Кальциурия у детей при некоторых патологических состояниях 14. 11. 08 Педиатрия
|
|
Скачать 476.92 Kb.
|
|
На правах рукописи ЖАРГАЛ ЭНХЗУЛ КАЛЬЦИУРИЯ У ДЕТЕЙ ПРИ НЕКОТОРЫХ ПАТОЛОГИЧЕСКИХ СОСТОЯНИЯХ 14.11.08 – Педиатрия АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Москва 2010 Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Российский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» Научный руководитель: Доктор медицинских наук, профессор ^ Оппоненты: Доктор медицинских наук, профессор Османов Исмаил Магомедович Доктор медицинских наук, профессор Цветкова Любовь Никифоровна Ведущая организация: ГОУ ВПО Московская медицинская академия им. И.М. Сеченова Защита диссертации состоится «7» июня 2010 г. в 14.00 часов на заседании Диссертационного совета при ГОУ ВПО РГМУ Росздрава по адресу: 117997, г. Москва, ул. Островитянова, д.1. С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО РГМУ 117997, г. Москва, ул. Островитянова, д.1 Автореферат разослан «06» мая 2010 г. Ученый секретарь Диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор Н.П. Котлукова ^ Актуальность. Эпидемиологические исследования показывают, что в последнее десятилетие отмечается значительное увеличение частоты заболеваний органов мочевой системы у детей. Одним из распространенных уронефрологических состояний, которое встречается у 13% населения планеты, является гиперкальциурия [А.В. Малкоч, 2005, Л.М. Рапопорт, 2004]. Выделяют идиопатическую и неидиопатическую гиперкальциурию. Неидиопатическая - связана с определенным заболеванием, например гиперпаратиреоз, синдром Кушинга, дистальный почечный канальцевый ацидоз, саркоидоз, злокачественные опухоли, болезнь Педжета. Идиопатическая гиперкальциурия является гетерогенным нарушением, связанным с повышенным выведением кальция с мочой [R. Caudarella, Е. Rizzoli, 1998; R. Siener, 2002]. Выделяют также абсорбтивную идиопатическую гиперкальциурию, связанную с усиленным всасыванием кальция в кишечнике, и реабсорбтивную, связанную с первичным нарушением реабсорбции кальция в почечных канальцах [И.С. Колпаков, 2006]. Частота гиперкальциурии у детей в разных регионах мира не одинакова: от 0,6% в Японии до 38,6% в районе Аральского моря [J.C. Moriyon, J.B. Cyave, 2002; R. Kawamura, 2006]. В литературе мы встретили данные по частоте идиопатической гиперкальциурии только у взрослых, которая составила 5–10% у здоровых лиц и 40–50% - у больных мочекаменной болезнью [И.Е Тареева, 2000]. В настоящее время установлено, что высокие концентрации Са могут оказывать негативное влияние на почки, которое характеризуется развитием очаговых дегенеративных изменений почечного эпителия, собирательных протоков, дистальных извитых канальцев и в петле Генле. Некроз клеток канальца приводит к обструкции нефрона и внутрипочечному уростазу, что способствует локальному осаждению солей Са и развитию инфекционного процесса. Длительная гиперкальциурия может создавать предпосылки для образования камней в почках [Л.И. Кукурин, 1978; А.И. Григорьев и др., 1981]. Уролитиаз и калькулезный пиелонефрит способствуют быстрому развитию стойких изменений почечной паренхимы и, как следствие, к хронической почечной недостаточности [Е. Leumann, В. Hoppe B, 1997]. Под контролем кальция и гормонов, регулирующих его обмен, находятся процессы костного метаболизма и линейный рост кости [Л.О. Бадалян, В.А. Таболин, Ю.Е. Вельтищев, 1971; М.Б. Анциферов 2002]. Считается, что пониженный уровень костной массы в детском возрасте обусловлен множеством факторов риска, важное место среди которых занимает нарушение обмена кальция, одним из признаков которого является гиперкальциурия [Л.И. Беневоленская 2003; О.М. Лесняк, 2007]. В 1994 г. ВОЗ определила остеопороз как системное метаболическое заболевание, для которого характерно снижение костной массы и микроструктурная перестройка, приводящие к повышению ломкости кости и риску переломов. Сегодня, по данным ВОЗ, остеопороз по его социально-экономической и медицинской значимости находится на 4-м месте вслед за сердечно-сосудистыми, онкологическими заболеваниями и диабетом. До недавнего времени развитие остеопороза связывали исключительно с потерей костной массы. Это заболевание считали болезнью пожилых людей. В настоящее время доказано, что истоки остеопороза лежат в детском возрасте, и он рассматривается как одна из значимых проблем педиатрии [М.И. Балаболкин, и др., 2002, А.