Особенности клинического течения и терапии саркомы капоши у больных вич-инфекцией 14. 00. 11 Кожные и венерические болезни
|
|
Скачать 380.17 Kb.
|
На правах рукописиГРУЗДЕВ БОРИС МАРЛЕНОВИЧОСОБЕННОСТИ КЛИНИЧЕСКОГО ТЕЧЕНИЯ И ТЕРАПИИ САРКОМЫ КАПОШИ У БОЛЬНЫХ ВИЧ-ИНФЕКЦИЕЙ 14.00.11 – Кожные и венерические болезни АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Москва - 2006 Работа выполнена в ГОУ ВПО «Московская Медицинская Академия им. И.М. Сеченова» и Московском городском центре профилактики и борьбы со СПИДом Департамента здравоохранения г. Москвы Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор Николай Николаевич Потекаев Научный консультант: доктор медицинских наук, профессор Алексей Викторович Кравченко Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор Николай Гаврилович Короткий доктор медицинских наук, профессор Владимир Николаевич Мордовцев Ведущее учреждение: Российский университет дружбы народов.Защита диссертации состоится «___»____________2006 г. в _____ часов на заседании диссертационного совета К.208.072.03 в Российском государственном медицинском университете (117997, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1). С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО РГМУ Росздрава (117997, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1). Автореферат разослан «____» сентября 2006 г. Ученый секретарь Диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор Марченко Л.Ф. ^ Актуальность проблемы. Неуклонно продолжающийся рост заболеваемости ВИЧ-инфекцией придает разработке этиопатогенеза и эффективных методов лечения этого смертельного заболевания особую социальную, медицинскую, демографическую и экономическую значимость (Покровский В.И. и др., 1988, Покровский В.В. и др., 1992, Потекаев Н.С., 1988). В 1998 году было выявлено 455 новых случаев заражения в г. Москве. В 1999 году - 5356, 2000 году - 4877 новых случаев. В Москве на 1 января 2006 года зарегистрировано более 22000 ВИЧ инфицированных лиц. В России в 2005 году зарегистрировано более 350000 ВИЧ инфицированных лиц. В процессе заболевания, в результате поражения вирусом иммунодефицита иммунокомпетентных клеток, у больных наблюдается развитие СПИД индикаторных инфекций и новообразований. Одним из наиболее часто регистрируемых СПИД-ассоциированных заболеваний является саркома Капоши (СК). Согласно данным зарубежных исследователей саркома Капоши выявляется примерно у 25-33% больных СПИДом, причем у половины из них это первое проявление СПИДа (Sterling I.C., 1994, De Wit R., 1995,). Клиника, гистология и эволюция СК и ВИЧ-инфекцией изучены недостаточно (Dictor M et al., 1996). В отечественный литературе имеются лишь единичные описания клинических особенностей СК у ВИЧ инфицированных лиц (Потекаев Н.С. и соавт., 1987,1988,1992). В последние годы в биопсийном материале иммуносупрессивной формы СК, были обнаружены ДНК-последовательности вируса, названного одними авторами KSHV (Kaposi's sarcoma associated herpesvirus, герпесвирус, ассоциированный с саркомой Капоши), другими - HHV-8 (Human herpesvirus type 8, герпесвирус 8-го типа). В последствии новый герпесвирус был выделен из биопсийного материала больных как идиопатической, так и СК и ВИЧ-инфекцией (Cesarman E.et al,1995; Lebbe C. et al, 1995; Schalling M. et al, 1995). Ряд исследователей отмечали развитие СК у половых партнеров, в особенности у мужчин-гомосексуалистов (Whitby D. et al., 1995). Несмотря на многочисленные исследования, вопросы этиологии и патогенеза СК остаются до настоящего времени дискутабельными, что обуславливает сложность ее терапии, особенно на фоне ВИЧ-инфекции, приводящей к выраженному иммунодефициту. Вместе с тем известно, что особая роль в развитии СК и ВИЧ-инфекцией принадлежит иммунным нарушениям (Tavio M. et al., 1998). До настоящего времени не существует четких стандартов по проведению лечебных мероприятий при СК и ВИЧ-инфекцией, а применяющиеся многочисленные методы не позволяют во многих случаях достичь желаемого терапевтического эффекта. В связи с вышеизложенным представляется актуальным изучение клинических, иммунологических и эволюционных особенностей СК у больных ВИЧ-инфекцией с целью своевременного ее выявления и прогнозирования дальнейшего течения саркоматозного процесса. Не менее значимой является проблема разработки адекватных методов терапии с целью продления жизни и улучшения ее качества у пациентов со СПИД-ассоциируемой саркомой Капоши. ^ Изучить клинико-иммунологические закономерности течения и усовершенствовать комплексную терапию саркомы Капоши у больных ВИЧ-инфекцией. ^ 1. Изучить клинические особенности течения саркомы Капоши у больных ВИЧ-инфекцией в сравнении с идиопатической формой заболевания. 2. Определить патогенетическую роль клинико-иммуннологических нарушений в развитии СПИД-ассоциируемой саркомы Капоши. 3. Установить роль маркеров HHV-8 в формировании саркомы Капоши у больных ВИЧ-инфекцией. 4. Оптимизировать терапию саркомы Капоши у больных ВИЧ-инфекцией, оценить ее эффективность и влияние на иммуногенез. ^ Показаны особенности клиники и течения СПИД-ассоциируемой саркомы Капоши в сравнении с идиопатической формой заболевания. Установлено, что на фоне уменьшения в сосудистом русле Т-хелперов наблюдается резкое нарушение эффективности межклеточных взаимодействий, проявляющееся нарушением баланса цитокинов, с преобладанием активационных процессов на ранних этапах развития СК (более чем двукратное повышение уровней ИЛ-1В, ФНО-а и ИЛ-6) и последующим прогрессирующим возникновением иммунодефицитного состояния на заключительных стадиях заболевания (снижение не только количества CD4+ лимфоцитов, но и уровней большинства цитокинов). Обнаружено повышенное количество в сыворотке крови молекул межклеточной адгезии (ICAM-1 и VCAM-1), способствующих длительной активации эндотелиальных клеток и накоплению активированных Т-лимфоцитов в местах формирования патологических очагов, стимулируя пролиферацию саркоматозных клеток. Выявлено наличие маркеров HHV-8 в очагах поражения, играющих важное патогенетическое значение в возникновении саркомы Капоши у больных