А. Е. Филиппов обшая характеристика работы
|
|
Скачать 489.87 Kb.
|
|
На правах рукописи ЕФИМОВ Олег Игоревич СОСТОЯНИЕ МИКРОБНО-ТКАНЕВОГО КОМПЛЕКСА КИШЕЧНИКА И ВЫРАЖЕННОСТЬ КОМПОНЕНТОВ МЕТАБОЛИЧЕСКОГО СИНДРОМА У ПАЦИЕНТОВ С ИШЕМИЧЕСКИМ ИНСУЛЬТОМ 14.01.04. – внутренние болезни 14.01.11. – нервные болезни АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание учёной степени кандидата медицинских наук Санкт-Петербург 2011 г. Работа выполнена в ФГВОУ ВПО «Военно-медицинская академия имени С.М.Кирова» МО РФ Научные руководители: доктор медицинских наук профессор Гриневич Владимир Борисович Член-корреспондент РАМН, доктор медицинских наук профессор ^ Официальные оппоненты: доктор медицинских наук профессор Сосюкин Анатолий Евгеньевич доктор медицинских наук профессор Клочева Елена Георгиевна ^ ГОУДПО «Санкт-Петербургская медицинская академия последипломного образования Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» Защита состоится « 06 » июня 2011 года в ____часов на заседании диссертационного совета в Военно-медицинской академии им. С.М.Кирова (194044, г. Санкт-Петербург, ул. Лебедева д.6) С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке Военно-медицинской академии им. С.М.Кирова. Автореферат разослан «_____»____________2011 года. Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук профессор А.Е.Филиппов ^ Актуальность исследования Ишемический инсульт в связи с его лидирующей позицией в структуре общей заболеваемости и смертности населения является важнейшей медико–социальной проблемой (Feuerstein G., 2009; Камчатнов П.Р., 2010). Неуклонный рост заболеваемости, инвалидизации и смертности от инсульта поглощает весьма существенную долю бюджета системы здравоохранения Российской Федерации (Суслина З.А., 2009). Известно, что к числу основных потенциально модифицируемых факторов риска ишемического инсульта относятся артериальная гипертензия, сахарный диабет, ожирение и дислипопротеидемия атерогенного профиля. Сочетание этих факторов, рассматриваемое в рамках метаболического синдрома (МС), значительно увеличивает риск развития и тяжесть клинического течения заболевания. В частности, при наличии МС риск развития ишемического инсульта возрастает в среднем в 2 - 3 раза, а по некоторым данным в 5 раз (Goldstein L., 2011). Кроме того, МС является тем фоновым состоянием, которое значительно снижает скорость и полноту обратного развития неврологического дефицита, вызванного острым нарушением мозгового кровообращения, а также увеличивает риск повторного инсульта. При этом установлено, что у пациентов с ишемическим инсультом факт обнаружения инсулинорезистентности обладает прогностической значимостью, сопоставимой с таковой для МС в целом (Rundek T., 2010; Hankey G., 2010). В настоящее время наибольший интерес вызывает неразрывная патогенетическая связь инсулинорезистентности, хронического системного воспаления (ХСВ) и эндотелиальной дисфункции, которые являются основой развития и прогрессирования системных метаболических нарушений, церебрального атеросклероза, ремоделирования сосудов и тромбообразования (Goldstein L., 2006; Rodriguez-Colon S., 2011). Детальное изучение каскада ишемических повреждений головного мозга подчеркивает особое значение нивелирования инсулинорезистентности и ассоциированных с ней метаболических нарушений, существенно снижающих эффективность нейропротективной терапии за счет изменения структуры гематоэнцефалического барьера, коллатерального кровообращения и нейроиммунной системы (Одинак М.М., 2005; Суслина З.А., 2009). Соответственно, возрастает необходимость введения терапевтических схем, способных посредством оптимизации системных гомеостатических процессов оказывать влияние на ишемический каскад не только в остром периоде инсульта, но и на протяжении всего периода реабилитации (Орлов С.В., 2008; Широкова Т.Е., 2008). К сожалению, существующий в настоящее время арсенал лекарственных препаратов для лечения пациентов с МС недостаточно эффективен. Более того, по результатам длительного наблюдения отмечается постепенное снижение эффективности современных методов лечения нарушений углеводного и липидного видов обмена веществ (уровень глюкозы, холестерина, профилактика отдаленных последствий) (Глинкина И.В., 2006; Ott P., 2009). В этой связи перспективным является детальное изучение многопланового влияния микробно-тканевого комплекса кишечника (МТКК) на основные гомеостатические процессы организма человека (Гриневич В.Б., 2009). МТКК представляет собой единую систему, объединяющую кишечную микрофлору, пищевые волокна, слизь, гликокаликс, эпителий, клеточные элементы и компоненты межклеточного матрикса стромы слизистой оболочки кишечника с питающими ее сосудами, лимфоидными фолликулами, клетками APUD-системы и окончаниями сплетений энтеральной нервной системы (Гриневич В.Б., 2003; Шендеров Б.