А. Баранов, и др., 2001]. В последние годы развитие ряда заболеваний почек рассматривается с позиций нарушения стабильности цитомембран почечной ткани, кальцифилаксии и изменения состояния перекисного окисления липидов. Несмотря на высокую частоту выявления гиперкальциурии, функций почечных цитомембран при этом изучены недостаточно. Таким образом, в настоящее время, представляется актуальным дальнейшее изучение механизмов формирования гиперкальциурических состояний и разработка их комплексной диагностики в детском возрасте с учетом состояния минерализации костной ткани, клеточных мембран, перекисного окисления липидов. ^ изучение особенностей гиперкальциурии у детей с некоторыми патологическими состояниями мочевыделительной системы и желудочно-кишечного тракта. ^ Изучить характер идиопатической гиперкальциурии у детей. Изучить особенности других гиперкальциурий у детей. Изучить состояние минерализации костной ткани у детей с различными гиперкальциуриями. Изучить состояние клеточных мембран при гиперкальциурии у детей. Разработать алгоритм обследования детей с подозрением на гиперкальциурию. ^ Впервые проведено комплексное изучение гиперкальциурии у детей при гипероксаурии, нефрокальцинозе, идиопатической гиперкальциурии, целиакии в острой фазе, неспецифическом язвенном колите, хроническом панкреатите, хроническом запоре. Впервые изучено состояние клеточных мембран при различных вариантах гиперкальциурии. Впервые уточнены особенности минерализации костной ткани при различных вариантах гиперкальциурии. ^ На основании полученных результатов показана высокая частота поражения костной ткани при различных гиперкальциуриях у детей. У большинства пациентов с различными гиперкальциуриями выявлено нестабильное состояние клеточных мембран. Предложен диагностический алгоритм при различных гиперкальциуриях с учетом уровня паратгормона и кальция в крови, показателей состояния клеточных мембран, биохимического исследования мочи и показателей антикристаллобразующей способности мочи. Апробация. Диссертация апробирована 18.06.2009 г. на заседании кафедры детских болезней №3 ГОУ ВПО «Российский государственный медицинский университет» Росздрава. ^ Полученные результаты внедрены в практику отделений ДИБ №4 САО г. Москвы и в педагогический процесс на кафедре детских болезней №3 ГОУ ВПО РГМУ. ^ Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, главы о собственных наблюдениях, заключения, выводов, практических рекомендаций. Список литературы включает 127 работ отечественных и 44 работы зарубежных авторов. Диссертация изложена на ___ страницах машинописного текста и включает 10 таблиц. Публикации. По теме диссертации опубликовано 3 работы, из них одна в журнале, рекомендованном ВАК. ^ Работа выполнялась на базе отделений нефрологии и гастроэнтерологии Научного центра здоровья детей РАМН (г. Москва, директор – академик РАМН, профессор А.А. Баранов), кафедры детских болезней №3 ГОУ ВПО Российский государственный медицинский университет им. Н.И. Пирогова Росздрава (заведующий кафедрой - профессор С.О. Ключников) и консультативно-диагностического центра при детской инфекционной больнице № 4 САО г. Москвы (главный врач – Н.А. Мурзина). С 2005 по 2007 гг. было обследовано 103 ребенка. Все дети были разделены на 4 группы: I группа – 29 детей, страдающих заболеваниями почек (оксалатно-кальциевая кристаллурия, нефрокальциноз); II – 22 ребенка с идиопатической гиперкальцийурией; III группа – 38 детей с заболеваниями желудочно-кишечного тракта (хронический запор, целиакия в острой фазе, хронический панкреатит, НЯК), IV (контрольная группа) – 36 здоровых школьников, проходивших диспансеризацию на базе КДЦ ДИБ №4. Распределение обследованных детей в зависимости от пола представлено в табл. 1. Таблица №2. Распределение детей, вошедших в исследование, в зависимости от пола.
Первая группа – дети с заболеваниями мочевыводящих путей - включала 29 пациентов, страдающих заболеваниями почек. Возраст обследованных детей был от 4-х до 15 лет. Из них: 24 (82,8%) с гипероксаурией, 5 (17,2%) - с нефрокальцинозом. Критериями для включения в подгруппу с гипероксаурией служили следующие признаки: повышенное содержание оксалатов и кальция в биохимическом анализе мочи, рН мочи кристаллурия по данным общего анализа мочи, нарушения АКОСМ в виде снижения кристаллобразущей способности по отношению к оксалатам, положительного теста на кальцификацию (до ++), положительного теста на перекиси (до ++). В моче у ближайших родственников выявлялись аналогичные изменения. В родословной этих детей встречались лица, страдающие артериальной гипертонией, мочекаменной болезнью, желчекаменной болезнью, инфекцией мочевыводящих путей, язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки, хроническим гастродуоденитом. Абдоминальный болевой синдром выявлен у 18 (62,1%) больных из I группы. Синдром дизурических расстройств отмечен у 15 человек (51,7%): боль или резь (различной степени выраженности) при мочеиспускании у 10-ти детей, неудержание мочи («подпускание в трусики») – у 5-ти. Мочевой синдром на основании общего анализа выявлен у 13-ти (44,8%) детей: гематурия (в среднем 10-15 лейкоцитов в поле зрения) – у 9-ти, лейкоцитурия (от 15-20 до 60 лейкоцитов в поле зрения) – у 5-ти больных. У 2-х детей лейкоцитурия носила абактериальный характер и была менее выраженной (15-20 лейкоцитов в поле зрения), у 3-х она сочеталась с