Зам.министра здравоохранения республики Татарстан Яркаевой Фариде Фатыховне.
Заявка на включение лекарственного средства в Республиканский Формуляр Министерства здравоохранения Республики Татарстан.
1.Резюме предложение на включение
Ксизал (Левоцетиризин).
«Ксизал» (Производитель компания ЮСБ , Бельгия ) является оригинальным препаратом левоцетиризина .
«Ксизал» является препаратом для лечения аллергии любого генеза с высокой биодоступностью и эффективностью действия. МНН – левоцетиризин , производное пиперазина, относится к антигистаминным препаратам 2 поколения , является энантиомером (зеркальным левовращающим изомером) цетиризина , относится к группе конкурентных антагонистов гистамина , блокирует Н-1- гистаминовые рецепторы , Сродство к Н-1-рецепторам у левоцетиризина в 2 раза выше чем у цетиризина , имеет высокую эффективность, подтвержденную результатами многочисленных клинических исследований.
Необходимость включения препарата в Формулярный Список Республики Татарстан обусловлена его доказанной эффективностью и безопасностью при аллергии различного генеза.
^
Фассахов Рустем Салахович , заведующий кафедрой аллергологии –иммунологии КГМА, главный внештатный аллерголог –иммунолог Республики Татарстан , тел. 2366721 , г. Казань , ул.Б.Красная д.67
^
Казанский научно – исследовательский институт эпидемиологии и микробиологии
^
Таблетки 5 мг № 7 , № 10 , № 14
Капли 5 мг/ мл 10 мл.
6.Производитель
ЮСБ Фаршим СА , Де Планши Шеми де ла Круа Бланш 10 СН -1630 Буль , Швейцария.
Дистрибьюторы: Протек, СИА, Морон, Аптека-Холдинг, Катрен
^
За последние 30 лет самыми быстро распространяющимися заболеваниями во всем мире
стали аллергические болезни. Причем рост их числа отмечается как среди взрослых, так и
среди детей. Сегодня каждый третий ребенок в странах Европы страдает аллергией, а
каждый десятый - бронхиальной астмой.
По прогнозам некоторых ученых ХХI век станет веком аллергических заболеваний.
Проводимые в последнее время исследования показывают, что аллергические заболевания проявляются у 20% - 40% населения развитых стран.
Аллергия - заболевание, актуальность которого возрастает с каждым годом.
Более 60 лет назад первые антигистаминные препараты стали доступны для клинического использования. С тех пор они являются наиболее широко применяемой, научно обоснованной группой противоаллергических фармацевтических средств (1). Однако применение антигистаминных средств I поколения ограничивается их седативными и антихолинергическими эффектами; кроме того, короткий период полувыведения не способствует их использованию при лечении хронических аллергических заболеваний . Новые антигистаминные препараты второго поколения оказались более эффективными. Некоторые экспериментальные исследования продемонстрировали дополнительное влияние новых антигистаминных препаратов на высвобождение медиаторов (лейкотриенов и гистамина) , а также хемотаксис воспалительных клеток. Н1-блокаторы второго поколения способны подавлять не только раннюю, но и позднюю фазы аллергического ответа. Н1-антагонисты 2 поколения оказывают быстрое воздействие (от 20 минут до 2х часов) и имеют продолжительность действия до 12-24 часов (за исключением акривастина с более коротким действием) при приеме 1 раз в сутки. Очень важно, что данные препараты обладают вышеописанными свойствами в концентрациях, сопоставимых с таковыми в плазме крови человека при принятии средней терапевтической дозы (2).
Но некоторые препараты второго поколения антигистаминных средств, имеет ограничения по сочетанному применению с другими лекарственными средствами (макролиды, кетоконазол и другие), а также с определенными продуктами питания. Именно поэтому понадобилось совершенствовать и эти препараты. Большинство из них представляют собой пролекарства, то есть после поступления в организм человека они подвергаются метаболизму, и лишь конечные продукты оказывают основное фармакологическое действие – блокаду Н1-рецепторов. Если по какой-либо причине метаболизм лекарственного средства нарушен, происходит накопление исходного продукта, который может обладать нежелательными эффектами. Именно это произошло с терфенадином и астемизолом, которые при превышении рекомендованных терапевтических доз или при нарушении метаболизма вследствие поражения печени или сопутствующем приеме препаратов, угнетающих активность ферментов, участвующих в превращении указанных пролекарств в конечные метаболиты, вызывали нарушения сердечного ритма, в некоторых случаях закончившиеся смертельным исходом.
Первым антигистаминным препаратом, крайне незначительно подвергающимся
метаболизму, был цетиризин (Зиртек ,производитель ЮСБ) (Входит в Республиканский Формуляр
МЗ РТ) . Он широко используется во всем мире для лечения аллергических заболеваний у взрослых
и детей до настоящего времени. Его эффективность и безопасность доказаны результатами
множества исследований и подтверждены многолетним опытом клинического применения. В
последние годы в распоряжении врачей появился новый антигистаминный препарат –левоцетиризин (торговое название – Ксизал (Производитель ЮСБ)). Левоцетиризин (Ксизал) – активный L-энантиомер цетиризина (Зиртек) , обладающий сходными фармакодинамическими свойствами. Ксизал является селективным антигистаминным средством, обладает высокой аффинностью к Н1-рецепторам гистамина. Его отличает быстрое начало действия ( через 15 мин после приема), высокая эффективность, продолжительность действия в течение 24 ч и полное отсутствие седативного и кардиотоксического эффектов, свойственных антигистаминным препаратам первого поколения (3) .
Фармакокинетические характеристики:
начало действия препарата в течение 1 часа у всех групп больных;
доказана эффективность 1-й дозы препарата в течение более 24 часов;
низкий метаболизм в организме;
не взаимодействует с системой цитохромов печени Р450;
линейная фармакокинетика;
Переносимость:
побочные эффекты минимизированы;
отсутствие когнитивных и психомоторных нарушений;
не оказывает седативного эффекта;
при длительном приёме эффективность остаётся стабильно высокой
Может применяться у больных особых групп:
с заболеваниями печени и почек;
у пожилых больных;
у больных на политерапии.
