Разработка составов и технологии приготовления комплексных средств для рентгенодиагностики и лечения заболеваний кишечника 14. 04. 01 технология получения лекарств
|
|
Скачать 392.53 Kb.
|
|
На правах рукописи ЕЛОВА ЕЛЕНА ВЛАДИМИРОВНА РАЗРАБОТКА СОСТАВОВ И ТЕХНОЛОГИИ ПРИГОТОВЛЕНИЯ КОМПЛЕКСНЫХ СРЕДСТВ ДЛЯ РЕНТГЕНОДИАГНОСТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ КИШЕЧНИКА 14.04.01 – технология получения лекарств АВТОРЕФЕРАТ на соискание ученой степени кандидата фармацевтических наук Москва – 2011 Р  абота выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Башкирский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».^ доктор фармацевтических наук, профессор Шикова Юлия Витальевна Официальные оппоненты: доктор фармацевтических наук, профессор ^ кандидат фармацевтических наук, доцент Джавахян Марина Аркадьевна Ведущая организация: Государственное учреждение научно-исследовательский институт Фармакологии РАМН имени В.В. Закусова. Защита состоится 12 сентября 2011 г в 14-00 часов на заседании диссертационного совета Д 006.070.01 во Всероссийском научно-исследовательском институте лекарственных и ароматических растений (ВИЛАР) РАСХН (117216, г. Москва, ул. Грина, 7) по адресу: 123056, г. Москва, ул. Красина, д. 2. С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Всероссийского научно-исследовательского института лекарственных и ароматических растений РАСХН по адресу: 117216, г. Москва, ул. Грина, д. 7. Автореферат разослан «___»_____________ 2011 г. Ученый секретарь диссертационного совета, доктор фармацевтических наук А.И. Громакова ^ Актуальность темы. Заболевания органов брюшной полости занимают особое место, тем более что большинство из них требуют оперативного лечения, поэтому актуальным вопросом становится возможность улучшения процессов репаративной регенерации в хирургии желудочно-кишечного тракта, с целью консервативного и послеоперационного лечения заболеваний. При этом ключевым моментом улучшения является активация перекисного окисления липидов, за счет действующих веществ, ответственных за репаративную регенерацию тканей и обладающих антиоксидантными и иммуномодулирующими свойствами, одними из которых являются пиримидиновые основания (пентоксил, метилурацил). Эти препараты обладают ранозаживляющим, анаболическим, противовоспалительным и иммуностимулирующим действиями. Оксиметилурацил синтезированный в начале 60-х годов прошлого столетия, впервые изучен на кафедре фармакологии Башгосмедуниверситета Д.Н.Лазаревой, Е.К.Алехиным и другими отечественными учеными. В процессе изучения препарат успешно прошел две стадии клинической апробации в ведущих клиниках России. На основании комплексных исследований Фармакологическим комитетом МЗ РФ утверждена ФСП 42-0415-2776-02 на субстанцию оксиметилурацила и таблетки оксиметилурацила ФСП 42-0415-2777-02. В связи с этим представляются новые исследования по разработке новых составов лекарственных форм в виде твердых лекарственных форм с оксиметилурацилом в сочетании с другими действующими веществами и изучение фармацевтических параметров, по разработке методик стандартизации и изучению антиоксидантной активности. Разработанные лекарственные и диагностические средства драже содержащие: 1) оксиметилурацил в сочетании с противомикробным препаратом – метронидазолом и рентгеноконтрастным веществом – бария сульфатом (для диагностики и лечения острой кишечной непроходимости); 2) антибиотик - нетилмицин (для комплексного лечения бактериальных кишечных инфекций); 3) оксиметилурацил в сочетании со спазмолитиком - мебеверина гидрохлорид (для лечения боли в области живота – как ведущего симптома большинства заболеваний органов пищеварения) - являются актуальной задачей для медицины, которые в настоящее время являются единственными оригинальными составами препаратов, выпускаемых зарубежными фирмами производителями лекарственных средств «Нетромицин» (нетилмицин) и «Дюспаталин» (мебеверина гидрохлорид) и др. Таким образом, разработка комплексных лекарственных средств в виде твердых лекарственных форм с использованием современных вспомогательных веществ является актуальной задачей практической фармации. ^ является разработка научно обоснованных составов, технологий получения, методик стандартизации драже оксиметилурацила в сочетании с другими действующими веществами: метронидазолом, нетилмицином, мебеверина гидрохлоридом и изучение антиоксидантных свойств разработанных составов твердых лекарственных форм, предназначенных для диагностики и лечения заболеваний желудочно-кишечного тракта. Для достижения поставленной цели необходимо было решить следующие задачи:
^ В процессе исследования кинетики высвобождения действующих веществ из составов драже: «Иммурег-М ретард», «Иммурег-нетилмицин», «Иммурег-мебеверин» с применением метода математического планирования каждого эксперимента выявлено, что вид и количество наполнителей, увлажняющих и связывающих веществ, вводимых в состав драже, определяют их растворение и фармацевтические показатели высвобождения действующих веществ. Установлено, что регулированное высвобождение действующих веществ начинается в кишечнике через час после приема драже и продолжается в течение 1 часа, полное растворение драже через 2 часа с высвобождением действующих веществ до 97-99%. Разработаны технологические схемы производства драже, и установлены сроки годности всех разработанных составов, и обеспечивающие стабильность лекарственных средств в течение 2 лет. Изучена антимикробная активность драже «Иммурег-нетилмицин». Установлена высокая антимикробная активность в отношении основных возбудителей инфекционных заболеваний кишечника. На основании хроматографических исследований с использованием метода ГЖХ определено отсутствие содержания остаточных органических растворителей в разработанных лекарственных формах. При определении потери массы при высушивании в лекарственных формах «Иммурег-нетилмицин» и «Иммурег-мебеверин», установлено, что наилучшими пластифицирующими свойствами обладает коллидон 25 (1% раствор), который в процессе нанесения сахарного покрытия увеличивает адгезию слоя сахара к слою АФЦ - кишечнорастворимого покрытия. Разработаны методики определения подлинности метронидазола в лекарственных формах методом хромато-масс-спектрометрии и количественного определения всех действующих веществ методом спектрофотометрии. Разработан способ изолирования оксиметилурацила из биологических объектов (кровь, сердце, почки, печень, кишечник, надпочечники, мышцы, мозговая ткань и раневой струп), с последующим качественным и количественным определением методом спектрофотометрии. С помощью метода хемилюминесценции – регистрацией сверхслабого свечения, впервые показана преимущественная способность оксиметилурацила в сравнении с метронидазолом, нетилмицином и мебеверина гидрохлоридом взаимодействовать с различными типами радикалов и тушить хемилюминесценцию модельных систем связанных с перекисным окислением липидов и генерацией активных форм кислорода. Научная новизна полученных результатов подтверждена 2 патентами Российской Федерации на изобретение: «Лекарственная рентгеноконтрастная диагностическая система с бария сульфатом и оксиметилурацилом в форме сферы» №2275197 и «Способ определения оксиметилурацила в крови» №2276360, поданы 4 заявки на изобретение: «Драже с растительным экстрактом для профилактики и комплексного лечения дисбактериоза кишечника»; «Комплексные драже с бария сульфатом, оксиметилурацилом и метронидазолом для диагностики и лечения заболеваний кишечника»; «Драже с оксиметилурацилом и нетилмицином для лечения инфекционных заболеваний кишечника»; «Драже с оксиметилурацилом и мебеверина гидрохлоридом для лечения функциональных заболеваний желудочно-кишечного тракта». ^
^
^ Диссертационная работа изложена на 179 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, двух глав экспериментальных исследований, общих выводов, библиографии и приложений. Работа иллюстрирована 69 таблицами и 33 рисунками. Библиографический указатель включает 229 источников, из них 58 иностранных авторов. Во введении обоснована актуальность проблемы, сформулированы цели и задачи исследования, охарактеризована научная новизна и практическая значимость полученных результатов. В первой главе, посвященной обзору литературы, приведены данные об аспектах создания диагностических средств, применение в медицине антибиотиков, спазмолитиков, рентгеноконтрастных веществ, современное использование химических инструментальных методов анализа, перспективность использования хемилюминесцентных методов исследования свободно-радикального окисления в медицине. Во второй главе экспериментальной части изложены методики проведения исследований, даны характеристики использованным материалам. В третьей главе экспериментальной части представлены результаты создания современного лекарственного и диагностического средства в форме драже-ретард контролированного действия для рентгенодиагностики с бария сульфатом, оксиметилурацилом и метронидазолом. В четвертой главе экспериментальной части приведены результаты разработки двух лекарственных средств - драже с контролированным высвобождением: оксиметилурацилом с нетилмицином для лечения инфекционных воспалительных заболеваний кишечника и оксиметилурацилом с мебеверина гидрохлоридом для лечения спазмов и воспалений кишечника. ^ Основные положения диссертационной работы обсуждались на научных конференциях студентов и молодых ученых Башкирского государственного медицинского университета (Уфа, 2006, 2010 г.). На международной конференции «Актуальные вопросы фармацевтической и медицинской науки и практики (Запорожье, 2007 г.). На международной научной конференции (Харьков, 2010). Публикации. По теме диссертации опубликовано 15 научных работ в том числе, 4 научные статьи в журналах, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ, получено 2 патента на изобретение, поданы 4 заявки на изобретение. ^ Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом научно – исследовательских работ Башкирского государственного медицинского университета по проблеме «Фармакология и фармация». Номер госрегистрации 01200507996. Направлением проблемной комиссии по фармации и фармакологии, а также в рамках программы Академии наук Республики Башкортостан, отделения медицинских наук «Изыскание и изучение новых лекарственных средств» по теме «Разработка составов и технологии приготовления комплексных средств для рентгенодиагностики и лечения заболеваний кишечника». ^ Характеристика основных объектов и методов исследования В исследовании использованы лекарственные вещества и полимерные соединения, зарегистрированные в РФ. Стандартные физико-химические, биохимические, технологические и микробиологические исследования, методы статистической обработки экспериментальных результатов. ^ В Башкирском государственном медицинском университете на кафедре фармацевтической технологии под руководством профессора В.А. Лиходеда в 1998 г ранее разработана - Рентгеноконтрастная диагностическая система с бария сульфатом и левомицетином. Данная рентгеноконтрастная диагностическая система, способна выявить стенозированные участки тонкого кишечника с контролируемой распадаемостью не оказывая лечебного воздействия на желудочно-кишечный тракт, а система с левомицетином оказывает антибактериальное действие на участок кишечника. В 2005 году группой ученых проф. Ю.В.Шиковой, проф. В.А.Лиходед, проф. В.В.Плечевым, Е.В.Еловой были разработаны «Рентгеноконтрастные диагностические системы с бария сульфатом и оксиметилурацилом в форме сферы» патент РФ №2275197. В настоящее время задачей наших исследований является разработка лечебных рентгенодиагностических систем в форме драже, содержащих два действующих вещества – оксиметилурацил и метронидазол. В ходе исследований возникла необходимость сочетания двух действующих веществ оксиметилурацила и метронидазола для получения комплексных драже с контролируемым высвобождением для рентгенодиагностики - до 2-6 часов прохождения по тонкому кишечнику и затем равномерно продленным. В составе вспомогательных веществ драже содержат рентгеноконтрастное вещество – бария сульфат для рентгеноскопии (который также может быть использован как вспомогательное вещество для получения неорганической матрицы в драже – как нерастворимое вещество). Кроме того драже предназначены для лечения в месте локализации, так как содержат метронидазол, и обладают широким спектром действия в отношении простейших, антимикробным и противовоспалительным действием. Оксиметилурацил ускоряет регенерацию, обладает противовоспалительным, иммуномодулирующим действием. В данном случае комплексные драже многослойны, где слои действующих веществ чередуются со слоями экспериментально подобранных вспомогательных веществ, которые препятствуют высвобождению оксиметилурацила и метронидазола до своего разрушения под действием различных факторов в желудочно-кишечном тракте, а именно рН, ферментного состава и температуры. Контролируемое высвобождение действующих веществ обусловлено многослойностью драже, т.е. удлиняется время их поступления в биофазу в течение 1 часа, в свою очередь контролируемое высвобождение напрямую зависит от математической зависимости количества высвободившихся действующих веществ – оксиметилурацила и метронидазола от параметров, влияющих на процесс высвобождения. В фармацевтической промышленности при разработке новых технологий производства лекарственных форм в настоящее время используется большое количество разнообразных вспомогательных веществ, которые вводятся в лекарственную форму или наносятся на драже с целью придания им требуемых структурно-механических, физико-химических и биофармацевтических свойств, которые в дальнейшем определяют уровень их качества. Сочетание действующих веществ оксиметилурацила и метронидазола с различными вспомогательными веществами в сочетании с различными высокомолекулярными соединениями - производными целлюлозы, различных марок коллидонов, сополимеров, низкомолекулярного полиэтилена позволили использовать метод математического планирования эксперимента, были построены ряды предпочтительностей при помощи рангового критерия Дункана (Математическое планирование эксперимента в фармацевтической технологии: планы дисперсного анализа / Т.