бактериурией и характеризовалась большим количеством лейкоцитов в поле зрения (до 60-ти), что свидетельствовало об инфицировании мочевыводящих путей. II группа - дети с идиопатической гиперкальцийурией. При отборе детей в группу исключали все возможные причины неидиопатических гиперкальциурических состояний. Идиопатическая кальциурия, выявленная у 22 человек в возрасте от 4-х до 15-ти лет, проявлялась повышенным выделением кальция с мочой в биохимических анализах мочи и нарушением антикристаллобразующей функции мочи, при этом остальные показатели в биохимических анализах мочи не имели патологических отклонений. Содержание кальция, фосфора и щелочной фосфатазы в крови также было в пределах возрастных норм. Абдоминальный болевой синдром выявлен у 18 (62,1%) больных из I группы. Синдром дизурических расстройств отмечен у 10 (45,5%) человек: боль или резь (различной степени выраженности) при мочеиспускании у 5-ти детей (22,7%), неудержание мочи («подпускание в трусики») – у 1-го (4,5%). Мочевой синдром на основании общего анализа выявлен у 10-ти (45,5%) детей: гематурия (в среднем 10-15 лейкоцитов в поле зрения) – у 5-ти, лейкоцитурия (от 15-20 до 60 лейкоцитов в поле зрения) – у 5-ти больных. III группа – дети с заболеваниями ЖКТ - включала 38 детей в возрасте от 3-х до 15-ти лет. Из них у 10-ти (26,3%) выявлен хронический запор (в исследование не вошли дети с запорами на фоне анатомических аномалий), у 5-ти (13,2%) – целиакия острая фаза, неспецифический язвенный колит – у 10-ти (26,3%), хронический панкреатит – у 13-ти (34,2%). 34 ребенка (89,5%) из этой группы предъявляли жалобы на боли в животе различной интенсивности, локализации и характера. Поверхностная пальпация живота была болезненной у 35 детей (92,1%), глубокая – у 30 (78,9%). Желудочная диспепсия выявлялась у 25 детей (65,8%). Признаки кишечной диспепсии отмечались у 32 пациентов (84,2%). IV группа – здоровые дети (36 человек) в возрасте от 3-х до 15-ти лет были включены в исследование в качестве контрольной группы. Помимо клинического обследования в работе применялись следующие лабораторные и инструментальные методы исследования: общий анализ крови, общий анализ мочи, биохимический анализ крови, биохимический анализ мочи и антикристаллобразующей способности мочи, посев кала на микробиоценоз, копрологическое исследование, УЗИ почек, денситометрия, определение маркеров состояния клеточных мембран и перекисного окисления. ^ проводилось по методу Хабермана с соавт. (1973) в модификации (изменение рН буферных растворов и подбор оптимальных условий для проявления активности одного фермента в смеси, находящейся в исследуемой биологической жидкости). Для исследования берется 0,5 мл мочи. Белок осаждается охлаждением до 4ºС ацетоном (1:2), затем раствор центрифугируется, надосадочная жидкость сливается, а белок растворяется в 0,5 мл физраствора, тщательно размешивается и по 0,05 мл из каждой пробы наносится в лунки 2 яично-агарозных пластин (яично-агарозные пластинки готовятся непосредственно перед анализом, рН 5,5 для фосфолипазы А и рН 7,2 для фосфолипазы С). Чашки Петри закрываются крышками и помещаются на 20 часов в термостат (температура 50ºС). Оценка производится по появлению кольца просветления (рН 5,5 – фосфолипаза А) или помутнения (рН 7,2 – фосфолипаза С) вокруг лунки. Производится замер диаметра кольца с учетом вычета ширина лунки и расчет ведется по формуле: Амочи =(1,23 х 10-3 х 0,2 х V х Dсут) х 72000 нмоль/л сек, где 1,23 мкмоль/см3 – количество фосфолипидов в 1 см3 яично-агарозной пластины, 10-3 – пересчет в нмоли, Dсут – диурез за сутки в мл, 0,2 – коэффициент пересчета мочи в лунке, 72 000 – фактор пересчета в сек (20 ч), V см3 – объем яично-агарозно пластины с изменением прозрачности: V = 2 (R - r)h, где R – радиус просветления или помутнения, r – радиус лунки, h – высота яично-агарозной пластины. ^ Принцип метода. Метод основан на образовании нерастворимых кальциевых мыл при добавлении хлористого кальция к моче, содержащей значительное количество эмульгированных этаноламином липидов, появляющихся в моче при патологии клеточного гомеостазиса кальция (кальцифилаксия). Ход определения. К моче добавляется 10% раствор хлорида кальция (5:1). Оценка теста производится через 1-2 мин. Интенсивное помутнение свидетельствует о присутствии в моче значительного количества этаноламиновых мыл с разнообразными липидами. Диагностическое значение. Тест используется для выявления обменных нарушений, приводящих к патологической кальцификации (кальцифилаксии) в организме человека, сопровождающейся кальцификацией мягких тканей: мочекаменная болезнь, кальциноз сосудов, прогрессирующий оссифицирующий миозит, гипервитаминоз D и др. ^ (модификация метода Grafe, 1980). Принцип метода. Метод основан на окислении перекисью водорода йодида калия в присутствии молибдата аммония с образованием окрашенного йод-крахмального комплекса. Ход