ВИЧ-инфекцией. Наличие HHV-8 наряду с ВИЧ является фактором чрезмерной стимуляции иммунной системы у больных со СК и ВИЧ-инфекцией на ранних стадиях заболевания. ^ Определены показатели иммунитета, на основании которых можно прогнозировать дальнейшее течение саркоматозного процесса и осуществлять оценку эффективность проведенной терапии. Разработан метод лечения больных со СПИД – ассоциируемой СК, включающий ВААРТ, даунозом и проспидин, обладающий высокой клинической эффективностью и минимальными побочными реакциями, что позволяет приостановить развитие злокачественной пролиферации и продлить жизнь больным и улучшить ее качество. ^ - СПИД-ассоциируемая СК встречается часто в молодом возрасте, нередко локализуется вне области нижних конечностей, обладает агрессивным течением, быстрой трансформацией пятнистых элементов в узловатые образования с распадом и поражением внутренних органов. - СК и ВИЧ-инфекцией уже на ранних этапах отличается резкими нарушениями в системе клеточного и гуморального иммунитета. У больных ВИЧ-инфекцией и СК на ранних этапах заболевания чётко прослеживались резкие нарушения в цитокинопосредованной клеточной кооперации (моноцит – макрофаг–лимфоцит-NK-клетки), гиперактивация клеточного иммунитета с возникновением клона аутоагрессивных лимфоцитов. Усиление экспрессии внутриклеточных молекул адгезии, явления селективной гиперпродукции Т-хелперов 2 порядка на фоне сниженной функциональной активности ЕКК. Дисбаланс в системе цитокинов индуцировал продолжительную активацию эндотелиальных клеток, что приводило к повышенному накоплению в области саркоматозных очагов поражения мононуклеарных клеток, образованию веретенообразных клеток и к повышенному ангиогенезу. Очевидное повышение экспрессии внутриклеточных молекул адгезии содействовало усиленной лейкоцитарно-мононуклеарной инфильтрации кожи в области саркоматозных очагов поражения. Более поздние стадии саркоматозного процесса вследствие большой антигенной нагрузки, значительного снижения концентрации в сосудистом русле Т-хелперов и эффективности межклеточных контактов сопровождались выраженным иммунодефицитным состоянием. При иммунологическом обследовании больных СПИД-ассоциируемой саркомой Капоши показано исследование активационных и дифференцировочных маркеров иммунокомпетентных клеток, а также баланса цитокинов. - Комплексное лечение, включающее ВААРТ, проспидин и даунозом, у больных СПИД-ассоциируемой саркомой Капоши дает возможность достичь клинической эффективности в 91,7% случаев в течение первых 3 месяцев лечения. ^ Полученные результаты внедрены в практику работы кафедры кожных и венерических болезней ФППОВ ММА им. И.М.Сеченова, Поликлиники ММА им. И.М.Сеченова, Московского городского центра профилактики и борьбы со СПИДом, а также используются при подготовке лекций для врачей-инфекционистов и эпидемиологов при проведении учебных семинаров на базе Российского научно-методического центра профилактики и борьбы со СПИДом. ^ Материалы диссертации доложены на научно-практической конференции Лаборатории по изучению репаративных процессов в коже ММА им. И.М.Сеченова (Москва, 2003 г.); научно-практической конференции московского городского центра по профилактике и борьбе со СПИДом (Москва, 2004 г.); IV научно-практической конференции «Терапия социально значимых заболеваний в дерматовенерологии» (Москва, 2004 г); Юбилейной научно-практической конференции Тюменского ОКВД (Тюмень, 2005 г.). Апробация работы состоялась на совместной научно-практической конференции Лаборатории по изучению репаративных процессов в коже ММА и Московского городского центра по профилактике и борьбе со СПИДом. Публикации. По теме диссертации опубликована 21 печатная работа. ^ Диссертация изложена на 144 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов, результатов, заключения, выводов и библиографического указателя. Указатель литературы включает 52 отечественных и 151 зарубежную работу. Работа иллюстрирована 11 рисунками и 34 таблицами. ^ Материалы и методы. Собственные клинические наблюдения. Под наблюдением находилось 58 больных со СПИД-ассоциированной саркомой Капоши и 10 пациентов с идиопатической формой данного заболевания. Согласно классификации В.И.Покровского у всех больных СПИД-ассоциированной саркомой Капоши была диагностирована ВИЧ-инфекция в стадии вторичных заболеваний III В (стадия СПИД согласно критериям ВОЗ). У большей части больных основанием для постановки диагноза СПИД являлась саркома Капоши. ^ больных со СК и ВИЧ-инфекцией и идиопатической формой СК
В структуре больных со СК и ВИЧ-инфекцией наибольший удельный вес приходился на пациентов в возрасте от 20 до 29 лет, средний возраст по группе составил 33,4+0,2 года. При идиопатической разновидности СК 80% больных находились в возрастном интервале от 40 до 59 лет. У 57 пациентов заражение ВИЧ произошло половым путем: у мужчин в результате гетеросексуальных и гомосексуальных, а у 4-х женщин - гетеросексуальных контактов. У одной женщины заражение ВИЧ было обусловлено переливанием крови от ВИЧ-инфицированного донора. Десять больных со СК и ВИЧ-инфекцией до момента поступления в стационар лечились антиретровирусными препаратами, а при впервые установленном диагнозе еще не получали специфическую терапию. Ранее всем больным с идиопатической разновидностью СК назначалась разнообразная химиотерапия цитостатическими препаратами, включавшая метотрексат, циклофосфан, винкристин, адриамицин, проспидин, системные кортикостероиды (преднизолон, дексаметазон, гидрокортизон) с временным клиническим эффектом. ^ Анализ периферической крови проводился по общепринятой методике и включал определение количества эритроцитов, гемоглобина, тромбоцитов, лейкоцитов, лимфоцитов и СОЭ. Биохимический анализ крови проводили на анализаторе ОЛЛИ-3000 (Финляндия) с использованием наборов фирмы "Коне" (Финляндия), концентрацию общего билирубина и его фракций выявляли спектрофотометрическим методом. Серологические исследования крови на обнаружение специфических антител к белкам ВИЧ 1-го типа выполнялись методами ИФА и имунного блоттинга (Diagnosics Pasteur). Уровень