А., 2005). На сегодняшний день все больше исследований свидетельствуют о том, что дисбиотические нарушения МТКК во многом определяют формирование и выраженность инсулинорезистентности и ХСВ (Cani P., 2009; Tilg H., 2009; Tsukumo D., 2009). С другой стороны, восстановление нормального функционирования МТКК за счет поддержания оптимального уровня облигантной микрофлоры, а также подавления патогенной и условно-патогенной микрофлоры улучшает толерантность к пероральной нагрузке глюкозой и уменьшает выраженность стеатоза печени и поджелудочной железы (Backhed F., 2008). Кроме того, установлена прямая связь между уменьшением количества патогенных и условно-патогенных бактерий в толстой кишке и снижением концентраций бактериального липополисахарида и провоспалительных цитокинов (шает толерантность к перораддчника посредством назначения норфлоксацина и ампицилина ФНО-α, ИЛ-1β) в плазме крови (Membrez M., 2008). Таким образом, первичная дисфункция МТКК, закономерным проявлением которой является изменение качественного и количественного состава микрофлоры, индуцирует слабовыраженное ХСВ и обуславливает формирование инсулинорезистентности. При этом метаболические нарушения, эндотелиальную дисфункцию и атеросклеротическое поражение сосудов можно рассматривать, как общебиологические реакции на индуцированные дисбиотическими нарушениями ХСВ и инсулинорезистентность (Захаренко С.М., 2006; Шендеров Б.А., 2006; Гриневич В.Б., 2007; Flint H., 2008). В этой связи одним из новых патогенетически оправданных направлений совершенствования лечения ишемического инсульта может стать изучение и внедрение в практику средств коррекции дисбиотических изменений МТКК с целью нивелирования инсулинорезистентности и ассоциированных с ней компонентов МС. ^ изучить влияние состояния микробно-тканевого комплекса кишечника на выраженность компонентов метаболического синдрома у пациентов с ишемическим инсультом. ^ 1) Охарактеризовать особенности клинико-лабораторных проявлений метаболического синдрома у пациентов с ишемическим инсультом. 2) Определить частоту встречаемости и характер дисбиотических изменений микробно-тканевого комплекса кишечника у пациентов с ишемическим инсультом, развившемся на фоне метаболического синдрома, и у пациентов с неосложненным метаболическим синдромом. 3) Подтвердить наличие патогенетической связи между состоянием микробно-тканевого комплекса кишечника и выраженностью инсулинорезистентности у пациентов с ишемическим инсультом и метаболическим синдромом. 4) Определить патогенетическую значимость восстановления микробно-тканевого комплекса кишечника у пациентов с ишемическим инсультом и метаболическим синдромом. 5) Оценить клиническую эффективность пребиотической коррекции состояния микробно-тканевого комплекса кишечника у пациентов с ишемическим инсультом и метаболическим синдромом. ^ Впервые определена системная взаимосвязь динамического состояния микрофлоры кишечника и метаболических нарушений у пациентов с ишемическим инсультом, развившемся на фоне МС. Уточнена патогенетическая роль инсулинорезистентности и нарушений углеводного обмена в развитии и течении ишемического инсульта у пациентов с МС. Определены показания к пребиотической терапии пациентов с ишемическим инсультом и МС с учетом состояния МТКК и выраженности инсулинорезистентности. ^ Определена частота встречаемости и характер изменений МТКК у пациентов с ишемическим инсультом и МС. Подтверждено, что инсулинорезистентность и ассоциированные с ней метаболические нарушения имеют существенное патогенетическое значение для развития и течения ишемического инсульта у пациентов с МС. Установлена патогенетическая связь между изменениями МТКК и метаболическими нарушениями у пациентов с ишемическим инсультом и МС, что необходимо учитывать при лечении данной категории пациентов. Дополнен алгоритм обследования больных с ишемическим инсультом и МС. Определены показания и оценена клиническая эффективность пребиотической терапии пациентов с ишемическим инсультом и МС. ^ 1. Динамическое состояние микробно-тканевого комплекса кишечника модулирует инсулинорезистентность и выраженность основных компонентов метаболического синдрома. 2. Саногенетический потенциал восстановления и оптимизации состояния микробно-тканевого комплекса кишечника заключается в нивелировании хронического системного воспаления, повышении чувствительности тканей к инсулину и восстановлении вазомоторной функции эндотелия. 3. Имеющиеся дисбиотические и метаболические нарушения во многом определяют тяжесть и прогноз ишемического инсульта. 