определения. К 1,5 мл мочи добавляю 0,2 мл 4% раствора йодида калия, 0,2 мл раствора молибдата аммония и 0,2 мл раствора крахмала при постоянном помешивании. В качестве контроля проводят реакцию в пробирке, в которую вместо мочи помещается 1,5 мл дистиллированной воды. Диагностическое значение: отражает активность перекисного окисления в организме больного ребенка при патологии почек и, возможно, зависит от наличия процесса перекисного окисления в самой ткани почек. ^ (АКОСМ). Проба на АКОСМ по отношению к оксалатам. Принцип метода. Водные растворы не способны удерживать оксалаты кальция в растворенном состоянии. В связи с этим при добавлении в реакцию небольших количеств мочи регистрируют снижение помутнения реакционной смеси по сравнению с водным раствором: моча либо предотвратит кристаллообразование оксалата кальция, либо не окажет действия на этот процесс, либо усилит кристаллообразование. Ход определения. К 11 мл воды добавляют 1 мл мочи, встряхивают, затем добавляют последовательно 0,1 мл раствора оксалата и после перемешивания добавляют 0,1 мл хлористого кальция. Интенсивность помутнения замеряют на ФЭКе при синем светофильтре. Результаты сравнивают с контролем (вода вместо мочи). Норма: моча повышает растворимость оксалата кальция (уменьшение помутнения по сравнению с контролем). ^ Принцип метода. Фосфаты кальция также плохо растворимы в воде и довольно хорошо растворяются в моче при наличии кристаллообразования (в основном биокомплексонов кальция – АТФ, ФДФ, АМФ, неорганических пирофосфатов, цитратов, йода). Ход определения. К 2 мл воды добавляют 1 мл мочи, 1 мл раствора фосфата и 0,1 М раствор хлористого Ca. В контроль вместо мочи добавляют 1 мл воды. Интенсивность помутнения замеряют на ФЭКе при синем светофильтре. Результаты сравнивают с контролем. Норма: моча повышает растворимость фосфатов кальция (уменьшение помутнения по сравнению с контролем). ^ Принцип метода. Трипельфосфаты плохо растворимы в воде, однако в моче при рН 5,5-6,5 трипельфосфаты в норме удерживаются в растворенном состоянии благодаря наличию ингибиторов кристаллообразования (цитраты, малаты и др.). Ход определения. К 2 мл воды добавляют 1 мл мочи, 0,5 мл 0,1 М фосфата натрия и 0,5 мл 0,1 М раствора магния. В контроль вместо мочи добавляют 1 мл воды. Интенсивность помутнения замеряют на ФЭКе при синем светофильтре. Результаты сравнивают с контролем. Норма: уменьшение помутнения по сравнению с контролем. ^ . Для изучения состояния костной системы использовали аппарат для рентгеновской денситометрии ДТХ-200 (Osteometer). Минеральную плотность кости (МПК) оценивали как в абсолютных значениях (BMD, г/см 2 и ВМС, г), так и в величинах стандартного отклонения (SD) от пика костной массы (Т-критерий) рентгенографию поясничного отделов позвоночника в боковой проекции. МПК измеряется несколькими абсолютными показателями: BMC - содержание минерала в кости (г); BMD - содержание минерала на 1 см2 сканируемой поверхности (г/см2); BMD (v); содержание минерала в 1 кв. см костной ткани (г/ куб. см). В 1994 году рабочей группой ВОЗ было решено диагностировать снижение МПК на основании универсального критерия, выраженного в единицах стандартного отклонения (SD), единого для всех методов костной денситометрии. У детей используется Z-критерий. Показатель Z-критерий рассматривается как величина стандартного отклонения фактической плотности кости относительно к соответствующему средневозрастному показателю. Значения Z-критерий до -1SD рассматриваются как норма, от -1SD до -2,5 SD - как остеопения и более -2,5 SD — как остеопороз. ^ проводилось ультразвуковым аппаратом с моделью «LOGIQ 9», фирма «General Electric Healthcare». К УЗИ-признакам поражения почек относили: гиперэхогенность пирамид, кальцификаты, ободки и взвесь в мочевом пузыре, уплотнение чашечно-лоханочного комплекса. ^ Статистическая обработка данных проведена с использованием программы пакета статистических программ для Windows и статистической программы «Biostat». Вычислялась средняя арифметическая величина и ее стандартное отклонение (М±m) или медианы (для абсолютных величин), доли (для относительных величин). Оценка достоверности различий средних абсолютных величин для пар выполнена по критерию Стьюдента, для рядов с неравным числом вариантов - по критерию Манна-Вилкоксона-Уитни; достоверность различий показателей между группами (p) определялась по критерию χ2 и точному критерию Фишера. ^ Для изучения состава кишечной микрофлоры проводили бактериологическое исследование кала в течение 2 часов после дефекации (ФГУН МНИИЭМ им. Г.Н. Габричевского). Для оценки результатов использовали рабочую классификацию дисбактериоза кишечника у детей по И.Б. Куваевой и К.С. Ладодо. ^ Мы провели изучение суточной экскреции кальция у всех пациентов, вошедших в исследование. Результаты представлены в таблице №3. Таблица №3. Содержание кальция в моче у обследованных пациентов.