РНК ВИЧ-1 в плазме определяли методом полимеразной цепной реакции при помощи наборов «HIV-1-monitor» компании «Roche» (нижний порог чувствительности составляет 400 копий/мл). Наличие ДНК ЦМВ в крови определяли методом ПЦР с использованием наборов Ампли Сенс. Клеточное звено иммунитета оценивалось по количественному содержанию лейкоцитов, относительному (%) и абсолютному (в 1 мкл.) содержанию лимфоцитов, Т-лимфоцитов (CD3+клетки), их иммунорегуляторных субпопуляций: Т-хелперов CD3/CD4, цитотоксических Т-лимфоцитов CD3/CD8 и их соотношению, которое показывало величину иммунорегуляторного индекса (ИРИ = CD4+/CD8+), а также относительному содержанию натуральных киллеров (СD16+клетки). Функциональная активность клеточного звена иммунитета оценивалась по количеству Т-лимфоцитов, экспрессирующих на своей поверхности рецептор к интерлейкину-2 (ИЛ-2) (СD25+клетки) и антигены HLA-DR (HLA-DR+клетки). Исследования проводили методом проточной цитометрии (проточный цитометр Epics XL и моноклональные антитела «Cytostat», компании «Becton Coulter»). Гуморальное звено иммунитета включало комплексную оценку относительного и абсолютного содержания В-лимфоцитов (CD-22+ клетки), концентрации иммуноглобулинов классов G, А, М в сыворотке крови, активированных лимфоцитов, экспрессирующих на мембране антигены HLA-DR, а также определение уровня циркулирующих иммунных комплексов в сыворотке крови. Для измерения уровней ИЛ-1, ФНО-а, ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-6 в сыворотке крови использовался твердофазный иммуноферментный метод с применением пероксидазы хрена в качестве индикатоторного фермента. Для определения литической активности естественных клеток-киллеров (ЕКК) использовали стандартный Н-уридиновый микроцитотоксический тест. ^ В работе были использованы следующие схемы лечения: 1. Высокоактивная антиретровирусная терапия (ВААРТ) - комплексное применение трех классов антиретровирусных препаратов. Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы ВИЧ (НИОТ). Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы ВИЧ (ННИОТ). Ингибиторы протеазы ВИЧ (ИП). Индивидуально подбирались следующие схемы терапии: 2 НИОТ+1ИП, 2 НИОТ+1 ННИОТ, 3 НИОТ. Лечение проводили не менее 12 месяцев. 2. К ВAAPT, через месяц подключался проспидия хлорид (проспидин) - по 100 мг в/в ежедневно (курс-3,0 гр.). 3. К ВААРТ, через месяц подключался даунозом - 40 мг/м2 в/в каждые 2 недели (курс от 4 до 6 инъекций). 4. Комбинация доксорубицина 10 мг/м2, блеомицина 15 ед. и винкристин 1 мг, в/в, каждые 2 недели (курс от 6 до 8 инъекций). 5. К ВААРТ, через месяц - проспидин - по 100 мг в/в ежедневно (курс-1,5 гр.), затем - даунозом (липосомальный даунорубицин) - 40 мг/м2 в/в каждые 2 недели (курс 4 инъекции). ^ Полученные материалы исследования обрабатывали методом вариационной статистики, используя среднеарифметическое, среднеквадратичное отклонение, критерий Стьюдента и критерий Фишера. Достоверность различий определяли с помощью уровня достоверной вероятности. Парную корреляцию показателей определяли отдельно для каждой группы. ^ Особенности клиники и течения СПИД-ассоциированной саркомы Капоши. СК и ВИЧ-инфекция развивалась в гораздо более раннем возрасте по сравнению с идиопатической формой СК. Так, в группе больных со СК и ВИЧ-инфекцией заболевание возникало обычно после 32 лет, а у пациентов с идиопатической формой СК первые признаки саркоматозного процесса проявлялись в возрасте после 52 лет. Изучение анамнестических данных (табл.2) показало, что длительность заболевания у больных со СК и ВИЧ-инфекцией до момента поступления в стационар протекало в среднем 8 месяцев. Причем, наиболее многочисленную группу составили пациенты с длительностью заболевания от 6 месяцев до 1 года (36 человек). Таблица 2. ^
Изучение аналогичных данных у больных с идиопатической разновидностью заболевания (таблица 3), показало, что значительное число больных страдали СК в течение продолжительного времени. Так, каждый второй пациент имел длительность заболевания более 2-х лет. В тоже время у двух больных первые признаки заболевания возникли в течение шести месяцев до поступления в стационар. Таблица 3 ^
При изучении клинической картины СК и ВИЧ-инфекцией применяли классификацию Mitsuyasu (1986), согласно которой выделяют следующие стадии саркоматозного процесса. Стадия 1. Минимальные кожные поражения (менее 10 очагов или поражение только одного анатомического региона). Стадия 2. Широко распространенные поражения кожи (более 10 очагов или вовлечение нескольких анатомических регионов). Стадия 3. только висцеральное поражение в виде лимфаденопатии или поражения пищеварительного тракта. Стадия 4. кожные и висцеральные поражения или поражение легких. А (нет общих симптомов), В (лихорадка и диарея более 2 недель, более 10% потери веса). Таблица 4. ^
Тяжесть течения идиопатической СК определяли по классификации Brаun-Falсo (1991). Первую стадию диагностировали в случаях наличия у больных немногочисленных локализованных эффлоресценций. Вторая стадия характеризовалась распадом и изъязвлением высыпных элементов с вовлечением или без вовлечения регионарных лимфатических узлов. Третья стадия устанавливалась при генерализации саркоматозного процесса с /или без поражения лимфатических узлов. При четвертой стадии саркоматозного процесса выявляли органные поражения. На момент поступления в стационар среди 58 больных со СК и ВИЧ-инфекцией у 13 (22,4%) была выявлена 1 стадия заболевания, у 36 (62,0%) -2 стадия, 3 стадия заболевания выявлена у 4 (6,9%). В четвертой В стадии заболевания находились 5 больных (8,6%). У 2-х из них были выявлены саркоматозные поражения пищевода и кишечника, у 2-х - легких и у одного пациента -печени. Анамнестические данные свидетельствовали о том, что правильный диагноз при первичном обращении был поставлен лишь в 10 (17,2%) случаях. Большей части больных диагностировались такие заболевания как тромбофлебит, пруриго, лимфовенозная недостаточность и проводилась симптоматическая терапия. Среди 10 больных с идиопатической формой СК у 2-х была выявлена 1 стадия заболевания, у 