Как подтверждение значимости препарата Ксизал для населения РФ, постановлением от
29 марта 2007 г. №376-р, левоцетиризин был внесен в перечень жизненно необходимых и
важнейших лекарственных средств.
^
Лечение симптомов круглогодичного и сезонного аллергического ринита и аллергического конъюнктивита , таких как зуд, чихание , ринорея , слезотечение , гиперемия конъюнктивы;
Сенной лихорадки (поллиноз);
Крапивницы , в том числе хронической идиопатической крапивницы ;
Отека Квинке ;
Другие аллергические дерматозы , сопровождающихся зудом и высыпаниями
Способ применения (таблетки) :
Применяется внутрь с пищей или натощак , запивая небольшим количеством воды , неразжевывая .
Взрослые и дети старше 6 лет : суточная доза – 5 мг(1 таблетка )
^ :
Препарат принимают внутрь во время приема пищи или натощак. Для приема препарата следует использовать чайную ложку. При необходимости дозу препарата можно разбавить в небольшом количестве воды непосредственно перед употреблением.
Взрослые и дети старше 6 лет: суточная доза составляет 5 мг (20 капель) однократно
Дети от 2 до 6 лет: по 1,25 мг (5 капель) 2 раза в день; суточная доза – 2,5 мг (10 капель).
Поскольку левоцетиризин выводится из организма почками, при назначении препарата пациентам с почечной недостаточностью и пациентам пожилого возраста дозу следует корректировать в зависимости от величины КК.
У больных хронической почечной недостаточностью доза снижается в два раза (1 таблетка через день ) при КК от 39 до 49 мл/мин и в три раза (1 таблетка в 3 дня ) при КК от 10 до 29 мл/ мин .
Пациентам с нарушением только функции печени коррекции режима дозирования не требуется.
Длительность курса лечения зависит от характера заболевания.
Курс лечения поллиноза составляет в среднем 1-6 недель. При хронических заболеваниях (круглогодичный аллергический ринит, атопический дерматит) длительность курса лечения может увеличиться до 18 месяцев.
^
Информация о результатах исследования применения левоцетиризина (Ксизал) приведены в таблицах:
1.
Исследование
|
Левоцетиризин при аллергических заболеваниях
|
Авторы
|
Л.Климек , И.Хундорф
|
Опубликовано
|
Аллергология , годовой выпуск 25, 1.Приложение 2002
|
Описание
|
Левоцетиризин при аллергических заболеваниях – открытое многоцентровое поликлиническое исследование эффективности и переносимости.
В открытом многоцентровом поликлиническом исследовании систематически изучалась клиническая эффективность и переносимость селективного периферического антагониста H1-рецепторов левоцетиризина у 17638 пациентов с аллергическими заболеваниями дыхательных путей и кожи.
Многоцентровое открытое исследование было проведено в условиях повседневной поликлинической практики с февраля по сентябрь 2001 года с участием 1829 врачей поликлиник по всей Германии.
В данном исследовании приняли участие 17638 пациентов. В исследование были включены 10678 женщин (60,5%) и 6937 мужчин (39,3%). Средний возраст пациентов составлял 38,1±16,0 лет.
Всего 17322 пациента (98,2%) получали Xusal® в рекомендованной дозе по одной таблетке в день (5 мг левоцетиризина). Для 306 пациентов (1,7%) была выбрана другая дозировка, которая варьировала между одной таблеткой Xusal® каждые 5 дней и тремя таблетками Xusal® ежедневно.
Лечение продолжалось в среднем 31,9±18,3 дня. У пациентов с аллергическими заболеваниями кожи длительность фазы наблюдения была несколько выше и составляла 35,6±20,4 дня.
Показателями эффективности являлись различия в степени тяжести аллергических симптомов в начале лечения и при заключительном обследовании, а также оценка общей эффективности и начала наступления эффекта. Безопасность и переносимость препарата была оценена на основе зарегистрированных нежелательных побочных реакций препарата.
Таблица 1. Распределение наиболее частых диагнозов. Допускалось наличие нескольких диагнозов у одного пациента.
Аллергические заболевания
дыхательных путей/конъюнктивы:
|
(n=14319)
|
Кожи:
|
(n=4704)
|
Сезонный аллергический ринит
Круглогодичный аллергический ринит
Бронхиальная астма
Конъюнктивит
|
12490
2507
782
179
|
Хроническая крапивница
Экзема
Нейродермит
|
2707
591
370
|
зуд в носу
назальная секреция
чихание
заложен-ность носа
астмаподоб-ные симптомы
глазные симптомы
Обследование в начале лечения Промежуточное обследование Заключительное обследование
Пациенты (%)
Рисунок 1: Снижение количества пациентов с аллергическими симптомами дыхательных путей и глаз тяжелой и средней степени тяжести при лечении левоцетиризином.
Обследование в начале лечения Промежуточное обследование Заключительное обследование
зуд
сыпь
покраснение
экзема
Рисунок 2: Снижение процентного количества пациентов с аллергическими симптомами кожи тяжелой и средней степени тяжести при лечении левоцетиризином.