4. Пребиотическая коррекция состояния микробно-тканевого комплекса кишечника сопровождается уменьшением выраженности компонентов метаболического синдрома и увеличением полноты обратного развития неврологического дефицита у пациентов с ишемическим инсультом. ^ в проведенное исследование осуществлялся на всех этапах работы. Диссертантом собраны и обобщены данные научной медицинской литературы. Автор принимал участие в комплексном клиническом обследовании больных, организации и проведении лечения, а также в проведении лабораторных и инструментальных исследований. Автор планировал настоящее исследование, разработал формализованную историю болезни, формировал базу данных, проводил статистическую обработку материала, обобщал и анализировал полученные результаты. ^ Материалы диссертации доложены на итоговых конференциях Военно-научного общества слушателей и ординаторов I факультета ВМедА (Санкт-Петербург, 2009, 2010); XII Славяно-Балтийском научном форуме «Санкт-Петербург – Гастро-2010» (Санкт-Петербург, 2010); научно-практической конференции, посвященной 175-летию 442 окружного военного клинического госпиталя (Санкт-Петербург, 2010); «Юбилейной конференции, посвященной 170-летию кафедры госпитальной терапии ВМедА» (Санкт-Петербург, 2010); Юбилейной Х всероссийской научно-практической конференции «Актуальные вопросы клиники, диагностики и лечения в многопрофильном лечебном учреждении» (Санкт-Петербург, 2011), XIII Славяно-Балтийском научном форуме «Санкт-Петербург – Гастро-2011» (Санкт-Петербург, 2011). По теме диссертации опубликовано 9 научных работ, в том числе 2 работы в рецензируемых изданиях, входящих в перечень, рекомендуемый ВАК. ^ Основные положения и результаты исследования используются в практической и учебной работе клиники нервных болезней и 2-ой клиники терапии (усовершенствования врачей) Военно-медицинской академии им. С.М. Кирова, неврологических отделений 442-го Окружного военного клинического госпиталя им. З.П. Соловьева и Городской больницы Святой преподобномученицы Елизаветы. Материалы диссертации используются в учебном процессе подготовки слушателей на кафедре нервных болезней и 2-ой кафедры терапии (усовершенствования врачей) Военно-медицинской академии им. С.М. Кирова. Полученные в ходе исследования данные легли в основу инициативной научно-исследовательской работы шифр «Санобиоз-1» ВМедА им. С.М. Кирова. ^ Диссертация изложена на 120 страницах печатного текста, состоит из введения, 5 глав (обзора литературы, описания материалов и методов исследования, трех глав результатов собственных исследований), обсуждения полученных результатов и заключения, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы, включающего 160 источников, в том числе 78 отечественных и 82 зарубежных. Текст содержит 30 таблиц и 17 рисунков. ^ Материалы и методы исследования Исследование проводилось в период с 2008 по 2011 г. на базе клиники нервных болезней и 2-ой клиники терапии (усовершенствования врачей) Военно-медицинской академии им. С.М. Кирова, неврологических отделений 442-го Окружного военного клинического госпиталя им. З.П. Соловьева и Городской больницы Святой преподобномученицы Елизаветы (г. Санкт-Петербург). Выборка больных формировалась в результате их целенаправленного отбора и наблюдения. В общей сложности в исследование было включено 70 пациентов с МС, из которых 50 пациентов поступили в стационар в связи с ишемическим инсультом, 20 пациентов не имели признаков острого нарушения мозгового кровообращения и проходили плановое стационарное лечение по поводу неосложненных ишемической болезни сердца и/или гипертонической болезни. Все пациенты были мужского пола, средний возраст составил 65,9 ± 5,9 лет. Группу контроля составили 20 практически здоровых добровольцев молодого возраста (23,5 ± 1,7 лет). Критериями исключения из исследования являлись: наличие в анамнезе инсультов, черепно-мозговых травм, эпилепсии и других заболеваний центральной нервной системы; хроническая алкоголизация; психические (эндогенные) расстройства; антибиотикотерапия за последние три месяца; тяжелая сопутствующая патология в фазе декомпенсации; раннее диагностированный сахарный диабет. Пациенты с МС, осложненным ишемическим инсультом, составили основную группу, пациенты с неосложненным МС вошли в группу сравнения. В основной группе и группе сравнения в зависимости от факта проведения коррекции состояния МТКК было выделено по две терапевтические подгруппы. В качестве средства коррекции состояния МТКК использовался пребиотический комплекс «Эубикор» в рекомендуемой дозировке - по два пакета три раза в день (одобрено Комитетом по вопросам этики при Военно-медицинской академии им. С.М. Кирова). Распределение больных на группы и подгруппы (табл. 1) проводилось с соблюдением правила релевантности переменных, что обеспечивало сопоставимость наблюдаемых случаев по полу, возрасту, тяжести основного заболевания, сопутствующей патологии и другим характеристикам. Таблица 1 Распределение больных основной группы и группы сравнения по терапевтическим подгруппам в зависимости от факта проведения пребиотической коррекции (пребиотический комплекс «Эубикор»).