6-ти -2 стадия, 3 стадия заболевания выявлена у 2-х пациентов. В группе пациентов со СК и ВИЧ-инфекцией первичные морфологические элементы были представлены пятнами - у 31 (53,4%) больных, папулами - у 18 (31,0%), узлами - у 12 (20,6%) человек. Изъязвившиеся очаги поражения выявлялись у 8 (13,8%) больных, пузыри - у 8 (13,8%), явления лимфостаза - у 6 пациентов (10,3%). Первичные морфологические элементы в группе пациентов с идиопатической СК были представлены пятнами - у 8 (80%) пациентов, папулами - у 2 (20%) человек, изъязвившиеся очаги поражения выявлялись у 1 (10%) больного, явления лимфостаза - у 3 (30%). Однако следует констатировать, что у 17 больных со СК и ВИЧ-инфекцией саркоматозный процесс носил полиморфный характер и был представлен как пятнистыми, так и папулезными элементами, а у 12 больных – узлами. У многих больных, особенно при СК и ВИЧ-инфекцией, на поверхности пятен, узелков и бляшек возникали стойкие геморрагии (пурпура, экхимозы, вибицис). У 8 пациентов со СК и ВИЧ-инфекцией сформировалась пузырная форма СК. У 5 больных (4 - со СК и ВИЧ-инфекцией и 1 - с идиопатической формой заболевания) наблюдались опухолевидные образования, часть из которых вскрывалась с образованием обширных язвенных дефектов, сопровождавшихся обильным зловонным отделяемым. У 6 (10,3%) больных со СК и ВИЧ-инфекцией и у 3 (30%) пациентов с идиопатической формой заболевания наблюдались отеки пораженных конечностей (в основном нижних) обусловленные лимфостазом. В группе больных со СК и ВИЧ-инфекцией в 18 (31%) случаях первичная локализация патологического процесса отмечалась в области лица, у 20 пациентов – на коже верхних конечностей. У 3-х (5,2%) - в области половых органов, у 6 (10,3%) человек поражалась слизистая рта, и лишь у 22 (37,9%) больных начальные клинические проявления саркоматозного процесса отмечены в области нижних конечностей. Из 10 больных с идиопатической формой СК первичная локализация патологического процесса отмечалась в области нижних конечностей у 9 пациентов, и лишь у одного человека начальные проявления в виде пятнистых элементов появились в области левого предплечья. ^ У больных СК и ВИЧ-инфекцией, наблюдалось статистически достоверное уменьшению общей популяции Т-лимфоцитов (до 42,9±1,9% при 66,0 ±2,65% в контрольной группе). В тоже время выявлен количественный рост СD16+ (NK клетки) до 15,1±0,94% при контрольных цифрах - 11,0±1,06%. У больных с идиопатической СК наблюдалось лишь незначительное уменьшение концентрации Т-клеток в сосудистом русле (63,4±2,6%). Концентрация СD95+ лимфоцитов значительно превышала аналогичные показатели у здоровых доноров (21,4±1,5 % при норме -5,0±0,7%). Полученные данные косвенно свидетельствовали о нарушении СD95 индуцированного апоптоза Т-лимфоцитов, являющегося заключительным этапом пролиферативного процесса. В тоже время у больных с идиопатической СК не выявлены нарушения СD95 индуцированного апоптоза Т-лимфоцитов, так как содержание в периферической крови СD95+ составило 5,9±0,7%, а в контроле -5,0±0,7%. Результаты проведённых исследований показали, что у больных СК и ВИЧ-инфекцией коэффициент Тх/Тс оказался статистически достоверно понижен по сравнению с контролем и составил 0,3±0,04. Такое значение ИРИ у обследованных больных СК и ВИЧ-инфекцией было достигнуто за счет значительного снижения в циркулирующей крови уровня Т-хелперов до 13,0±1,1% (182±15 в мм3) при 47,0±2,1% (920±80 в мм3) – в контроле и роста концентрации СD8+ до 42,1±1,9%. Большое значение в оценке функциональной активности иммунорегуляторных клеток, которая в определенной степени зависела от особенностей клинического течения СК и ВИЧ-инфекцией, имело исследование дифференцировочных антигенов лимфоцитов. В частности, уровня в периферической крови лимфоцитов, экспрессируюших на своей поверхности рецепторы к интерлейкину-2 (CD3+ СD25+кл), трансферрину (CD71+) и антигены HLA-DR (CD3+HLA-DR+кл). Ценность данных исследований заключалась и в том, что необходимым условием действия ИЛ-2 служит активация клеток-мишеней, проявляющаяся экспрессией на поверхности клеток рецептора к ИЛ-2. Еще одним следствием активации лимфоцитов являлось возникновение на мембране активированных Т-клеток рецепторов к трансферрину (ТФ) - СD71+. Проведенные исследования показали, что на ранних этапах развития СК и ВИЧ-инфекцией отмечалась высокая степень активационных процессов. Так, у больных с 1 и 2 стадиями СК и ВИЧ-инфекцией количественное содержание Т-лимфоцитов в крови, экспрессирующих маркеры активации CD25+, CD71+ и антигены HLA-DR достоверно превышало контрольные значения. (Рис.1). Рис 1^  Вместе с тем, у больных с 3 и 4 стадиями СК и ВИЧ-инфекцией отмечалось значительное снижение содержания CD 25+, CD 71+ и HLADR+кл, что свидетельствовало об истощении функциональных возможностей мононуклеарных клеток. При идиопатической СК также отмечалось нарушение активационных процессов. Однако они не были столь выраженными как при СК и ВИЧ-инфекцией. Большое значение в оценке степени нарушений межклеточной кооперации придавалось определению уровня синтеза различных цитокинов, продуцируемых клетками мононуклеарного ряда. Результаты проведённых исследований представлены на рис. 2.Количественное содержание в периферической крови ИЛ 1b и ФНО α у больных СК и ВИЧ-инфекцией значительно превышало аналогичные показатели в контрольной группе. Вместе с тем, уровень данных цитокинов в немалой степени варьировал в зависимости от тяжести течения и распространённости саркоматозного процесса. Так, наиболее высокое содержание как ИЛ 1b, так и ФНО α, более чем в два раза превышавшее аналогичные показатели в контрольной группе, выявлено у лиц, страдавших 1 и 2 стадиями СК и ВИЧ-инфекцией. При 3 стадии заболевания уровень интерлейкинов лишь незначительно превышал показатели контрольной группы, а при 4 стадии саркоматозного процесса оказался ниже границы нормы. У больных с идиопатической СК выявлено повышение ИЛ 1b до 64,0±3,7 пг/мл и ФНО –α до 70,0 ±3,8 пг/мл Рис 2. ^  Вместе с тем в процессе проводимых исследований выявлено снижение уровня синтеза ИЛ 2 мононуклеарами, полученными из крови больных со СК и ВИЧ-инфекцией. Среднестатистическое значение как спонтанной, так и индуцированной продукции ИЛ 2 мононуклеарами при СК и ВИЧ-инфекцией снижено по сравнению с аналогичными показателями контрольной группы (спонтанная-0,16±0,02 ед/мл при норме-0,25±0,02 ед/мл и индуцированная-11±1,3 ед/мл при норме-15±1,5). Причем, если при 1 и 2 стадиях саркоматозного процесса при ВИЧ-инфекции данные показатели лишь незначительно отличались от таковых у здоровых доноров, то на более поздних стадиях уровень спонтанной и индуцированной продукции ИЛ 2 был значительно уменьшен по сравнению с контролем. Таким образом, полученные данные свидетельствовали о снижении способности лимфоцитов и макрофагов отвечать на антигенную стимуляцию. У больных с идиопатической формой СК выявлялось усиление как спонтанной, так и индуцированной продукции ИЛ 2 мононуклеарами.