^
При исследовании общей популяции пациентов, принимающих участие в исследовании, общая эффективность была расценена как «очень высокая» у 8085 пациентов (45,8%), «высокая» - у 7242 пациентов (41,1%), «средняя» - 1344 пациентов (7,6%) и «низкая» - у 525 пациентов (3,0%). У 442 пациентов (2,5%) данные не были получены, или эффективность была расценена как «не поддающаяся оценке»
^
При сравнении левоцетиризина с предыдущей антиаллергической терапией 57,0% пациентов отмечали, что данный препарат «лучше», 15,4% пациентов охарактеризовали его действие как «такое же хорошее» и лишь 4% пациентов определили его эффективность как «хуже». Данные по 23,7% пациентов получены не были
^
У 4624 (26,2%) и 9991 (56,6%) пациентов наблюдалось очень быстрое или быстрое наступление эффекта. У 2420 пациентов (13,7%) действие препарата начиналось через несколько часов, у 603 пациентов (3,4%) данных получено не было . «Очень быстрое» наступление эффекта было отмечено у пациентов с аллергическими заболеваниями дыхательных путей в более высоком процентном соотношении, чем у пациентов с аллергическим поражением кожи (27,9% по сравнению с 19,3%).
Переносимость
Переносимость левоцетиризина была оценена как «очень хорошая» у 12108 пациентов (68,6%) и «хорошая» у 4745 пациентов (26,9%) .
У 299 (1,7%) из 17638 исследованных пациентов суммарно было отмечено 407 побочных реакций. Среди них 369 реакций у 276 пациентов были классифицированы как нежелательные побочные реакции препарата, при которых лечащий врач охарактеризовал их связь с препаратом как «возможную», «вероятную» или «определенную» или не проводил их оценку. По классификации ВОЗ неблагоприятных реакций препарата наиболее частые из отмеченных реакций относились к классам «Общие нарушения» (233 нежелательные побочные реакции), «Нервная система» (49 реакций), и «Желудочно-кишечная система» (42 реакции). Все остальные зарегистрированные нежелательные побочные явления были в количестве ≤0,1% на категорию ВОЗ. Наиболее частыми были утомляемость, головные боли, жалобы со стороны желудочно-кишечного тракта, головокружение и сухость ротовой полости. Нежелательные побочные явления препарата , в целом, имели степень тяжести от легкой до средней с незначительным влиянием на общее состояние пациента.
|
Выводы
|
Применение нового противоаллергического препарата левоцетиризина оправдало себя в данном открытом многоцентровом поликлиническом исследовании. Быстрое наступление действия, выраженный эффект в течение 24 часов и в то же время хорошая переносимость способствуют тому, что пациент согласен принимать данный препарат. Высокая селективность и особый фармакокинетический профиль способствуют благоприятному соотношению пользы и риска приема левоцетиризина.
Таким образом, в данном систематическом исследовании с участием 17638 пациентов с наличием широкого спектра аллергических заболеваний, таких как аллергический риноконъюнктивит, астма, крапивница, экзема и нейродермит, наблюдалось эффективное уменьшение симптомов при наличии хорошей переносимости левоцетиризина, назначаемого в суточной дозе 5 мг. Таким образом, левоцетиризин является современным селективным, периферически действующим антагонистом Н1-рецепторов, для которого характерно быстрое начало действия и высокая эффективность при лечении аллергических заболеваний дыхательных путей и кожи при низкой частоте возникновения побочных реакций.
|
2.
Исследование
|
Левоцетиризин улучшает качество жизни и снижает стоимость длительного курса лечения персистирующего аллергического ринита
|
Авторы
|
Claus Bachet, M.D., PhD, Jean Bousquet, MD, PhD, G. Walter Canonica, MD, Stephen R. Durham, MA, MD, FRCP, Ludger Klimek, MD, PhD, Joaquim Mullol, MD, PhD, Paul B. Van Cauwenberge, MD, PhD, Genevieve Van Hammee, PhD and the XPERT Study Group
Ghent and Braine LAlleud, Belgium, Montpellier, France, Genoa, Italy, London, United Kingdom, Wiesbaden and Heidelberg, Germany and Barcelona, Spain
|
Опубликовано
|
Версия на русском языке опубликована в Российском Аллергологическом Журнале №4 – 2007.
|
Описание
|
Члены рабочей группы по изучению аллергического ринита и его влияния на астму в содружестве с сотрудниками Всемирной организации здравоохранения предложили пересмотреть классификацию аллергического ринита с учетом длительности и тяжести подобно астме. Исследование лечения левоцетиризином персистирующего ринита является первым длительным клиническим исследованием у больных хроническим ринитом, определенным как аллергический ринит, и его влияния на астму.
Цели. Первичные цели: определить показатель качества жизни больных риноконъюктивитом и общую шкалу 5 симптомов (ринорея, чихание, заложенность носа, зуд в области глаз и носа) при приеме левоцети-ризина в дозе 5 мг и плацебо. Вторичные цели: оценить этих же показателей через 1 нед и 3, 4,5 и 6 мес, суммарный балл по опроснику состояния общего здоровья (короткая форма исследования общего исхода SF-36), фармакоэкономические показатели, сопутствующие заболевания и безопасность.
Методы. Проведено 6-месячное, двойное-слепое, плацебо-контролириуемое, мультицентровое, мультина-циональное исследование лечебного действия левоцетиризина у 551 больного персистирующим ринитом. Взрослых, страдающих перисистирующим ринитом, сенсибилизированных и к пыльце трав, и к домашней пыли, рандомизировали в группы, получавшие 5 мг левоцетиризина в день или плацебо.
Исследование проведено в соответствии с жесткими требованиями протоколов, основанных на рекомендациях ARIA для ринита. Исследование проведено в 5 европейских странах (Бельгия, Франция, Германия, Италия, Испания) как мультицентровое рандомизированное, плацебо-контролируемое двойное слепое исследование в параллельных группах
|
Выводы
|
Результаты. Полностью закончили исследование 421 пациент. Левоцетиризин достоверно улучшает показатели качества жизни больных риноконъюктивитом и общую шкалу 5 симптомов с 1-й нед и до 6-го мес (во всех случаях p<0,001). Показатели короткой формы исследования общего исхода SF-36 также улучшались в группе левоцетиризина по сравнению с группой плацебо. Прекращение лечения вследствие потери эффекта, сопутствующих заболеваний и общих расходов на лечение заболевания в месяц были ниже в группе левоцетиризина (160,27 евро против 108,18 евро).