В терапевтическую подгруппу 1.1 вошли 30 пациентов с ишемическим инсультом (средний показатель степени тяжести неврологического дефицита 8,33±4,42 баллов по шкале NIHSS), которые с момента поступления в стационар, помимо стандартной терапии, в течение трех недель получали пребиотический комплекс «Эубикор» в рекомендуемой дозировке. Терапевтическую подгруппу 1.2 составили 20 пациентов с ишемическим инсультом (средний показатель степени тяжести неврологического дефицита 7,80±4,74 баллов по шкале NIHSS), которым пребиотическая коррекция не выполнялась. Аналогичным образом в группе сравнения были сформированы две сопоставимые по основным показателям терапевтические подгруппы 2.1 и 2.2. Клиническое обследование больных включало оценку жалоб, анамнеза болезни и жизни, характера сопутствующей патологии, данных объективного обследования, результатов лабораторных и инструментальных методов исследования. Для подтверждения МС использовались соответствующие критерии Международной федерации диабета (IDF-2005), согласно которым у мужчин МС диагностируется при наличии абдоминального ожирения, установленного в ходе измерения окружности талии (от 94 см и более) в сочетании с любыми двумя из нижеследующих факторов: уровень триглицеридов от 1,7 ммоль/л и выше; холестерин ЛПВП ниже 1,03 ммоль/л; АД от 130/85 мм рт.ст. и выше; глюкоза натощак в плазме венозной крови от 5,6 ммоль/л и выше. Дополнительные соматометрические исследования включали определение росто-весовых, окружностных и калиперометрических данных с расчетом относительной жировой массы тела. Исследование неврологического статуса у пациентов с ишемическим инсультом осуществлялось по общепринятой в классической неврологии методике (Триумфов А.В., 1974 г.), включающей исследование уровня расстройств сознания, состояние черепных нервов, двигательной, рефлекторной и координаторной сфер, чувствительности, вегетативной нервной системы, высших корковых функций, включая неврологические методики. Оценку степени тяжести неврологического дефицита и степени ограничения активности в сфере повседневной жизнедеятельности проводили с использованием двух соответствующих общепринятых клинических шкал - шкалы инсульта Национального института здоровья (NIHSS) и шкалы Бартела (Goldstein L., Bertels C., 1989). Психологическое обследование пациентов и оценка когнитивных функций включали психодиагностическое тестирование с помощью стандартизированных опросников: шкала тревожности Спилбергера-Ханина, Краткая шкала оценки психического статуса (MMSE), шкала депрессии Бека. Общеклинический анализ крови и мочи, контроль биохимических показателей сыворотки крови (глюкоза натощак, инсулин, общий холестерин, триглицериды, фенотипирование липопротеидов: холестерин ЛПНП, холестерин ЛПОНП, холестерин ЛПВП; коэффициент атерогенности, АСТ, АЛТ, общий билирубин, ЩФ, ГГТП; общий белок, фибриноген, гомоцистеин) оценивали с помощью общепринятых методик. Кроме того, рассчитывали индекс HOMA-IR (модель оценки гомеостаза для инсулинорезистентности) по формуле: [уровень инсулина натощак (МЕ/мл) х (глюкоза крови натощак (ммоль/л)/22,5)]. Инсулинорезистентность у пациентов диагностировали при индексе HOMA-IR выше 2,5 усл. Ед. Исследование иммунологических показателей крови (С-реактивный белок и цитокиновый профиль: ФНО-α и ИЛ-1β) выполнялось методом иммуноферментного анализа. Вазомоторную функцию эндотелия оценивали в пробе с реактивной гиперемией методом визуализации просвета плечевой артерии с помощью ультразвукового аппарата ACUSON Sequoia 512, оснащенного линейным датчиком с частотой 7,0 МГц по методике, изложенной в рекомендациях Американской коллегии кардиологов (Corretti M.S., 2002). Исходно измеряли диаметр плечевой артерии, и по результатам пробы с ее реактивной гиперемией оценивали индекс эндотелий-зависимой вазодилатации (ЭЗВД). Наличие эндотелиальной дисфункции верифицировали при индексе ЭЗВД плечевой артерии менее 10%. Кроме того, выполнялось ультразвуковое исследование органов брюшной полости с целью оценки размеров и структуры печени с вынесением заключения о степени жирового гепатоза. Пациентам с ишемическим инсультом при поступлении проводилось нейровизуализационное инструментальное исследование - магнитно-резонансная томография. Исследование качественного и количественного состава бактериальной составляющей МТКК проводили путем бактериологического анализа микрофлоры содержимого толстой кишки с применением анаэробной техники и специальных питательных сред в микробиологической лаборатории НИИЦ (МБЗ) ФГУ «ГосНИИИ ВМ МО РФ». Степень выраженности дисбактериоза кишечника оценивали в соответствии с “Методическими рекомендациями по микробиологической диагностике дисбактериозов кишечника в лечебно-диагностических учреждениях армии и флота” (Добрынин В.М., 1999). Полученные результаты обрабатывали с использованием методов параметрической и непараметрической статистики с оценкой среднего арифметического (М), ошибки среднего значения (m) для признаков, имеющих нормальное распределение, а также распределение частот для качественных признаков. Для оценки межгрупповых различий показателей, имеющих нормальное распределение, применяли однофакторный дисперсионный анализ и критерий Стьюдента t, а при сравнении частотных величин – критерий Пирсона χ² и точный метод Фишера. ^ По данным комплексной сравнительной оценки основных физикальных, лабораторных и инструментальных показателей пациенты с осложненным (ишемический инсульт) и неосложненным МС характеризовались сопоставимыми по выраженности абдоминальным ожирением и артериальной гипертензией. При этом у пациентов с ишемическим инсультом отмечались более выраженные нарушения углеводного и липидного видов обмена веществ (табл. 2). Таблица 2 ^