Количественное содержание ИЛ-6 у больных с 1 и 2 и 3 стадиями саркоматозного процесса было статистически достоверно повышено по сравнению с аналогичными цифрами контрольной группы и равнялось соответственно 30±2,0 пг/мл, 35±2,1 пг/мл и 30±2,0 пг/мл при норме -15±1,5 пг/мл. Уровень ИЛ-6 в крови больных с 4 стадией саркоматозного процесса был ниже контрольных значений. В тоже время, у больных с идиопатической СК концентрация ИЛ-6 оказалась умеренно повышенной по сравнению с аналогичными данными у здоровых доноров. Известно, что механизмы естественной цитотоксичности (ЕЦТ) играют большую роль в уничтожении, как клеток-мишеней, так и в осуществлении контроля над состоянием гуморального звена иммунитета. Цитотоксичность, опосредованная этими клетками, как и комплемент зависимый лизис инфицированных клеток, являются важными показателями, характеризующими иммунный ответ на вирусный антиген. В связи с этим нами проведено изучение естественной цитотоксичности у больных различными формами СК. Функциональная активность ЕКК у больных с 3 и 4 стадии СК и ВИЧ-инфекцией была значительно снижена по сравнению с аналогичными цифрами у здоровых доноров (соответственно 35,7 ± 2,0% и 34,8, ±1,9%). У больных с идиопатической формой СК функциональная активность ЕКК превышала таковую у здоровых доноров (58,3±3,5% при норме -50,8± 3,4%). Таким образом, у больных со СК и ВИЧ-инфекцией на ранних этапах заболевания чётко прослеживались резкие нарушения в цитокинопосредованной клеточной кооперации (моноцит – макрофаг–лимфоцит-NK-клетки), гиперактивация клеточного иммунитета с возникновением клона аутоагрессивных лимфоцитов. Усиление экспрессии внутриклеточных молекул адгезии, явления селективной гиперпродукции Т-хелперов 2 порядка на фоне сниженной функциональной активности ЕКК. Стойкий и выраженный дисбаланс в системе интерлейкинов являлся маркером дефекта иммунной системы у больных со СК и ВИЧ-инфекцией. Иммунная дизрегуляция, приводящая к повышению уровня провоспалительных интерлейкинов, в свою очередь вызывала активацию вирусной и бактериальной инфекции. Дисбаланс в системе цитокинов индуцировал продолжительную активацию эндотелиальных клеток, что приводило к повышенному накоплению в области саркоматозных очагов поражения мононуклеарных клеток, образованию веретенообразных клеток и к повышенному ангиогенезу. Очевидное повышение экспрессии внутриклеточных молекул адгезии содействовало усиленной лейкоцитарно-мононуклеарной инфильтрации кожи в области саркоматозных очагов поражения. Более поздние стадии саркоматозного процесса вследствие большой антигенной нагрузки, значительного снижения концентрации в сосудистом русле Т-хелперов и эффективности межклеточных контактов сопровождались выраженным иммунодефицитным состоянием. Как показали проведенные исследования, иммуногенез идиопатической разновидности СК имел много общих черт со СК и ВИЧ-инфекцией. Однако идиопатическая форма СК развивалась на фоне близкого к норме количества Т-лимфоцитов, отсутствовали нарушения СD95 индуцированного апоптоза Т-лимфоцитов, не столь значительным было снижение ИРИ и нарушения в балансе цитокинов. В отличие от СК и ВИЧ-инфекцией, при идиопатической разновидности саркоматозного процесса выявлялось умеренное повышение функциональной активности ЕКК и снижение по сравнению с контролем индуцированной экспрессии молекул адгезии ICAM-1 и VCAM-1. По-видимому, эти отличия в патогенезе и определяют более длительное доброкачественное течение идиопатической СК по сравнению со СК и ВИЧ-инфекцией. Изучение основных показателей гуморального иммунитета было проведено у 30 больных со СК и ВИЧ-инфекцией и 15 здоровых доноров. Исследования показали, что уровень В-лимфоцитов в целом по группе больных со СК и ВИЧ-инфекцией составил 7,9±0,58% при норме 12,8±1,08%. Статистически достоверное снижение количественной концентрации СD22+кл по сравнению с контрольной группой, было обусловлено резким уменьшением уровня В-клеток у больных с 3 и 4 стадиями саркоматозного процесса (соответственно 7,4±2,3% и 7,2±1,2%). Ранние стадии течения СК и ВИЧ-инфекцией характеризовались повышением в сосудистом русле иммуноглобулинов G. Вместе с тем концентрация IgG, IgA и Ig M в сосудистом русле больных с 4 стадией СК и ВИЧ-инфекцией была снижена по сравнению с контрольными цифрами. У пациентов с идиопатической разновидностью СК нарушения в системе гуморального иммунитета характеризовались лишь умеренным повышением концентрации IgG. Таким образом ранние стадии СК и ВИЧ-инфекцией характеризовались количественным содержанием Т-хелперов превышающим 200 в мм3, гиперреактивным состоянием иммунорегуляторного и иммуноэффекторных звеньев иммунитета на фоне сниженной функциональной активности ЕКК. На более поздних стадиях саркоматозного процесса (3 и 4) уровень Т-хелперов значительно снижался (менее 200 в мм3) и возникало иммунодефицитное состояние с сохраняющимся высоким уровнем экспрессии молекул адгезии на Т-лимфоцитах, эндотелиальных клетках и макрофагах. ^ При исследовании в ПЦР биоптатов из очагов поражения кожи 11 больных со СК и ВИЧ-инфекцией ДНК-последовательности HHV- были выявлены в 9 (81,8%) образцах. Негативные результаты ПНР-диагностики (в 2 случаях) по-видимому, можно