Примечание: ** - достоверно при р<0,001 Как видно из таблицы 3, средние значения суточной экскреции кальция превышали нормативы и были примерно одинаковы у детей из первых трех групп (р>0,05). При этом суточная кальцийурия в группе здоровых детей (IV группа) была достоверно ниже по сравнению c I и II-ой группах (р<0,001 во всех случаях). Наряду с определением кальция в моче изучали уровень паратгормона и кальция в крови. Результаты представлены в таблице №4. Как следует из таблицы №4, средние значения кальция в крови (2,32±0,17 ммоль/л) и паратгормона (42,2±10,84 пг/мл) в I группе (29 человек) не выходили за пределы нормальных. Однако, при сравнении подгруппы детей с оксалатно-кальциевой кристаллурией (24 – 82,8%) и нефрокальцинозом (5 – 17,2%) мы выявили значительные различия. Содержание кальция в крови у детей с оксалатно-кальциевой кристаллурией (2,36±0,17 ммоль/л) было нормальным и достоверно превышало среднее значение кальциемии, находящееся за нижней границей нормы (2,16±0,11 ммоль/л), у больных с нефрокальцинозом (р<0,05). Средний уровень паратгормона в подгруппе с оксалатно-кальциевой кристаллурией также оставался в пределах референсных значений (37,03±2,66 пг/мл), при этом у пациентов с нефрокальцинозом он был достоверно выше (р<0,0001) и незначительно превышал норму (62,5±0,5 пг/мл). Идиопатическая гипекальциурия, диагностируемая в случае исключения всех возможных причин, подразделяется на резорбтивную и абсорбтивную [А.В. Малкоч, 2005]. Для решения одной из задач исследования – определения характера идиопатической гиперкальциурии - 19-ти пациентам из 22-х с идиопатической гиперкальциурией (II группа) определяли уровень паратгормона в крови. В результате проведенного обследования II группа разделилась на две подгруппы: с пониженным уровнем паратгормона (9,59±0,464 пг/мл) и повышенным (62,2±0,24 пг/мл). Полученные значения стремились к нижней и верхней границам нормы, подчинялись нормальному распределению, имели достоверные различия (р<0,0001). Таблица №4. Содержание паратгормона и кальция у детей, вошедших в исследование.
Примечание:* - достоверно при р<0,05, ** при р<0,001 У 52,6% (10 из 19-ти обследованных) детей, имеющих повышенный уровень паратгормона при нормальном уровне Ca в крови (2,37±0,07 ммоль/л), можно предположить резорбтивный характер идиопатической гиперкальциурии. Согласно литературным данным, резорбтивная идиопатическая гиперкальциурия развивается вследствие усиленной секреции ПТГ, уровень которого не столь велик, чтобы вызвать увеличение общей концентрации кальция в крови [А.В. Малкоч, 2005]. В качестве первичного дефекта предполагается почечная утечка кальция, приводящая к ускоренной секреции паратгормона. Сочетание пониженной концентрации паратгормона с нормальным содержанием кальция крови, имеющим тенденцию к верхним границам нормы (2,54±0,07 ммоль/л), позволили нам предположить адсорбтивный характер идиопатической гиперкальциурии у 47,4% (9 из 19-ти обследованных. Патогенетически значимыми в данной ситуации представляются либо избыточный синтез 1,35-(ОН)2-витамина D3, либо повышенная чувствительность к нему. Следствием этого является повышение всасывания кальция в кишечнике и ускорение метаболизма кости, повышение уровня кальция в крови (но не до гиперкальциемии), вторичное подавление секреции паратгормона и гиперкальциурия [Д. Фрейтаг, К. Хруска, 1987]. Дети из III группы, страдающие заболеваниями ЖКТ, имели снижение уровня кальция в крови при повышенных значениях паратгормона. Следует отметить, что среднее значение паратгормона находилось у верхней границы нормы. При этом уровень кальция в крови был достоверно ниже не только при сравнении с детьми, имеющими нормальные показатели (р<0,001 во всех случаях), но и по сравнении со сниженным средним значением кальциемии у детей с нефрокальцинозом (р<0,05). В группе сравнения (IV группа - здоровые дети) средние значения паратгормона и кальция в крови не выходили за пределы нормы. Желудочно-кишечный тракт играет важнейшую роль в метаболизме Ca. Для изучения состояния ЖКТ детям были проведены анализы кала на дисбактериоз и копрограмма. Степень нарушения микробного пейзажа определяли согласно классификации дисбактериоза кишечника по И.Б. Куваевой и К.С. Ладодо. Результаты представлены в таблицах №5 и №6. Таблица №5. Состояние кишечной микрофлоры у детей, вошедших в исследование.