* – различие статистически значимо по сравнению с группой контроля (р<0,05), ** – различие статистически значимо по сравнению с группой контроля и группой сравнения (р<0,05). Нарушение углеводного обмена отмечалось у всех пациентов основной группы и группы сравнения. При этом у 80 % пациентов с инсультом была установлена нарушенная гликемия натощак, а у оставшихся 20% пациентов впоследствии был диагностирован впервые выявленный сахарный диабет типа 2. В то время как у пациентов с неосложненным МС нарушенная гликемия натощак и позднее верифицированный сахарный диабет типа 2 наблюдались у 85% и 15% пациентов, соответственно. Пациенты с ишемическим инсультом характеризовались более выраженным состоянием инсулинорезистентности, о чем свидетельствовал статистически значимо (р<0,05) более высокий средний показатель индекса HOMA-IR. Кроме того, для пациентов с ишемическим инсультом был характерен статистически значимо более высокий (р<0,05) уровень гликированного гемоглобина. У пациентов с ишемическим инсультом определялись статистически значимо (p<0,05) более высокие уровни С-реактивного белка (10,02±1,20 мг/л) по сравнению с таковыми в группе сравнения и группе контроля (9,12±0,90 и 3,42±1,32 мг/л, соответственно). Также у пациентов с ишемическим инсультом наблюдались достоверно (p<0,05) более высокие средние уровни провоспалительных цитокинов ФНО-α – 94,3±10,5 пкг/мл и ИЛ-1β – 65,2±7,4 пкг/мл, чем у пациентов группы сравнения (67,7±9,2 пкг/мл и 53,7±8,2 пкг/мл, соответственно) и группы контроля (28,4±6,4 пкг/мл и 30,3±5,7 пкг/мл, соответственно). Указанные статистически значимые различия уровней С-реактивного белка и провоспалительных цитокинов (ФНО-α и ИЛ-1β) между группами сохранялись при контрольной оценке через неделю наблюдения и свидетельствовали о наличии более выраженного ХСВ у пациентов с ишемическим инсультом. Результаты сравнительной оценки вазомоторной функции эндотелия свидетельствовали о достоверно большей выраженности эндотелиальной дисфункции в основной группе: индекс ЭЗВД плечевой артерии составил 9,67±3,56, статистически значимо превышая таковой в группе сравнения (11,68±2,19 р<0,05) и группе контроля (15,21±1,36 р<0,005). Таким образом, по данным лабораторных и инструментальных методов исследования, пациенты с ишемическим инсультом, развившемся на фоне МС, характеризовались большей выраженностью инсулинорезистентности и ассоциированных с ней метаболических нарушений, а также эндотелиальной дисфункции и ХСВ. Имеющиеся признаки кишечной диспепсии в виде изменения консистенции и частоты стула, а также результаты микробиологического исследования кала свидетельствовали о наличии дисбиотических нарушений МТКК у 100% пациентов основной группы и группы сравнения, а также у 30% пациентов группы контроля (рис. 1)  Рисунок 1. Распределение пациентов по степеням дисбиоза кишечника в основной группе, группе сравнения и группе контроля. У пациентов с ишемическим инсультом преобладал дисбиоз кишечника II и III степени, нарушение консистенции стула присутствовало у 92% пациентов, при этом достоверно (р<0,05) чаще, чем в других группах, отмечалось наличие запора (у 60% пациентов основной группы, 45% пациентов группы сравнения и 10% пациентов группы контроля). Микробиологическое исследование выявило достоверные различия между концентрациями отдельных микроорганизмов в содержимом толстой кишки у пациентов основной группы и группы сравнения (табл. 3). Таблица 3 ^ .
* – различие статистически значимо по сравнению с группой контроля (р<0,05), ** – различие статистически значимо по сравнению с группой контроля и группой сравнения (р<0,05). В частности в основной группе по сравнению с группой сравнения отмечались статистически значимо более высокие концентрации гемолизирующих эшерихий (р<0,02), стафилококков (р<0,05), дрожжеподобных грибов (р<0,05); и статистически значимо более низкие концентрации представителей облигатной микрофлоры – бифидобактерий (р<0,02). Установление связей дисбиотических изменений МТКК с выраженностью инсулинорезистентности путем проведения корреляционного анализа показало, что существует как прямая, так и обратная связь между концентрацией отдельных микроорганизмов в содержимом толстой кишки и степенью инсулинорезистентности. В частности, была выявлена достоверная прямая корреляционная связь между показателем индекса HOMA-IR и содержанием стафилококков (r=0,82; p<0,01), гемолизирующих эшерихий (r=0,79; p<0,01), дрожжеподобных грибов (r=0,62; p<0,05). Установлена сильная обратная корреляционная связь между показателем индекса HOMA-IR и содержанием бифидобактерий (r=-0,78; p<0,01). Кроме того, было установлено наличие корреляционных зависимостей между содержанием патогенных/условно-патогенных микроорганизмов (стафилококки, лактозоотрицательные и гемолизирующие эшерихии, дрожжеподобные грибы) и рядом других исследуемых показателей (табл. 4). Таблица 4 Корреляционные зависимости ряда исследуемых показателей от концентрации патогенных и условно-патогенных микроорганизмов в содержимом толстой кишки у пациентов с ишемическим инсультом.