объяснить тем, что биопсии брались с пятнистых элементов на ранних стадиях саркоматозного процесса. Такое предположение подтверждается данными литературы, свидетельствующими о более высокой частоте обнаружения ДНК-последовательностей HHV-8 у больных с ВИЧ-инфекцией на поздних сроках развития СК. Вместе с тем в группе, включавшей 6 больных с вульгарным псориазом, также как и у 4 пациентов с вульгарной пузырчаткой в биоптатах из очагов поражения кожи ДНК-последовательности HHV-8 не были выявлены. Таким образом, результаты проведенных исследований свидетельствуют о выраженной ассоциации СПИД-ассоциируемой - СК с HHV-8, что, несомненно, имеет значение в патогенезе данного заболевания. ^ Различные схемы медикаментозного лечения СК проводили (за исключением полихимиотерапии) на фоне ВААРТ. Иммунологические исследования, проведённые в процессе применения ВААРТ, показали, что наиболее значительные изменения наблюдались в системе клеточного иммунитета (таблица 5). В процессе применения ВААРТ происходило статистически достоверное увеличение относительного количества Т-лимфоцитов. Доля Т-хелперов значительно возросла на фоне статистически достоверного снижения концентрации Т-супрессоров. Вследствие этого статистически достоверно повысился иммунорегуляторный индекс с 0,3±0,04 до 1,04±0,1. При последующем применении проспидина на фоне ВААРТ наблюдалось незначительное падение в сосудистом русле уровня Т-лимфоцитов и Т-хелперов, вследствие чего ИРИ снижался до 0,96±0,1. Однако концентрация Т-лимфоцитов и основных субпопуляций продолжала оставаться значительно выше таковой в исходном фоне. Аналогичные тенденции прослеживались и при сочетанном применении у больных со СК и ВИЧ-инфекцией ВААРТ и даунозома. Вместе с тем, проведенные исследования у больных со СК и ВИЧ-инфекцией показали, что полихимиотерапия оказывала негативное воздействие на состояние клеточного иммунитета. В частности, в процессе использования полихимиотерапии у больных наблюдалось дальнейшее снижение соотношения Тх/Тс, которое после окончания лечения составляло лишь 0,25±0,04. Выявлено также, что под влиянием ВААРТ у больных со СК и ВИЧ-инфекцией происходило значительное уменьшение количества СD95+клеток с 21,4±1,5% до 10,3±1,6%. Полученные данные свидетельствовали о гораздо меньшем масштабе вирусного поражения Т-лимфоцитов, что выражалось в нормализации процесса их пролиферации и значительном смягчении признаков аутоагрессивности. Количественное содержание СD95+клеток существенно не изменялось и при подключении на фоне ВААРТ проспидина и даунозома. В тоже время полихимиотерапия не оказывала существенного влияния на уровень СD95+клеток. Таблица 5. ^
Проведенные исследования показали, что использованные у больных со СК и ВИЧ-инфекцией методы лечения оказали нормализующее влияние на мембранную рецепцию Т- лимфоцитов к ИЛ-2 и HLA-DR и концентрацию в сосудистом русле CD71+. Повышенное в исходном фоне количество клеток, экспрессируюших рецепторы к ИЛ-2 и HLA-DR, а также CD71+ под воздействием различных методик, значительно снизилось. Однако после применения ВААРТ, ВААРТ и проспидина, ВААРТ и даунозома количество Т-лимфоцитов, экспрессируюших маркеры активации все же превышало аналогичные данные контрольной группы. В тоже время выявлено, что полихимиотерапия вызвала резкое падение уровня активированных лимфоцитов ниже аналогичных цифр у здоровых доноров. Относительное количество Th1 в крови в процессе применения ВААРТ, ВААРТ и проспидина, ВААРТ и даунозома статистически достоверно повышалось. Однако снижение уровня Th2 оказалось не менее значительным. Соотношение Тх1/Тх2 составило у больных СК и ВИЧ-инфекцией в процессе применения ВААРТ – 1,4±0,06, ВААРТ и проспидина- 1,37±0,06, ВААРТ и даунозома- 1,25±0,06. Более слабое влияние на этот показатель оказала полихимиотерапия (0,8±0,05 - после лечения). В процессе применения всех использованных методов лечения у больных со СК и ВИЧ-инфекцией наблюдалось повышение как спонтанной так и индуцированной продукции мононуклеарами ИЛ-2, которое было обусловлено статистически достоверным увеличением данных показателей у лиц с 3 и 4 стадиями саркоматозного процесса. При этом, под воздействием терапии у больных со СК и ВИЧ-инфекцией происходило значительное снижение в сыворотке крови содержания ФНО -α, высокий уровень которого выявляли до начала лечения. Наиболее резкое снижение уровня ФНО - α наблюдали спустя 30 дней после начала ВААРТ (ФНОa – с 78,2±4,8 пг/мл до 63,2±3,9 пг/мл). Наиболее выраженного снижения ФНОa у больных СК и ВИЧ-инфекцией удалось добиться при использовании ВААРТ и полихимиотерапии. Изучение других параметров цитокинового звена иммунитета показало, что на 20-30 дни проводимой терапии с использованием различных медикаментозных схем в сыворотке крови перестал определяться ИЛ-6. Уровень спонтанной и индуцированной продукции ИЛ-6 значительно уменьшился, что свидетельствовало о регрессе воспалительных явлений и значительном снижении антигенной нагрузки. Исследование спонтанной и индуцированной экспрессии молекул адгезии (МА) ICAM-1 и VCAM-1 показало, что у больных со СК и ВИЧ-инфекцией под влиянием различных схем медикаментозной терапии наблюдалось уменьшение как спонтанной, так и индуцированной экспрессии МА CD106+. Причем наиболее выраженное снижение этого показателя отмечено в процессе проведения ВААРТ и проспидина (спонтанная экспрессия CD106+ снизилась с 18,6±2,1% до 11,1±1,8%, а индуцированная - с 23,2±2,7% до 18,7±2,5%). Количество CD14+ клеток, несущих CD54+ в процессе лечения различными методами не изменялось. Под воздействием применяемых медикаментозных схем наблюдалось также статистически достоверно снижение спонтанной, так и индуцированной экспрессии МА CD3+CD54+ лимфоцитов. Следует отметить, что полихимиотерапия не оказала значительного влияния на спонтанную и индуцированную экспрессию молекул адгезии. В тоже время, в процессе применения ВААРТ, ВААРТ и проспидина, ВААРТ и даунозома у больных со СК и ВИЧ-инфекцией наблюдали нормализацию основных параметров гуморального иммунитета. Таким образом, проведённые исследования чётко