Примечание: ** - достоверно при р<0,0001 Как видно из таблицы №5, дисбиоз кишечника встречался с высокой и приблизительно одинаковой частотой у детей с заболеваниями почек (I группа) и ЖКТ (III группа) (χ2=1,309, р=0,253). При этом количество пациентов с дисбиозом было достоверно выше по сравнению со II и IV группами как в I группе (χ2=28,761, р=0,0001), III группе (χ2=51,669, р=0,0001). Следует отметить, что заболевания ЖКТ у пациентов из III группы сопровождались более выраженными изменениями в количественном и качественном составе микрофлоры. Так, например, только среди детей этой группы была выявлена III степень дисбиоза, а количество детей с компенсированным дисбиозом (I ст) было меньше, чем в I, II, и IV группах (χ2=21,333, р=0,0001). Из 22-х пациентов I группы 4 было с нефрокальцинозом и 18 с оксалатно-кальциевой кристаллурией. Дисбиоз выявлен у 100% детей (18) У детей с оксалатно-кальциевой кристаллурией (18 человек – 100%) дисбиоз обнаруживался в 2 раза чаще, чем у детей с нефрокальцинозом (2 человека) (точный критерий Фишера р=0,026). Таблица №6. Показатели копрограммы у обследованных детей.
Примечание: * - достоверно при р<0,05 (точный критерий Фишера). Как следует из таблицы №6, патологические изменения достоверно чаще отмечались у детей с оксалатно-кальциевой кристаллурией (I группа) и с заболеваниями желудочно-кишечного тракта (III группа) по отношению к детям из II и IV групп (точный критерий Фишера р<0,05 во всех случаях). Всем пациентам, вошедшим в исследование, было проведено комплексное исследование мочи, которое включало биохимическое исследование мочи, определение антикристаллообразующей способности мочи (АКОСМ) и общие анализы мочи. Результаты представлены в таблице №7. Как видно из таблицы №7, среднее содержание уратов и фосфатов по данным биохимического исследования мочи не превышало нормативов ни в одной из групп. У пациентов с оксалатно-кальциевой кристаллурией и заболеваниями ЖКТ уровень оксалатов был достоверно выше (р<0,001), достоверно чаще отмечалась кристаллурия (точный критерий Фишера р<0,05). Кроме того, именно у детей с оксалатно-кальциевой кристаллурией достоверно выше частота встречаемости снижения АКОСМ к оксалатам кальция, фосфатам кальция, трипельфосфатам (р<0,05 во всех случаях). Мочевой синдром в виде лейкоцитурии и эритроцитурии различной степени выраженности выявлен у большого количества пациентов из I, II и III групп (точный критерий Фишера р>0,05 во всех случаях). При этом, в контроле указанные показатели отмечались достоверно реже при сравнении с I, II и III группами (точный критерий Фишера р<0,01 во всех случаях при сравнении с контролем). Снижение уровня крови кальция у больных с заболеваниями ЖКТ (III группа), описанное выше, может быть связано со стеатореей II типа, выявляемой самостоятельно либо в составе смешанной стеатореи. Согласно данным литературы, при поражениях кишечника (болезнь Крона, неспецифический язвенный колит, синдром мальабсорбции и др.) нарушено всасывание жиров, которые связываясь с кальцием в просвете кишечника, затрудняют его всасывание [И.Е Тареева, А.В. Кухтевич, 2000]. Недостаток кальция в крови приводит к увеличению синтеза паратгормона [Н.А.Зарубина,1991, Д.Е. Храйчик с соавт.2001]. Высокий процент нарушений кишечной микрофлоры у пациентов с оксалатно-кальциевой кристаллурией и нефрокальцинозом может быть обусловлен дефицитом Oxalobacter formigenes, который синтезирует фермент, метаболизирующий оксалаты [Бельмер С.В., Гасилина Т.В., 2009]. В генезе гиперкальциурий важную роль также играет нарушение почечных цитомембран, причины которых очень разнообразны. Повышение активности процессов перекисного окисления липидов или снижения факторов антиоксидантной защиты может приводить к ускоренному метаболизму мембранных фосфолипидов вследствие активации фосфолипаз и высвобождению компонентов липидной оболочки – фосфатидилэтаноламина, фосфатидилсерина [А.В. Малкоч, С.