Вывод. Левоцетиризин улучшает показатели качества жизни, угнетает симптомы заболевания и снижает расходы на лечение в течение всего 6-месячного периода
|
3.
Исследование
|
Оценка Лечения Хронической Крапивницы (Cronic Urticaria Treatment Evaluation - CUTE)
|
Авторы
|
Potter et al, Cape Town, South Africa.
|
Опубликовано
|
World Allergy Congress, UCB Symposium, Bangkok, Thailand, 4 December, 2007 http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00264303
|
Описание
|
Целью исследования было сравнить эффективность 4х недельного курса терапии левоцетиризином (5 мг.) и дезлоратадином (5 мг.), принимаемым ежедневно по утрам у пациентов с симптомами хронической идиопатической крапивницы.
Методы: Многоцентровое, рандомизированное, двойное слепое исследование включало 886 пациентв (438 в группе левоцетиризина и 448 в группе дезлоратадина).
^ было сравнение эффективности среднего показателя выраженности зуда после первой недели терапии.
Вторичные цели: Средний показатель тяжести зуда после 4х недель терапии и средний показатель длительности зуда после 4х недель терапии, число и размер волдырей, среднее значение комбинированного показателя тяжести ХИК (сумма показателя тяжести зуда и показателя количества волдырей), качество жизни, глобальная оценка удовлетворенностью лечения исследователем и пациентом.
Результаты: Левоцетиризин показал более выраженное снижение показателя зуда по сравнению с дезлоратадином после первой недели терапии. Средний показатель тяжести зуда составлял 1,02 и 1,18 для групп левоцетиризина и дезлоратадина соответственно (p<0.001).
Схожие результаты были продемонстрированы и после 4х недель терапии (p=0.004). Кроме того, левоцетиризин позволил значительно снизить длительность зуда и значение комбинированного показателя ХИК как в течение 1-ой недели (p=0,002 и p=0,005 соответственно),
так и в течение всего исследования (p=0,009 и p<0,05 соответственно).
Схожим образом левоцетиризин увеличивал общую оценку удовлетворенности от лечения на конец 1-ой и 4-ой недели (p=0,012 и p=0,021 соответственно) по сравнению с дезлоратадином. Показатели безопасности и переносимости были схожими в обоих группах.
|
Выводы
|
Выводы: Левоцетиризин 5 мг был более эффективным, чем дезлоратадин 5 мг в лечении симптомов ХИК.
|
10. Резюме по сравнительной безопасности:
Исследование
|
^
|
Авторы
|
^
Ф. Эстелл Р. Симонс, 820 Шербрук Стрит,
Виннипег, Манитоба R3A 1R9, Канада
Тел: +1 204 787 2537 Факс: +1 204 787 5040
Эл. почта: [email protected] Принято 19 января 2007 г.
|
Опубликовано
|
Pediatr Allergy Immunol 2007
|
Описание
|
Нашей целью было провести долгосрочное исследование безопасности левоцетиризина у детей младшего возраста, страдающих атопическими заболеваниями. В рандомизированном, двойном слепом исследовании по ранней профилактике астмы у детей, страдающих атопическими заболеваниями, приняли участие 510 детей с атопическими заболеваниями (в возрасте от 12 до 24 месяцев на момент включения в исследование), которые на протяжении 18 месяцев получали либо левоцетиризин в дозе 0,125 мг/кг, либо плацебо два раза в день. Безопасность оценивалась по следующим показателям: сообщения о нежелательных явлениях, количество детей, прекративших участие в исследовании вследствие развития нежелательных явлений, результаты измерения роста и массы тела, оценка контрольных точек развития, а также показатели гематологических и биохимических тестов. Популяция для оценки безопасности состояла из 255 детей, получавших левоцетиризин, и 255 детей, получавших плацебо. Группы лечения были сходными по демографическим показателям, а также по количеству детей с одним (или более) нежелательным явлением (группа лечения левоцетиризином – 96,9%, группа лечения плацебо – 95,7%); серьезным нежелательным явлением (группа лечения левоцетиризином – 12,2%, группа лечения плацебо – 14,5%); связанным с препаратом нежелательным явлением (группа лечения левоцетиризином – 5,1%, группа лечения плацебо – 6,3%); а также нежелательным явлением, которое привело к окончательному прекращению приема исследуемого препарата (группа лечения левоцетиризином – 2,0%, группа лечения плацебо – 1,2%). Наиболее частые нежелательные явления были связаны с инфекциями верхних дыхательных путей, преходящими симптомами гастроэнтерита, либо обострением аллергического заболевания. Существенных различий между группами лечения по росту, массе тела, достижению контрольных точек развития и результатам гематологических и биохимических тестов обнаружено не было. Долгосрочная безопасность левоцетиризина у детей младшего возраста, страдающих атопическими заболеваниями, была подтверждена.
Многие препараты, которые считаются безопасными и эффективными для детей, фактически никогда в достаточной мере не изучались в проспективных, рандомизированных, двойных слепых, плацебо-контролируемых исследованиях с участием детей . Подобные исследования имеют критически важное значение, так как связанные с развитием организма изменения могут серьезно влиять на абсорбцию, метаболизм, выведение и действие препаратов .
Во всем мире применяется более 40 блокаторов H1-гистаминовых рецепторов. Они могут вызывать нежелательные эффекты не только через H1-рецепторы в центральной нервной системе и других местах, но и посредством мускариновых, альфа-адренергических и серотониновых рецепторов, а также через ионные каналы сердца . Несмотря на их широкое применение (в ряде случаев – месяцами или годами без перерыва) и признание их безопасности, в отношении долгосрочной безопасности этих препаратов у пациентов любого возраста (включая детей) было опубликовано удивительно малое количество сведений .