Представленные в таблице 4 данные подтверждают наличие связи между концентрацией патогенных и условно-патогенных микроорганизмов в содержимом толстой кишки и выраженностью таких патофизиологических процессов, как ХСВ (С-реактивный белок, ФНО-α и ИЛ-1β), инсулинорезистентность (индекс HOMA-IR), эндотелиальная дисфункция (индекс ЭЗВД плечевой артерии). Особый интерес представляет динамика основных исследуемых показателей в терапевтических подгруппах на фоне проведенного лечения. По данным микробиологического исследования содержимого толстой кишки у пациентов, получавших пребиотический комплекс «Эубикор», отмечалась значимая оптимизация бактериальной составляющей МТКК (табл. 5 и 6). Таблица 5 Динамика результатов микробиологического исследования содержимого толстой кишки (средняя концентрация микроорганизмов (lg КОЕ/г)) у пациентов с инсультом на фоне МС в зависимости от проводимой терапии, М±m.
* - различия достоверны по сравнению с исходным показателем и с соответствующим показателем в подгруппе 1.2 (р<0,05) Таблица 6 Динамика результатов микробиологического исследования содержимого толстой кишки (средняя концентрация микроорганизмов (lg КОЕ/г)) у пациентов с МС без инсульта в зависимости от проводимой терапии, М±m.
* - различия достоверны по сравнению с исходным показателем и с соответствующим показателем в подгруппе 2.2 (р<0,05) Через 21 день пребиотической коррекции состояния МТКК отмечалось статистически значимое снижение (р<0,05) концентрации патогенных и условно-патогенных микроорганизмов (лактозонегативные и гемолизирующие E.coli, стафилококки, дрожжеподобные грибы) и статистически значимое увеличение (р<0,05) содержания представителей облигантной микрофлоры бифидобактерии, лактобактерии, E.coli с нормальной ферментативной активностью) как в основной группе, так и в группе сравнения. В то время как у пациентов, получавших только стандартную терапию, значимых изменений качественного и количественного состава микрофлоры не отмечалось. Оптимизация качественного и количественного состава микрофлоры кишечника сопровождалась улучшением основных характеристик стула. На фоне пребиотической коррекции доля страдающих запором пациентов с ишемическим инсультом сократилась с 60% до 27%. Описанные выше нивелирование дисбиотических нарушений и оптимизация бактериальной составляющей МТКК на фоне пребиотической терапии сопровождались статистически значимой положительной динамикой некоторых клинических признаков МС (табл. 7 и 8). Таблица 7 Динамика показателей, характеризующих выраженность абдоминального ожирения и артериальной гипертензии, у пациентов с ишемическим инсультом на фоне МС в зависимости от проводимой терапии, М±m.
* - различия по сравнению с исходными показателями достоверны (р<0,05) Таблица 8 Динамика показателей, характеризующих выраженность абдоминального ожирения и артериальной гипертензии, у пациентов с неосложненным МС в зависимости от проводимой терапии, М±m.
* - различия по сравнению с исходными показателями достоверны (р<0,05) В частности, в терапевтических подгруппах 1.1 и 2.1 отмечалось статистически значимое (р<0,05) уменьшение окружности живота и тенденция к снижению показателя относительной жировой массы тела. В то время как у пациентов терапевтических подгрупп 1.2 и 2.2, не получавших пребиотический комплекс, подобных изменений не наблюдалось. Аналогичным образом статистически значимое (р<0,05) снижение систолического и диастолического артериального давления отмечалось только у пациентов, получавших пребиотический комплекс. Результаты динамической оценки реактивной гиперемии плечевой артерии, как маркера состояния вазомоторной функции эндотелия, показали, что у пациентов, получавших пребиотический комплекс, отмечалось статистически значимое (р<0,05) увеличение индекса эндотелий-зависимой вазодилатации (ЭЗВД) плечевой артерии, в то время как в подгруппах, получавших только стандартную терапию, подобной динамики не наблюдалось (рис. 2).  * Б А *  Рисунок 2. Динамика индекса ЭЗВД (%) плечевой артерии в терапевтических подгруппах основной группы (А) и группы сравнения (Б) (*-р<0,05) Кроме того, пребиотическая коррекция дисбиотических изменений МТКК сопровождалась статистически значимой динамикой ряда биохимических маркеров МС (табл. 9 и 10). Таблица 9 ^
* - различия по сравнению с исходными показателями достоверны (р<0,05) Таблица 10 ^