продемонстрировали, что такие виды лечения больных со СК и ВИЧ-инфекцией как ВААРТ, ВААРТ и проспидин, ВААРТ и даунозом способствуют восстановлению количества Т-лимфоцитов, Т-хелперов, нормализуя их пролиферативную функцию. Оказывают выраженное положительное воздействие на мононуклеарную систему иммунитета, нормализуя баланс цитокинов и улучшая эффективность цитокинопосредованной межклеточной кооперации, стабилизируют активационную способность иммунокомпетентных клеток. В значительной степени устраняют дисфункциональное состояние гуморального звена иммунитета, купируя тем самым клинические проявления саркоматозного процесса. ^ Терапевтическая эффективность различных методов лечения изучена в общей сложности у 58 больных со СК и ВИЧ-инфекцией. Высокоактивная антиретровирусная терапия назначена 8 больным, сочетанное лечение ВААРТ и проспидином -17 пациентам, ВААРТ и даунозомом -12 больным, ВААРТ, даунозомом и проспидином -12 больным, полихимиотерапия (комбинация адриамицина, блеомицина и винкристина -ABV) - 9 больным. Назначение ВААРТ оказало положительное воздействие как на течение СК (суммарный клинический эффект составил 75% и был достигнут в основном у больных с 1 и 2 стадиями саркоматозного процесса), так и на течение сопутствующих СПИД – индикаторных заболеваний, значительно смягчив остроту клинических проявлений и существенно повысив восприимчивость к соответствующей медикаментозной терапии. В процессе проводимой терапии у 2-х больных возникли нежелательные побочные действия в виде периодически возникающих болей в животе, сухости во рту, изжоге, незначительного повышения АЛТ и АСТ, что не привело к отмене ВААРТ или к пересмотру схем лечения больных. Состояние стойкого клинического выздоровления сохранилось у всех пациентов свыше шести месяцев. Вместе с тем, анализ полученных данных свидетельствовал о том, что наибольшее число обострений саркоматозного процесса в процессе проводимого лечения приходилось на временной интервал от шести до 8 месяцев (83,3%). Таким образом, назначение ВААРТ позволяет сдерживать прогрессирование саркоматозного процесса у больных со СПИДом. Сравнительный анализ результатов лечения больных СК и ВИЧ-инфекцией с использованием различных методик показал, что наиболее эффективным оказалось сочетанное применение повторных курсов проспидинотерапии и даунозома на фоне ВААРТ. Использование данной комплексной методики лечения способствовало выраженным положительным сдвигам в течение саркоматозного процесса в 91,7% случаев, значительному удлинению ремиссий саркомы Капоши (до 12 месяцев) и не сопровождалось побочными действиями и осложнениями, препятствующим проведению данных терапевтических мероприятий. Повторные курсы комплексной терапии не сопровождались увеличением резистентности к проводимым лечебным мероприятиям. Наименее эффективной являлась полихимиотерапия при назначении которой больным СК и ВИЧ-инфекцией положительный терапевтический эффект был достигнут лишь в 55,5% случаев. Лечение сопровождалось различными побочными эффектами, в целом ряде случаев, приводящих к обострению оппортунистических инфекций и отмене проводимой терапии. Динамическое наблюдение за больными, получавшими ВААРТ и в чередовании проспидин и даунозом, показало, что у 6 из 12 больных (50,0%) со СК и ВИЧ-инфекцией имело место клиническая ремиссия заболевания, характеризовавшаяся полным регрессом высыпных элементов, на месте которых сохранялись лишь гиперпигментированные пятна и устранением воспалительных изменений со стороны лимфоузлов. У 5 пациентов (41,7%) наблюдалось клиническое улучшение, выразившееся в снижении остроты воспалительной реакции, уменьшении болей, частичном регрессе пятнистых и папулезных элементов, выраженном уплощении бляшечных, опухолевидных образований, уменьшении явлений лимфостаза и стойком прекращении появления свежих эффлоресценций. У одного больного стабилизации саркоматозного процесса добиться не удалось, вследствие чего наступил летальный исход. У 54,6% больных состояние клинической ремиссии сохранялось во временном интервале от 1 года до 2-х лет. ВЫВОДЫ 1. Саркома Капоши (СК) у больных ВИЧ-инфекцией в отличие от идиопатической разновидности является многоочаговым заболеванием, обладает более агрессивным течением с поражением внутренних органов. Развивается в молодом возрасте, нередко локализуется вне области нижних конечностей. Часто наблюдается быстрая трансформация пятнистых элементов в узлоподобные образования с явлениями распада. Характерными проявлениями при СК и ВИЧ-инфекцией являются гиперкератотические изменения области лодыжки, а также пузырные элементы. 2. На ранних этапах СК и ВИЧ-инфекцией в отличие от идиопатической разновидности заболевания прослеживались резкие нарушения в цитокинопосредованной клеточной кооперации, гиперактивация клеточного иммунитета, усиление экспрессии внутриклеточных молекул адгезии на фоне сниженной функциональной активности ЕКК. Более поздние стадии саркоматозного процесса вследствие большой антигенной нагрузки, обусловленной высокой степенью ассоциации с маркерами HHV-8, значительного снижения концентрации в сосудистом русле Т-хелперов и эффективности межклеточных контактов сопровождались выраженным иммунодефицитным состоянием. 3. Проведенные исследования показали, что ВААРТ, ВААРТ и проспидин, ВААРТ и даунозом способствуют восстановлению количества Т-лимфоцитов, Т-хелперов у больных со СК и ВИЧ-инфекцией, нормализуя их пролиферативную функцию. Оказывают выраженное положительное воздействие на мононуклеарную систему и гуморальное звено иммунитета, нормализуя баланс цитокинов и улучшая эффективность цитокинопосредованной межклеточной кооперации. 4. Наиболее эффективным у больных СК и ВИЧ-инфекцией оказалось сочетанное применение повторных курсов проспидинотерапии и даунозома на фоне ВААРТ, что не сопровождалось возникновением резистентности. Использование данной комплексной методики лечения способствовало выраженным положительным сдвигам в течение саркоматозного процесса, значительному удлинению ремиссий (до 12 месяцев), не сопровождалось побочными действиями и осложнениями, препятствующим проведению данных терапевтических мероприятий. ^ 1. При иммунологическом обследовании больных СПИД-ассоциируемой саркомой Капоши рекомендовано исследование активационных и дифференцировочных маркеров иммунокомпетентных клеток, а также баланса цитокинов. 