17 – не имели. Среди пациентов с КГЕ исходно преобладали больные со средним содержанием КГ (III типа) – 19 (58%) и с высокой КГЕ (II типа) – 5 (15%), с сомнительной КГЕ наблюдались 3 (9%), с максимальным содержанием КГ (I типа) – 1 (3%). Критерием включения больных в группу динамического наблюдения являлась сопоставимость по объему проводимой иммуносупрессивной терапии для исключения влияния фактора терапии на течение СКВ: только глюкокортикостероидную терапию (ГКС) получали 55% больных с КГЕ и 53% - без КГЕ, ГКС в сочетании с цитостатиком (ЦС) – 45% и 47% больных соответственно. Среди пациентов с КГЕ через год КГЕ не имели 9 (18%), а серопозитивными по КГЕ через год стали 5 (10%). Течение СКВ с криоглобулинемией было более тяжелым, у пациентов в меньшей степени отмечалось снижение активности болезни (практически в два раза), наоборот, у 18% против 12% в группе сравнения имелось усиление активности заболевания по SLEDAI и SLEDAI К2 (диаграмма 3), лабораторным изменениям (фактору Виллебрандта, уровню СРБ). При этом у 91% пациентов, имеющих меньшую активность заболевания через год, отмечалась тенденция к снижению уровня КГ, а у 67% пациентов, имеющих более высокую активность заболевания в динамике, уровень КГ стал несколько более высоким по сравнению с исходными показателями. Диаграмма 3. Динамика активности заболевания по индексу SLEDAI у больных с СКВ в зависимости от наличия или отсутствия криоглобулинемии.  В двух случаях исходной КГЕ (6%) мы наблюдали развитие цереброваскулита, в 1(3%) – рецидив активного волчаночного нефрита с развитием тяжелого нефротического синдрома, еще в одном случае – стойкую иммунную цитопению без тенденции к улучшению на фоне терапии. Имелось 3 случая летального исхода: 1 - от сепсиса, 1 – от полиорганной недостаточности и 1 – от тромбоза мелких ветвей почечной артерии. У этих пациентов исходно было наиболее высокое содержание криоглобулинов: смешанная КГЕ II типа была у 1 (33%) и III типа – у 2 (67%); 2 пациента (67%) имели вторичный АФС. В группе без КГЕ случаев смерти не было. Наши данные соответствуют данным литературы, в частности Christian C.L. с соавт. (1963) констатировали смерть среди пациентов с СКВ и КГЕ в 67% за период 3-х летнего наблюдения (Christian C.L., 1963). При сравнении групп с КГЕ и без КГЕ также были получены достоверные различия в отношении ряда лабораторных показателей. Лабораторные показатели через год исследования - СОЭ, IgA, антител к β2-гликопротеину-1 и PPT-LA, чувствительного к волчаночному антикоагулянту - у больных с КГЕ достоверно не отличались от исходных, несмотря на адекватную активности болезни проводимую терапию. У пациентов с КГЕ в динамике через год уровни СРБ, С3-компонента комплемента, IgM и антител к кардиолипину стали достоверно выше исходных, а уровни криоглобулинов, ЦИК, РФ, и IgG, а также С4-компонента комплемента через год оказались достоверно ниже исходных. Вероятно, такое достоверное снижение некоторых (КГ, ЦИК, РФ, IgG) показателей связано, прежде всего, с влиянием цитостатической терапии. Снижение С4-компонента комплемента могло отражать тяжесть течения заболевания, как это было показано ранее в работе Walport M. (2002). Отмечалась динамика параметров клеточного иммунитета: у пациентов с КГЕ такие параметры, как относительные CD3+, CD4+, CD4+/CD8+ и абсолютные CD4+ стали достоверно выше в динамике через год, а цитотоксические относительные и абсолютные CD8+ - достоверно ниже, чем исходные показатели. Возможно, изменение параметров клеточного иммунитета с увеличением CD3+ и CD4+ при снижении CD8+ связано со снижением уровня криоглобулинов у пациентов с СКВ и КГЕ (Константинова Н.А., 1999, Ройт А., 2000). Кроме того, увеличение соотношения CD4+/CD8+ за счет снижения CD8+ может выявляться в разгаре обострения заболевания при высокой активности процесса (Назаренко Г.И., 2002), что было подтверждено обратной корреляционной зависимостью между индексами активности SLEDAI и SLEDAI K2 и количеством цитотоксических Т-лимфоцитов CD8+ (R= - 0,4, р<0,05). Таким образом, анализ клинико-лабораторных данных в динамике у пациентов с СКВ и криоглобулинемией показал тяжелое, в некоторых случаях фатальное, течение болезни. ВЫВОДЫ
^
^ ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ
Трикоменас Наталья Николаевна Клинико-лабораторные особенности течения системной красной волчанки у больных с криоглобулинемией. Автореф. дисс. на соискание ученой степени кандидата медицинских наук. __________________________________________________________________ Оригинал макета подготовлен в программе Word for Window’s 2003 Подписано в печать Заказ № Формат 60х84/16. Усл. печ. л. 1. Печать оперативная. Бум. офсетная, гарнитура Times. Тираж 100 экз. Типография |
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Ваша оценка этого документа будет первой.
Ваша оценка:
Похожие:
База данных защищена авторским правом ©MedZnate 2000-2016
allo, dekanat, ansya, kenam
обратиться к администрации | правообладателям | пользователям
allo, dekanat, ansya, kenam
обратиться к администрации | правообладателям | пользователям