В. Бельмер, 2009]. В качестве маркеров синдрома дестабилизации клеточных мембран мы рассматривали следующие показатели: активацию фосфолипаз А и С в моче, появление в моче этаноламина и фосфолипидов, усиление активности перекисного окисления по данным теста на перекиси в моче, тест на кальцифилаксию. Результаты представлены в таблице №8. Из таблицы 8 следует, что нестабильное состояние клеточных мембран выявлялось с высокой, примерно одинаковой частотой, у детей из I, II, и III групп и в каждой из их подгрупп (достоверные различия). При этом, в контрольной группе аналогичные показатели были достоверно более редкими как при сравнении с каждой группой в целом, так и при сравнении с каждой из подгрупп (точный критерий Фишера р<0,05 в каждом случае). Литературные данные свидетельствуют о важной роли нестабильности клеточных мембран в формировании нефрокальциноза и оксалатно(фосфатно-)-кальциевой кристаллурии [Ю.Е. Вельтищев, Э.А. Юрьева, 1982]. Наши данные не только согласуются с приведенной выше информацией, но позволяют говорить о патогенетической взаимосвязи нестабильности клеточных мембран и таких состояний как идиопатическая гиперкальциурия (абсорбтивный и резорбтивный типы), целиакия, хронический запор, хронический панкреатит. При нефрокальцинозе и оксалатно(фосфатно-)-кальциевой кристаллурии нестабильность клеточных мембран может выступать в числе причинных факторов. Например, в связи с разрушением фосфолипидов клеточных мембран в почках происходит локальное образование оксалатов, вследствие чего образуются предшественники оксалатов (серин), а также фосфаты, с которыми кальций образует нерастворимые соли. У детей с нефрокальцинозом показатели повреждения фосфолипидного компонента клеточных мембран могут свидетельствовать о нарушении обмена кальция на уровне клетки, чреватом отложением нерастворимых солей кальция в мягких тканях [Ю.Е. Вельтищев, Э.А. Юрьева, 1982]. У наших пациентов с идиопатической гиперкальциурией и указанными заболеваниями ЖКТ можно предположить либо вовлечение почек в патологический процесс, либо вторичность поражения клеточных мембран по причине метаболических изменений, вызванных стрессом, в частности активацией процессов ПОЛ (высокая частота положительного теста на перекиси в моче). Выявляемые при этом показатели повреждения клеточных мембран являются биохимическими маркерами состояния предрасположенности к кальцинозу, которое описал Г. Селье, получившее название кальцифилаксии [Ю.Е. Вельтищев, Э.А. Юрьева, 1982]. Таким образом, в результате проведенных нами исследований удалось выявить нестабильность клеточных мембран у подавляющего большинства обследованных детей. Кости представляют собой главным образом место накопления кальция. Процессы формирования и резорбции кости, в целом пребывающие в состоянии равновесия, находятся под контролем внеклеточного кальция и контролирующих его метаболизм факторов [Г. Рафф, 2001]. Снижение минеральной плотности кости клинически идентифицируют как остеопению или остеопороз. Для определения состояния костной ткани использовалась денситометрия поясничного отдела позвоночника (L2-L4). Результаты представлены в таблице №9. Как следует из таблицы 9, остеопороз не встречался в IV группе (здоровые дети). Достоверных различий при сравнении частоты встречаемости снижения минерализации костной ткани между I, II и III группах как в виде остеопениии, так и в виде остеопороза обнаружено не было (χ2=2,102, р=0,0717). Однако, при сравнении больных с патологией почек (I группа), идиопатической гиперкальциурией (II группа), желудочно-кишечного тракта (III группа) со здоровыми детьми (IV группа) нами было отмечена достоверно меньшая частота снижения костной ткани именно в IV группе (χ2=40,716, р=0001). Таблица №9. Состояние костной ткани у детей, вошедших в исследование.
Примечание: **достоверно при р<0,0001 Полученные данные свидетельствуют о большой частоте вовлечении в патологический процесс костной ткани у больных с гиперкальциурией различного происхождения. Отсюда следует, что дети с гиперкальциуриями представляют собой группу риска по развитию снижения минерализации костной ткани и связанных с этим осложнений. Всем пациентам, вошедшим в исследование, было проведено УЗИ почек. Результаты представлены в таблице №10. Таблица №10. Результаты ультразвукового исследования почек.