2. Выявленная высокая клиническая эффективность комплексного метода лечения, включающая ВААРТ, проспидин и даунозом, позволяет рекомендовать его применение у больных СПИД-ассоциируемой саркомой Капоши. 3. В процессе проведения комплексной терапии (ВААРТ, проспидин и даунозом) рекомендован мониторинг интерлейкинзависимых систем иммунитета. Список работ, опубликованных по теме диссертации 1. O.G. Yurin, A.V. Kravchenko, B.M. Gruzdev, N.S. Potekaev, V.V. Pokrovsky. The first experience of the Caposi sarcoma treatment with prospidinum in AIDS patients //AIDS, 1992. - V6, Suppl.1.- S.39. 2. О.Г. Юрин, Т.Н. Ермак, А.В.Кравченко, Б.М. Груздев, В.И. Шахгильдян и др. Химиотерапия и химиопрофилактика оппортунистических заболеваний у больных ВИЧ-инфекцией. II Российский национальный конгресс "Человек и лекарство", Москва, 1995.- С.266. 1 3. Б.М.Груздев, А.В.Кравченко и др. Саркома Капоши у больных ВИЧ-инфекцией. II Российский национальный конгресс. "Человек и лекарство", Москва, 1995. - С.60-61. 4. O.Yurin, A.Kravchenko, N.Potekaev, B.Gruzdev, L.Tyutlikova, S. Topolskaya, E. Gorbachova, V.V. Pokrovsky. Non-specific for AIDS malignant tumors in HIV-infected patients in Russia. 5 European Conference on Clinical Aspects and Treatment of HIV-infection, 1995.- Copenhagen, Book of abstracts.- N326.- P.42. 5. А.В.Кравченко, Б.М. Груздев и др. Нарушения лабораторных показателей у ВИЧ-инфицированных пациентов с саркомой Капоши. 4-я Междунардная конференция "СПИД, рак и родственные проблемы, С. -Петербург, 1996.- С.146. 6 Г.Ю. Панкова, А.В. Кравченко, В.И. Шахгильдян, Б.М. Груздев. Клинические проявления СПИДа у половых партнеров. 4-я Международная конференция "СПИД, рак и родственные проблемы, С. -Петербург, 1996.- С.146-147. 7 С.А. Галецкий, Ю.П. Козырев, А.В. Молочков, Н.Б. Синюта, В.И. Шахгильдян, А.В. Кра-вченко, Б.М.Груздев и др. Скрининг больных саркомой Капоши и некоторыми другими заболеваниями на присутствие последовательностей вируса герпеса 8-го типа (HHV-8/KSHV). Русский журнал ВИЧ/ СПИД и родственные проблемы, 1997.- Т.1,N1.- С.129. 8 А.В.Кравченко, Б.М.Груздев, В.И.Шахгильдян, О.Г.Юрин. Интерферонотерапия СПИД-ассоциированной саркомы Капоши. Актуальные вопросы ВИЧ-инфекции, научно-практическая конференция, 1997.- С.- Петербург - С.85-86. 9 СПИД-ассоциированная саркома Капоши. Вестник дерматологии и венерологии, 1997.- N6.- С.9-13. А.В. Кравченко, Б.М. Груздев и со авторы. 10 Юрин О.Г., Кравченко А.В., Горбачева Э.С., Груздев Б.М., Серебровская Л.В. Эффективность тимазида у больных ВИЧ-инфекцией. Эпидемиология и инфекционные болезни, 1998.- №5.- С.49-50. 11 Груздев Б.М., Иванников Е.В., Канорский А.И., Канестри В.Г., Кравченко А.В., Горбачева Э.С. Структура вторичных заболеваний у ВИЧ-инфицированных пациентов за 1997-98 гг. в ВИЧ-отделении клинической инфекционной больницы №2. 5 Российский съезд врачей-инфекционистов, Москва, 15-17 декабря 1998, тезисы докладов. - С.82-83. 12 Галина М.В., Голохвастова Е.Л., Моргунова Н.М., Кравченко А.В., Груздев Б.М., Богословская Е.В. и др. Опыт двухлетнего проведения высокоактивной антиретровирусной терапии (ВААРТ) ВИЧ-инфекции. Русский журн. ВИЧ/СПИД и родственные проблемы, 1999. – Т.3, №1. С.126-127. 13 Б.М. Груздев, А.В. Кравченко и др. Первый опыт применения Даунозома (липосомального Даунорубицина) для лечения висцеральной саркомы Капоши у больного ВИЧ-инфекцией . Профилактика ВИЧ/СПИД и сопутствующих заболеваний, Матер. научно-практическая конференции, Хабаровск, 20-22 октября 1999.- С.103-104. 14 А.В. Кравченко, Б.М. Груздев, В.И. Шахгильдян, Л.В. Серебровская и др. Саркома Капоши у больных ВИЧ-инфекцией: клинико-лабораторные проявления, терапевтические подходы. Гематология и трансфузиология, 2000.- Т.45, №1.- С.25-28. 15 T.N. Ermak, A.V. Kravtchenko, G.Yu. Pankova, E.L. Golokhvastova, B.M. Gruzdev. AIDS indicator diseases as a cause of death in HIV-infected patients in Russia. 8-th European Conference on Clinical Aspects and Treatment of HIV-infection, Athens, 28-31 October 2001, Book of Abstracts, P270. - P.172. 16 Б.М. Груздев, А.В. Кравченко, А.Я. Ольшанский, Л.В. Серебровская, Н.Н. Потекаев. Применение дауназома и ВААРТ у больных СПИД-ассоциированной саркомой Капоши. 1 Российская научно-практическая конференция по вопросам ВИЧ-инфекции, СПИД и парентеральных гепатитов, Суздаль, 13-15 октября 2001.- С.129 -130. 17 Т.Н. Ермак, А.В. Кравченко, Г.Ю. Панкова, Б.М. Груздев. Оппортунистические заболевания у больных ВИЧ-инфекцией в Российской Федерации.1 Российская научно-практическая конференция по вопросам ВИЧ-инфекции, СПИД и парентеральных гепатитов, Суздаль, 13-15 октября 2001.- С.131-132. 18 В.И. Шахгильдян, А.В. Кравченко, Ю.Г. Пархоменко, О.А. Тишкевич, В.В. Серова, Б.М. Груздев. Поражения печени при вторичных заболеваниях у больных с ВИЧ-инфекцией. Терапевтический архив, 2002.- Т.74, №11.- С.40-43. 19 Н.Г. Литвинова, А.В. Кравченко, Б.М. Груздев. Структура поражений легких у больных ВИЧ-инфекцией. 3 Российская научно-практическая конференция по вопросам ВИЧ-инфекции и парентеральных гепатитов, Суздаль, 14-16 октября 2003.- С.112. 20 Т.Н. Ермак, А.В. Кравченко, Б.М. Груздев. Вторичные заболевания у больных с ВИЧ-инфекцией – 15-летнее наблюдение. Терапевтический архив, 2004.- Т.76, №4.- С.18-20. 21 B.M. Gruzdev, A.V. Kravchenko, N.N. Potekaev. Registration of Kaposi sarcoma (KS) in HIV-infected patients (pts) in Russia. XV International AIDS Conference, Bangkok, Thailand, July 11-16 2004, Abstract B10824. |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Ваша оценка этого документа будет первой.
Ваша оценка:
Похожие:
База данных защищена авторским правом ©MedZnate 2000-2016
allo, dekanat, ansya, kenam
обратиться к администрации | правообладателям | пользователям
allo, dekanat, ansya, kenam
обратиться к администрации | правообладателям | пользователям