* - различия по сравнению с исходными показателями достоверны (р<0,05) Как следует из табл. 9 и 10 у пациентов, получавших «Эубикор», отмечалось статистически значимое снижение показателя индекса HOMA–IR (р<0,05), в то время как у пациентов, не получавших «Эубикор», подобной динамики не наблюдалось. Статистически значимое снижение уровня глюкозы натощак (р<0,05) также отмечалось только у пациентов, получавших пребиотическую терапию. На фоне пребиотической коррекции МТКК у пациентов, получавших «Эубикор», наблюдалось значительное улучшение показателей липидного спектра сыворотки крови. В частности определялось статистически значимое (р<0,05) снижение содержания общего холестерина, коэффициента атерогенности, уровня ЛПНП, а также статистически значимое (р<0,05) повышение уровня ЛПВП. У пациентов, которым коррекция дисбиотических нарушений не проводилась, выраженность дислипидемических нарушений статистически значимо не менялась. Положительную динамику со стороны липидного спектра крови, вероятно, отчасти можно объяснить сопряженностью и однонаправленностью его изменений с изменениями углеводного обмена и состояния МТКК. На фоне пребиотической коррекции МТКК наблюдалось уменьшение выраженности ХСВ, оцененной по уровню таких маркеров воспаления, как С-реактивный белок и провоспалительные цитокины (табл. 11 и 12). Таблица 11 ^
* - различия достоверны по сравнению с соответствующим показателем в подгруппе 1.2 (р<0,05) Таблица 12 ^
* - различия по сравнению с исходными показателями достоверны (р<0,05) Статистически значимое (р<0,05) снижение уровней С-реактивного белка и провоспалительных цитокинов (ФНО-α, ИЛ-1β) отмечалось только у пациентов, получавших пребиотический комплекс (терапевтические подгруппы 1.1 и 2.1). Таким образом, на фоне пребиотической коррекции МТКК получена статистически значимая положительная динамика со стороны основных инструментальных и лабораторных проявлений МС. В качестве основного клинического показателя, отражающего эффективность терапии у пациентов с ишемическим инсультом, рассматривалась динамика выраженности неврологического дефицита. При этом в терапевтических группах до и после лечения оценивались средние показатели выраженности неврологического дефицита (средний балл по шкале NIHSS, рис. 4А) и степени ограничения активности в повседневной жизнедеятельности (средний балл по шкале Бартела, рис. 4Б), а также распределение пациентов в подгруппах по степени тяжести соответствующих показателей (табл. 13, табл. 14).  А Б * *  Рисунок 4. Динамика степени тяжести неврологического дефицита (А, баллы по шкале NIHSS) и степени ограничения активности в сфере повседневной жизнедеятельности (Б, баллы по шкале Бартела) в терапевтических группах. (*-различия достоверны по сравнению с терапевтической подгруппой, в которой пребиотическая коррекция не проводилась, р<0,05). Таблица 13 ^
* - различия достоверны по сравнению с подгруппой 1.2 (р<0,05) Таблица 14 ^
* - различия достоверны по сравнению с подгруппой 1.2 (р<0,05) Представленные на рисунке 4 и в таблицах 13, 14 данные свидетельствуют о том, что при исходно сопоставимых показателях распределения пациентов по степени тяжести неврологической симптоматики (баллы по шкале NIHSS) и степени ограничения активности в сфере повседневной жизнедеятельности (баллы по шкале Бартела), через три недели лечения у пациентов, получавших пребиотический комплекс, отмечалось достоверно (р<0,05) более выраженное обратное развитие неврологического дефицита и уменьшение степени инвалидизации. Регресс неврологической симптоматики выражался в виде снижения мышечного тонуса и уменьшения выраженности пареза, восстановления координации и способности к выполнению упражнений ЛФК. Обращает внимание достоверно более выраженная положительная динамика показателей психологического обследования и оценки когнитивных функций у пациентов, получавших пребиотический комплекс «Эубикор» (табл. 15). Таблица 15 ^
* - различия достоверны по сравнению с подгруппой 1.2 (р<0,05) Исходно когнитивные нарушения по шкале MMSE у обследованных больных в обеих терапевтических подгруппах соответствовали преддементным нарушениям и легкой деменции. Через 21 день терапии у пациентов, получавших пребиотический комплекс, отмечалось достоверно более выраженное нарастание общего показателя по шкале MMSE. Кроме того, у пациентов, получавших «Эубикор», наблюдалось достоверно более выраженное снижение уровня тревожности (баллы по шкале тревожности Спилбергера – Ханина). Таким образом, было показано положительное комплексное действие дополнительной пребиотической коррекции дисбиотических изменений МТКК на когнитивные функции, астенический синдром, депрессию, снижение памяти, пониженный фон настроения, а также регресс очаговой неврологической симптоматики у пациентов, перенесших ишемический инсульт. ВЫВОДЫ 1. Для пациентов с ишемическим инсультом, развившемся на фоне метаболического синдрома, характерно статистически значимо более выраженное состояние инсулинорезистентности, а также более значимые нарушения углеводного, липидного видов обмена веществ и вазомоторной функции эндотелия, чем у пациентов с неосложненным метаболическим синдромом. 2. У всех пациентов с метаболическим синдромом отмечается нарушение микробно-тканевого комплекса кишечника в виде снижения содержания облигатных (бифидобактерии, лактобактерии, E.coli с нормальной ферментативной активностью) и увеличения содержания патогенных/условно-патогенных (лактозонегативные и гемолизирующие E.coli, стафилококки, грибы рода Candida) микроорганизмов. При этом у пациентов с ишемическим инсультом дисбиотические нарушения более выражены, преобладает дисбиоз II и III степени. 