Мы предположили, что у детей младшего возраста, страдающих атопическими заболеваниями, производное пиперазина – блокатор H1-гистаминовых рецепторов левоцетиризин – будет иметь профиль безопасности, аналогичный профилю безопасности плацебо. Мы протестировали эту гипотезу в 18-месячном рандомизированном, двойном слепом, плацебо-контролируемом исследовании с параллельными группами. Другие результаты этого исследования, в том числе сведения о неэффективности применения левоцетиризина для профилактики или замедления развития астматических приступов (первичная конечная точка), эффективности применения левоцетиризина для профилактики крапивницы (вторичная конечная точка), а также результаты эпидемиологических анализов в популяции исследования, будут опубликованы отдельно.
|
Выводы
|
Результаты
В ITT-популяции насчитывалось 510 детей. 255 детей (средний возраст 19,3 ± с.о.с. 0,3 мес; 60,8% мальчиков) в группе лечения левоцетиризином, и 255 детей (средний возраст 19,4 ± с.о.с. 0,2 мес; 64,3% мальчиков) в группе лечения плацебо. Двести девятнадцать (85,9%) детей, которые получали левоцетиризин, и двести шестнадцать (84,3%) детей, которые получали плацебо, завершили 18-месячный курс лечения. У детей в группе лечения левоцетиризином суммарная суточная доза находилась в диапазоне от 2,825 мг до 3,830 мг. Оценка соблюдения условий приема препарата, которая отражена в точной оценке приема исследуемого препарата, оказалась возможной приблизительно у 60% детей и, согласно расчету, составила 97,8% ± с.о. 27,6% у детей, получавших левоцетиризин, и 97,0% ± с.о. 17,9% у детей, получавших плацебо.
В целом, частота встречаемости нежелательных явлений оказалась одинаковой в обеих группах лечения, что обобщено в таблице 1. Случаев смерти и передозировки исследуемого препарата не наблюдалось.
В соответствии с информацией, представленной в картах-ежедневниках и электронных индивидуальных регистрационных картах, нежелательные явления имели место у большинства участвующих в исследовании детей на протяжении 18 месяцев активного лечения. Эти явления в большинстве случаев имели легкий характер и с одинаковой частотой встречались в обеих группах лечения (рис. 1). Чаще всего сообщалось о таких нежелательных явлениях, как инфекции верхних дыхательных путей (ИВДП), а также подобные или связанные с этим явления, которые дословно описывались исследователями как назофарингит, ринит, фарингит, средний отит, инфекция уха, тонзиллит, вирусная инфекция, ринорея, ларингит, вирусная ИВДП и острый тонзиллит.
Также часто встречались и повышение температуры (лихорадка), гастроэнтерит, рвота и диарея. Кроме того, часто сообщалось о кашле, бронхите, аллергическом рините, конъюнктивите, усугублении атопического дерматита и сезонной аллергии, а также о ветряной оспе и прорезывании зубов. Нежелательные явления, имеющие отношение к центральной нервной системе, оказались нечастыми (таблица 2). Фебрильные судороги более часто наблюдались у детей в группе лечения левоцетиризином, а расстройства поведения и раздражительность более часто отмечались у детей в группе лечения плацебо.
Серьезные нежелательные явления имели место у 12,2% детей в группе лечения левоцетиризином и у 14,5% детей в группе лечения плацебо (таблица 3). У 30-месячной девочки развилась лимфаденопатия и был диагностирован острый лимфобластный лейкоз. Этот ребенок был исключен из исследования. Исследователь и Научный консультативный совет расценили связь с исследуемым препаратом как маловероятную. Код исследования был раскрыт вследствие серьезного характера этого заболевания, и было установлено, что ребенок получал левоцетиризин в дозе 1,75 мг/сут. У нее наблюдалась положительная реакция на химиотерапию.
^
|
Левоцетиризин
|
Плацебо
|
^
|
255 (100%)
|
255 (100%)
|
Случаи смерти
|
0
|
0
|
Случаи передозировки исследуемого препарата
|
0
|
0
|
Случаи развития одного или более нежелательных явлений
|
247 (96,9%)
|
244 (95,7%)
|
Связанные с лечением нежелательные явления
|
13 (5,1%)
|
16 (6,3%)
|
Серьезные нежелательные явления
|
31 (12,2%)
|
37 (14,5%)
|
Связанные с лечением серьезные нежелательные явления
|
0
|
1 (0,4%)*
|
Нежелательные явления, которые привели к прекращению участия в исследовании (связанные с лечением)
|
5 (2,0%)†
|
3 (1,2%)‡
|
* Случаи повышения уровней печеночных ферментов были расценены как связанные с исследуемым препаратом.
† Дети, получавшие лечение левоцетиризином и окончательно прекратившие участие в исследовании в связи с аллергической реакцией, обострением аллергии, повышением массы тела, тонзиллитом/обезвоживанием, а также острым лимфобластным лейкозом.
‡ Дети, получавшие лечение плацебо и окончательно прекратившие участие в исследовании в связи с усугублением атопического дерматита, повышением уровней печеночных ферментов и заболеванием ветряной оспой.
Рис. 1. Процентная доля детей, у которых, по описаниям исследователей, наблюдались связанные с лечением нежелательные явления (предпочтительная терминология MEDRA). (а) Нежелательные явления, наблюдавшиеся не менее чем в 10% случаев в одной из групп лечения. (б) Нежелательные явления, наблюдавшиеся не менее чем в 3,0% случаев в одной из групп лечения. Обратите внимание на то, что шкалы на вертикальных осях рисунков 1а,б отличаются друг от друга.