Примечание: точный критерий Фишера ** - достоверно при р<0,001. Как видно из таблицы 10, гиперэхогенные ободки и кальцификаты в пирамидках выявлялись только у пациентов с нефрокальцинозом. При этом, такие УЗИ-признаки поражения почек как уплотнение ЧЛС и взвесь в мочевом пузыре выявлялись в большом количестве у детей из I,II, и III групп (точный критерий Фишера р>0,05 во всех случаях). В контрольной группе эти показатели регистрировались достоверно реже по сравнению с каждой из групп (точный критерий Фишера р<0,001 во всех случаях). Следовательно, ультразвуковое исследование является достаточно информативным как этап диагностического поиска для гиперкальциурий и их возможных осложнений. На основании проведенных исследований и данных литературы нами был составлен алгоритм (схема 1) обследования детей при подозрении на гиперкальциурию: При выявлении уплотнений чашечно-лоханочного комплекса, взвеси в мочевом пузыре, гиперэхогенных пирамидок по данным УЗИ почек, мочевого синдрома (кристаллурия, лейкоцитурия, эритроциурия) в общем анализе мочи, дисбиоза кишечника и стеаторея по данным копрологического исследования кала целесообразно исследования уровня кальция в моче. При выявлении гиперкальциурии необходимо определять уровень кальция и паратгормона в крови. Увеличение содержания ПТГ при повышенном уровне кальция в крови позволяет предположить следующие состояния: 1) неидиопатическая гиперкальциурия (резорбтивная, абсорбтивная, резорбтивно-абсорбтивная), 2) идиопатическая гиперкальциурия с дефектом абсорбции кальция в почках. Увеличение ПТГ в сочетании с гипокальциемией позволяет заподозрить нарушение всасывание кальция в кишечнике. Снижение концентрации ПТГ на фоне нормального уровня кальция в крови может свидетельствовать об идиопатической адсорбтивной гиперкальциурии. Повышение ПТГ в сочетании с нормальным уровнем кальция в крови может быть признаком резорбтивной идиопатической гиперкальциурии. Сочетание сниженного уровня ПТГ и гиперкальциемии позволяет думать об идиопатической гиперкальциурии с дефектом абсорбции фосфора в почках. Следующим этапом обследования детей с диагностированной гиперкальциурией является проведение биохимического анализа мочи с определением количества уратов, оксалатов, фосфатов, АКОСМ к оксалатам кальция, фосфатам кальция, трипельфосфатам; денситометрии для изучения состояния минерализации костной ткани. Кроме того, целесообразным представляется изучение маркеров клеточных мембран (фосфолипиды в моче, фосфолипазы А и С, тест на кальцифилаксию) и состояния перекисного окисления липидов при помощи теста на перекиси в моче. По своему происхождению гиперкальциурические состояния могут быть связаны и с другими заболеваниями (например, интоксикация витамином D, саркоидоз, болезнь Кушинга, гипертиреоидизм и др.) или являться идиопатическим. Для разграничения идиопатического или неидиопатического характера гиперкальциурии назначаются соответствующие клинико-лабораторные исследования. Таблица №7. Результаты комплексного исследования мочи у обследуемых больных
Примечание:* - достоверно при р <0,05, ** при р < 0,01 ^ обследованных детей.
Примечание: точный критерий Фишера * - достоверно при р<0,05. Выводы. У 52,6% детей идиопатическая гиперкальциурия, сопровождающаяся увеличенным уровнем паратгормона в крови при нормальных показателях кальциемии, может быть расценена как резорбтивная; у 47,4% детей имеет место адсорбтивная идиопатическая гиперкальциурия со сниженным уровнем паратгормона на фоне нормальных показателей кальциемии. Гиперкальциурия у детей с заболеваниями желудочно-кишечного тракта (неспецифический язвенный колит, целиакия, острая фаза, хронический запор, хронический панкреатит) протекает с повышением уровня паратгормона и снижением кальция в крови. Гиперкальциурия у детей с оксалатно-кальциевой кристаллурией сопровождается нормальными значениями паратгормона и кальция в крови; у детей с нефрокальцинозом гиперкальциурия сопровождается повышением уровня паратгормона при сниженных показателях кальция в крови. У 60% детей с гиперкальциурией, страдающих заболеваниями мочевыводящих путей (оксалатно-кальциевая кристаллурия, нефрокальциноз), выявляется остеопения, у 15% - остеопороз. У 75,9% с идиопатической гиперкальциурией выявляется остеопения, у 10,3% остеопороз. У 77,8% детей с гиперкальциурией, страдающих заболеваниями желудочно-кишечного тракта (неспецифический язвенный колит, целиакия, острая фаза, хронический запор, хронический панкреатит), выявляется остеопения, у 11,1% - остеопороз. ^ Определение кальциурии может иметь практическое значение при формировании лечебной тактики ведения детей. Предложен диагностический алгоритм для состояний, которые могут сопровождаться гиперкальциурией. Список работ, опубликованных по теме диссертации 1. "Гомоцистеин и функциональное состояние почек у детей с нефротическим синдромом.//Педиатрическая фармакология. 2008, Т.5, №5, С.64-67 (соавт.: Л.Т. Фаизова, В.В. Алатырцев, Г.Ф. Гордеева, И.В. Дьяченко, М.И. Баканов, М.Я. Студеникин, А.Н. Цыгин). 2. Ultrasound Signs of Hypercalciuria in Children. 6 th International Pediatric Continious Renal Replacement Therapy Conference on April 8-10, 2010, p. 117. Rome, Italy. 3. Ultrasound signs of hypercalciuria in children. Аbstract book (Journal of Nephrology) for Asian Pasific Congress of Nephrology on June 5-8, 2010, p. 413. Seoul Korea (соавт. S.O. Kljuchnikov). Список сокращений АКОСМ антикристаллообразующая способность мочи ЖКТ желудочно-кишечный тракт МПК минеральная плотность кости НЯК неспецифический язвенный колит ПТГ паратиреоидный гормон УЗИ ультразвуковое исследование 
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Ваша оценка этого документа будет первой.
Ваша оценка:
Похожие:
База данных защищена авторским правом ©MedZnate 2000-2016
allo, dekanat, ansya, kenam
обратиться к администрации | правообладателям | пользователям
allo, dekanat, ansya, kenam
обратиться к администрации | правообладателям | пользователям