3. У пациентов с ишемическим инсультом и метаболическим синдромом динамическое состояние микробно-тканевого комплекса кишечника модулирует выраженность инсулинорезистентности и ассоциированных метаболических нарушений. Выраженность инсулинорезистентности (оцененная по индексу HOMA-IR) находится в прямой зависимости от концентрации стафилококков (r=0,82; p<0,01), гемолизирующих эшерихий (r=0,79; p<0,01), дрожжеподобных грибов (r=0,62; p<0,05) и в обратной зависимости от концентрации бифидобактерий (r=-0,76; p<0,01) в содержимом толстой кишки. 4. У пациентов с ишемическим инсультом и метаболическим синдромом саногенетический потенциал восстановления и оптимизации состояния микробно-тканевого комплекса кишечника реализуется за счет нивелирования хронического системного воспаления, повышения чувствительности тканей к инсулину и улучшения вазомоторной функции эндотелия. 5. Дополнительное включение пребиотика в состав стандартной терапии ишемического инсульта сопровождается нивелированием дисбиотических нарушений микробно-тканевого комплекса кишечника, уменьшением выраженности ассоциированных с инсулинорезистентностью компонентов метаболического синдрома (абдоминальное ожирение, артериальная гипертензия, нарушенная гликемия натощак и дислипопротеидемия атерогенного профиля) и улучшением динамики обратного развития неврологических нарушений. ^
^ 1. Ефимов О.И. Коррекция дисбиоза кишечника - фактор преодоления инсулинорезистентности / В.Б. Гриневич, Е.И. Сас, О.И. Ефимов, Н.Н. Щербина // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2009. - №1, Том 19, Приложение №33. – С. 90-91. 2. Ефимов О.И. Коррекция микробно-тканевого комплекса кишечника – фактор преодоления инсулинорезистентности. / В.Б. Гриневич, Е.И. Сас, О.И. Ефимов, Н.Н. Щербина // Материалы 5-ой международной научной конференции «Донозология». «Проблемы здорового образа жизни» под редакцией Захарченко М.П.» – СПб.: изд. «Критмасс+» 2009 – С.324. 3. Ефимов О.И. Клиническая эффективность «эссенциале» в составе комплексной терапии неалкогольного стеатогепатита / В.Б. Гриневич, Е.И. Сас, О.И. Ефимов // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2009. - №1, Том 19, Приложение №33. – С. 64-65. 4. Ефимов О.И. Клиническое и диагностическое значение определения болевой чувствительности при синдроме раздраженного кишечника / В.Б. Гриневич, А.М. Першко, Е.И. Сас, А.В. Тряпицын, О.И. Ефимов. // Актуальные вопросы внутренней медицины: материалы всероссийской научно-практической конференции, посвященной 170-летию кафедры госпитальной терапии Военно-медицинской академии им. С.М.Кирова. – СПб.: Изд-во ВМедА, 2010 – С.58-61. 5. Ефимов О.И. Роль микробно-тканевого комплекса кишечника в развитии хронического системного воспаления и синдрома инсулинорезистентности у больных неалкогольной жировой болезнью печени / В.Б. Гриневич, Е.И. Сас, О.И. Ефимов, Н.Л. Денисов // Вестник Санкт-Петербургской медицинской академии последипломного образования - 2010 г. - №4, Том 2. – С.19-25. 6. Ефимов О.И. Новые подходы к лечению хронического системного воспаления и синдрома инсулинорезистентности у больных неалкогольной жировой болезнью печени / Гриневич В.Б., Сас Е.И., Кравчук Ю.А., Ефимов О.И., Орос А.И. // Российский медицинский журнал. – 2011. - №2, Том 19. – С. 1-7. 7. Ефимов О.И. Влияние пребиотической коррекции микробно-тканевого комплекса кишечника на инсулинорезистентность у пациентов с ишемическим инсультом / М.М. Одинак, В.Б. Гриневич, Е.И. Сас, О.И. Ефимов // Материалы X Юбилейной Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные вопросы клиники, диагностики и лечения в многопрофильном лечебном учреждении» Вестник Российской Военно-медицинской академии:– 2011. - №1, Приложение №33 – С. 152-153. 8. Efimov O. Polyunsaturated phosphatidilcholine enhances functial liver condition and able to influence positively on liver structure in patients with nonalcoholic steatohepatitis accompanied by diabetes type 2. / E. Sas, V. Grinevich, O. Efimov // Gut - 2010; 59 Supplement III, A314. 9. Efimov O. Polyunsaturated phosphatidylcholine reduces insulin resistance and hepatic fibrosis in patients with alcoholic liver disease. / E. Sas, V. Grinevich, U. Kravchuk, O. Efimov // Journal of hepatology. -2011. -Supplement №1 Vol. 54, P. S207. СПИСОК ПРИНЯТЫХ СОКРАЩЕНИЙ АД – артериальное давление ИЛ-1β – интерлейкин - 1 бета ЛПВП – липопротеиды высокой плотности ЛПНП – липопротеиды низкой плотности ЛПОНП – липопротеиды очень низкой плотности МС – метаболический синдром МТКК – микробно-тканевой комплекс кишечника ФНО–α – фактор некроза опухоли – альфа ХСВ – хроническое системное воспаление ЭЗВД – эндотелий зависимая вазодилатация |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Ваша оценка этого документа будет первой.
Ваша оценка:
Похожие:
База данных защищена авторским правом ©MedZnate 2000-2016
allo, dekanat, ansya, kenam
обратиться к администрации | правообладателям | пользователям
allo, dekanat, ansya, kenam
обратиться к администрации | правообладателям | пользователям