^
|
Левоцетиризин*
|
Плацебо*
|
^
|
2 (0,8%)
|
3 (1,2%)
|
Агрессия
|
0
|
1 (0,4%)
|
Возбуждение
|
1 (0,4%)
|
0
|
Тревожность
|
0
|
1 (0,4%)
|
Ощущение жжения
|
0
|
1 (0,4%)
|
Судороги
|
1 (0,4%)
|
0
|
Эпилепсия
|
1 (0,4%)
|
0
|
Фебрильные судороги
|
5 (2,0%)
|
1 (0,4%)
|
Головная боль
|
1 (0,4%)
|
4 (1,6%)
|
Бессонница
|
3 (1,2%)
|
2 (0,8%)
|
Раздражительность
|
0
|
4 (1,6%)
|
Нервозность
|
1 (0,4%)
|
0
|
Ночные кошмары
|
0
|
1 (0,4%)
|
Нарушение сна
|
1 (0,4%)
|
1 (0,4%)
|
Сонливость
|
0
|
1 (0,4%)
|
Обморок
|
0
|
1 (0,4%)
|
* По 255 детей в каждой группе лечения.
Связанные с лечением нежелательные явления, описанные исследователями в соответствии с основными классами и системами органов с использованием предпочтительной терминологии, и кодированные в соответствии с номенклатурой Медицинского словаря ВОЗ для регуляторных нужд.
^
Явление
|
Левоцетиризин
|
Плацебо
|
Свистящее дыхание
|
12 (4,7%)
|
19 (7,5%)
|
Атопический дерматит
|
3 (1,2%)
|
6 (2,4%)
|
Гастроэнтерит
|
2 (0,8%)
|
5 (2,0%)
|
Кашель
|
4 (1,6%)
|
2 (0,8%)
|
Бронхопневмония
|
4 (1,6%)
|
1 (0,4%)
|
Фебрильные судороги
|
4 (1,6%)
|
0
|
Крапивница
|
1 (0,4%)
|
3 (1,2%)
|
Хронический бронхит
|
0
|
3 (1,2%)
|
Пневмония
|
2 (0,8%)
|
0
|
Помимо указанных выше серьезных нежелательных явлений, каждое из которых наблюдалось более чем у одного ребенка в одной из групп лечения, наблюдались другие нежелательные явления, каждое из которых было отмечено только у одного ребенка (0,4%) из 255 детей, получавших левоцетиризин, в соответствии с дословными сообщениями исследователей. Эти явления включали острый тонзиллит, бронхит, острый бронхит, ангионевротический отек, сотрясение мозга, судороги, обезвоживание, одышку, пищевое отравление, травму головы, инфекцию нижних дыхательных путей, лимфобластный лейкоз (острый), открытый артериальный проток, пиелонефрит, инфекцию кожи, тонзиллит, инфекцию верхних дыхательных путей (ИВДП), вирусную ИВДП, рвоту и увеличение массы тела.
Другие серьезные нежелательные явления, каждое из которых наблюдалось лишь у одного ребенка (0,4%) из 255 детей, получавших плацебо, в соответствии с дословными сообщениями исследователей включали ангионевротический отек, астму, запор, диарею, диспепсию, одышку, экзему (с инфицированием), пищевую аллергию, гастроэнтерит (ротавирусный), инфекцию, вызванную Haemophilus influenzae, повышение уровней печеночных ферментов, гиперчувствительность, пиелонефрит (острый), полип прямой кишки, подкожный абсцесс и вирусную инфекцию.
У четырех детей наблюдались фебрильные судороги, описанные как серьезное нежелательное явление. У них имелось предшествующее заболевание, сопровождающееся лихорадкой: пиелонефрит, гастроэнтерит, средний отит и ИВДП. У всех четырех детей связь приступа судорог с исследуемым препаратом была расценена как маловероятная, и все эти дети завершили исследование до конца. После раскрытия кода препарата в конце исследования выяснилось, что они находились в группе лечения левоцетиризином. У одного из этих детей, брат которого страдал эпилепсией, в последующем развился рецидив судорог и также была диагностирована эпилепсия.
Несколько нежелательных явлений исследователи расценили как связанные с лечением (таблица 1). Случаи окончательного прекращения лечения исследуемым препаратом вследствие развития нежелательных явлений были нечастыми, и имели место у 2% детей, получавших левоцетиризин, и у 1,2% детей, получавших плацебо (таблица 1); более часто это происходило вследствие отказа от участия в исследовании (8,6% и 8,2% соответственно), невозможности последующего наблюдения (1,6% и 3,1% соответственно) либо по другим причинам, в том числе из-за нарушения протокола (1,6% и 3,2% соответственно).
На протяжении 18 месяцев исследования произошло соответствующее возрасту физиологическое увеличение роста и массы тела. Существенных различий по росту или массе тела между детьми, получавшими левоцетиризин или плацебо, ни в один момент времени не наблюдалось (рис.2).
Контрольные точки развития в отношении общих двигательных навыков, тонких двигательных навыков, речи и языковых навыков были достигнуты в соответствующем возрасте (таблица 4). Существенных различий между детьми, получавшими левоцетиризин или плацебо, в отношении достижения какой-либо точки развития не наблюдалось.
Рис. 2 Линейные графики демонстрируют: (а) средний рост в см ± с.о.с. за 18 месяцев лечения левоцетиризином (n ¼ 255) или плацебо (n ¼ 255). (б) среднюю массу тела в кг ± с.о.с. за 18 месяцев.
|
^
Предпочтительный термин ВОЗ
|
Нежелательные явления
|
Побочные реакции на лекарство
|
Плацебо (n=382)
|
5 мг
левоцетиризина (n = 538)
|
Плацебо (n=382)
|
5 мг
левоцетиризина
(n = 538)
|
Головная боль
Сонливость
Сухость во рту
Усталость
Ринит
Фарингит
Астения
Боль в животе
Мигрень
|
38(9.9%) 6(1.6%) 5(1.3%) 4(1.0%) 7(1.8%) 10(2.6%) 7(1.8%) 7(1.8%) 3(0.8%)
|
45(8.4%)
34(6.3%)
15(2.8%)
14(2.6%)
12(2.2%)
10(1.9%)
7(1.3%)
7(1.3%)
6(1.1%)
|
11(2.9%)
5(1.3%)
5(1.3%)
2(0.5%)
2(0.5%)
0(0%)
5(1.3%)
0(0%)
0(0%)
|
13(2.4%)
30(5.6%)
14(2.6%)
8(1.5%)
1(0.2%)
0(0%)
6(1.1%)
0(0%)
0(0%)
|
Табл. 5: Самые частые нежелательные явления у больных, получавших левоцетиризин (5 и 10 мг), по сравнению с плацебо.
Предпочитаемый термин
ВОЗ
|
Плацебо
(n = 382)
|
5 мг
левоцетиризина
(n=538)
|
10 мг
левоцетиризина
(n=227)
|
Головная боль
|
38 (9,9%)
|
45 (8,4%)
|
18(7,9%)
|
Сонливость
|
6(1,6%)
|
34 (6,3%)
|
15(6,6%)
|
Сухость во рту
|
5(1,3%)
|
15 (2,8%)
|
6 (2,6%)
|
Усталость
|
4(1,0%)
|
14 (2,6%)
|
7(3,1%)
|
Ринит
|
7(1,8%)
|
12(2,2%)
|
6 (2,6%)
|
Фарингит
|
10(2,6%)
|
10(1,9%)
|
12(5,3%)
|
Астения
|
7(1,8%)
|
7(1,3%)
|
6 (2,6%)
|
Боль в животе
|
7(1,8%)
|
7(1,3%)
|
2 (0,9%)
|
Мигрень
|
3 (0,8 %)
|
6(1,1%)
|
3(1,3%)
|
Астма
|
5(1,3%)
|
4 (0,7%)
|
3(1,3%)
|
Кашель
|
5(1,3%)
|
2 (0,4%)
|
4(1,8%)
|
Одышка
|
3 (0,8%)
|
3 (0,6%)
|
3(1,3%)
|
Лейкоцитоз
|
2 (0,5%)
|
1 (0,2%)
|
3(1,3%)
|
Гриппозное состояние
|
4(1,0%)
|
2 (0,4%)
|
6 (2,6%)
|
^
Проведена сравнительная оценка фармакокинетики и особенностей метаболизма четырех современных неседативных антигистаминных препаратов: дезлоратадина, фексофенадина, левоцетиризина (активный метаболит цетиризина) .
Самое минимальное время, необходимое для достижения уровня пика в плазме, выявлено у левоцетиризина (0,9 часа), самое максимальное – у дезлоратадина (3 часа или более). Промежуточные значения занял фексофенадин (1-3 часа). При сравнении эффективности левоцетиризина и дезлоратадина на гистамин-индуцированные волдыри и покраснение было выявлено, что через 4 часа у обоих препаратов развивается максимальный ингибирующий эффект, однако у левоцетиризина он составил 100%, а у дезлоратадина – 55%.
Терапевтический уровень препарата в крови достигается к 6-му дню у дезлоратадина, к 3-му дню - у фексофенадина, ко 2-му дню для левоцетиризина.
Фексофенадин и левоцетиризин обладают минимальным метаболизмом (соответственно примерно 5% и 14% общей дозы, принятой перорально). Дезлоратадин характеризуется экстенсивным метаболизмом. При назначении 14С-левоцетиризина здоровым добровольцам соответственно 85% и 13% радиоактивной дозы выводились с мочой и фекалиями. Наоборот, при назначении 14С-фексофенадина 80% радиоактивной дозы выводилось с фекалиями и 11% - с мочой. Для 14С-дезлоратадина эти объёмы составили 41% (с фекалиями) и 47% (с мочой). В неизменном виде выделяется, как минимум 33% фексофенадина. При назначении левоцетиризина спустя 48 часов после дозы, принятой per os, 77% выводится с мочой в неизменном виде. Для дезлоратадина данных нет. Фексофенадин практически не проникает через гемато-энцефалический барьер в мозг. Сходные данные получены и для левоцетиризина.
Снижение побочных эффектов Н1-антигистаминных препаратов связано с низким объемом распределения (при увеличении объема распределения свыше 0,6 л/кг молекула препарата может проникать во внутриклеточное пространство и взаимодействовать с цитоплазмой и/или структурами клетки). Более того, объем распределения от 0,1 до 0,6 л/кг свидетельствует о том, что препарат остается во внеклеточном пространстве и активно взаимодействует с рецепторами клеточной мембраны. Как установлено, левоцетиризин - антигистаминный препарат с минимальным объёмом распределения (0,4 л/кг).У фексофенадина - 5,4-5,8 л/кг и у дезлоратадина - максимальный (достигает 49 л/кг).
Данные фармакокинетики позволяют сделать правильный выбор при назначении препарата.
^
Диапазон цен дистрибьюторов ( данные на март 2009г.)
Ксизал 5 мг таб. №7 – от 190 руб. до 220 руб.
Ксизал 5 мг таб. №10 – от 250руб. до 300 руб.
Ксизал 5 мг таб. №14 – от 380 руб. до 420 руб.
Ксизал капли 5мг /мл 10 мл. от 300руб. до 350 руб.
Анализ стоимости 10 дней лечения препаратом «Ксизал» по сравнению с АГ препаратом 2 поколения , входящим в Формулярный список – Телфаст(фексофенадин) 180 мг №10 :
Ксизал (5 мг. №10) применяется по 1 таб. 1 раз день (официальные показания - Лечение симптомов круглогодичного и сезонного аллергического ринита и аллергического конъюнктивита , таких как зуд, чихание , ринорея , слезотечение , гиперемия конъюнктивы; Сенной лихорадки (поллиноз);Крапивницы , в том числе хронической идиопатической крапивницы ;Отека Квинке ; Другие аллергические дерматозы , сопровождающихся зудом и высыпаниями)
Стоимость 10 дней лечения – 300 руб. ( по 30 руб. в сутки )
Ксизал капли 5мг/мл 10 мл назначаются по 5 кап. 2 раза в сутки и флакона хватает на 20 дней лечения ( 17,5 руб. в сутки ) , соответственно 10 дней лечения детей от 2 до 6 лет составляет 175 руб.
Телфаст (180 мг №10) применяется по 1 табл. 1 раз в сутки ( официальное показание – только Хроническая крапивница с 12 лет)
Стоимость 10 дней лечения – 300 руб. ( по 30 руб. в сутки )
Таким образом , при одинаковой стоимости курса лечения , препарат Ксизал (левоцетиризин) имеет явное преимущество перед препаратом Телфаст (фексофенадин) как по количеству нозологических форм (Лечение симптомов круглогодичного и сезонного аллергического ринита и аллергического конъюнктивита , таких как зуд, чихание , ринорея , слезотечение , гиперемия конъюнктивы; Сенной лихорадки (поллиноз);Крапивницы , в том числе хронической идиопатической крапивницы ;Отека Квинке ; Другие аллергические дерматозы , сопровождающихся зудом и высыпаниями ) против одного показания (Хроническая крапивница ) , так и по возрастному критерию : Ксизал с 2 лет , Телфаст 180 мг с 12 лет.
Применение Ксизала у пациентов с хронической идиопатической крапивницей, по данным исследования KАРР не требует дополнительного назначения стероидов, а необходимость применения другой терапии сокращается в 10 раз по отношению к плацебо.
При круглогодичном аллергическом рините только Ксизал (в отличии от остальных антигистаминных препаратов) имеет доказательство по способности снижать затраты на лечение на 43% со 160,27 Евро до 108,18 Евро на месяц. Сокращение расходов происходит за счет уменьшения количества визитов к врачу, дней проведанных на больничном листе, стоимости лекарств для терапии сопутствующих заболеваний.
Применение препарата Ксизал позволит эффективно проводить терапию аллергических заболеваний у разных возрастных групп больных. Учитывая персистирующее течение и постоянный рост аллергических заболеваний, включение препарата «Ксизал» в Республиканский Формуляр МЗ РТ позволит улучшить качество жизни больных и избежать дополнительных затрат здравоохранения.
^
Ксизал таблетки № 7, №10 , №14 – П-№ 016137/01 от 11.01.2005
Ксизал капли 5 мг/мл 10 мл – ЛСР-001308/08 от 29.02.2008
^
Компания располагает фармакопейным стандартом, предоставляемым по требованию контрольных органов для проведения анализа контроля качества препарата.
^
Препарат для лечение симптомов круглогодичного и сезонного аллергического ринита и аллергического конъюнктивита , таких как зуд, чихание , ринорея , слезотечение , гиперемия конъюнктивы; Сенной лихорадки (поллиноз);Крапивницы , в том числе хронической идиопатической крапивницы ;Отека Квинке ; и других аллергических дерматозов , сопровождающихся зудом и высыпаниями
^
1) Лопатин А.С. Персистирующий аллергический ринит. Consillium medicum. 2002, т. 4, № 9, с. 455 - 461.
2) Гущин И.С., Курбачева О.М. Лечение круглогодичного аллергического ринита антигистаминными препаратами. Лечащий врач, 2004, №8, с. 20-23.
Potter P C, Study Group. Levocetirizine is effective for symptom relief including nasal congestion in adolescent and adult (PAR) sensitized to house dust mites. Allergy, 2003;58(9):893-899.
Bellanti JA, Wallerstedt DB. Allergic rhinitis update: epidemiology and natural history. Allergy Asthma Proc 2000; 21: 367-370
Bachert CB, Bousquet J, Canonica GW, Durham SR, Klimek L et al. levocetirizine improves quality of life and reduces costs in long-term management of persistent allergic rhinitis. J Allerg Clin Immunol 2004; 144 (4): 838-844
Monograph Product Levocetirizine. Third edition: 2003
Baltes E, Coupez R, Giezek H, Voss G, Meyerhoff C et al. Absorption and disposition of levocetirizine, the eutomer of cetirizine, administered alone or as cetirizine to healthy volunteers. Fundam & ClinPpharm 2001; 15: 269-277
Day JH, Ellis AK, and Rafeiro E. Levocetirizine. A new selective Н1 - receptor antagonist for use in allergic disorders. Drugs of Today 2004; 40 (5); 415-421
Lee DK, Bates CE, Currie GP, and Lipworth B J. Comparative in vivo bioactivity of modern Н1 -antihistamines on AMP challenge in atopic asthma. J. Allerg. Clin. Immunol. 2003; 111: 337-341
Picler WJ, Van Hammee. Imrovement of health-related quality of life in chronic idiopatic urticaria during treatment with levocetirizine. UCB Main Symposium at WAO/EAACI 2005, 27 June, 2005 (in press)
Kapp A Wedi B. Chronic urticaria: clinical aspects and focus on a new antihistamine, levocetirizine. J Drugs in Derm. 2004; 3(6): 632-639
Adapted from Klimek L. et al. Allergologie 2002; 25 (1st supplement): 1-7
Molimard M, Diquet B, Benedetti MS. Comparison of pharmacokinetics and metabolism of desloratadine, fexofenadine, levocetirizine and mizolastine in humans. Fund and Clinic Pharmac 2004: 18; 399-411
Grant JA, Riethuisen JM, Moulaert B, and DeVos C. A double-blind, randomized, single-dose, crossover comparison of levocetirizine with ebastine, fexofenadine, loratadine, mizolastine, and placebo: suppression of histamine-induced wheal-and-flare response during 24 hours in healthy male subjects. Ann Allerg, Asthma&Immunol 2002; 88: 190-197
Kapp A, Pichler W J int J Dermatol 2005 accepted for publication
/Фассахов Р.С./
|