А. Грошевый, Е.В. Маркова, В.А. Головкин. - Киев: Вища школа, 1992. - 187 с.). Представлены средние значения прочности основ различных уровней фактора А и В, в порядке возрастания, из таблицы значимых рангов нашли при выбранном уровне значимости и числе степеней свободы m-1 значения рангов, получили группу наименьших значимых рангов (НЗР), таблица 1. ^
^ В результате эксперимента разработан состав драже: количество слоев ацетилфталилцеллюлозы – 25, количество слоев низкомолекулярного полиэтилена – 4, количество слоев сульфакрилата - 1, соотношение бария сульфата и крахмала картофельного 4:1. Получение комплексных драже с оксиметилурацилом и метронидазолом согласно экспериментальным данным математического планирования эксперимента осуществляли в лабораторных условиях в дражировочном котле емкостью 350 см3 с использованием стандартной сахарной крупки (ГОСТ 7060-79), диаметром 2 мм. Для получения комплексных драже - сфер одинакового качества, путем наращивания на ядро измельченного порошка бария сульфата и крахмала картофельного (4:1), использовали раствор ацетилфталилцеллюлозы 5%. Далее осуществляли накатку слоев действующих веществ оксиметилурацила и метронидазола попеременно с 3% водным раствором коллидона 90F с целью улучшения их биодоступности, и контролированным высвобождением. Далее наносили слои низкомолекулярного полиэтилена, распадаемость драже обеспечивается трехслойным нанесением при следующих значениях диаметра драже: при диаметре 5 мм - одинарный слой низкомолекулярного полиэтилена, при 7 мм - двойной слой, и при 9 мм - тройной слой, между слоями низкомолекулярного полиэтилена чередование слоев действующих веществ с водным раствором коллидона 90F. Схема производства драже для диагностики и лечения воспалительных заболеваний кишечника представлена на рисунке 2.
^ Время растворения оценивали в соответствии с ГФ ХII издания, в искусственном кишечном соке. Разрабатываемая лекарственная форма должна обеспечивать рентгенодиагностический и лечебный эффект на всем или определенном участке тонкого кишечника, интервал распадаемости регулируется (до 2 часов, 4, 6) в зависимости от тяжести заболевания или рекомендации врача. Драже рекомендуются к применению следующим образом. После введения через рот бариевой взвеси в количестве 100 мл и «Драже Иммурег-М ретард (лечебно-диагностические)», диаметром соответствующим половине просвета нормально функционирующей тонкой кишки, проводится обзорная рентгенография органов брюшной полости через 2-4-6 часов. При отсутствии стеноза тонкой кишки «Драже Иммурег-М ретард (лечебно-диагностические)» продвигается вместе с бариевой взвесью соответственно обычным сроком эвакуации. Если драже длительно задерживается, а пассаж жидкой контрастной массы проходит беспрепятственно, определяют стеноз тонкой кишки [Авт.свид. SU 1424797 А1 от 23.09.88. «Способ диагностики стенозов тонкой кишки»], рисунок 3.  Рисунок 3 - Схема прохождения драже «Иммурег –М ретард» по кишечнику При наличии стеноза сфера отстает и длительно задерживается, впоследствии высвобождая оксиметилурацил и метронидазол, в то время как контрастная масса проходит беспрепятственно, что и регистрируется на рентгенограммах. Из таблицы 4 видно, что оптимальными с точки зрения растворимости сфер (2 часа, 4 и 6), эффективности диагностики и лечения являются составы серий 1, 2, 5 соответственно. Разработанную лечебную рентгенодиагностическую лекарственную форму «Драже Иммурег-М ретард (лечебно-диагностические)» можно использовать в практической медицине - в абдоминальной хирургии, в зависимости от формы и тяжести заболевания, а после соответствующих клинических испытаний рекомендовать больным индивидуально, для самостоятельного лечения кишечника, что делает эту лекарственную форму перспективной в практической хирургии. ^
^
В соответствии с проведенными исследованиями, качество лекарственной формы удовлетворительно (таблица 5). ^ Создание лекарственной формы в виде кишечнорастворимых драже, содержащих оксиметилурацил (ФСП 42-0415-2776-02) в сочетании с антибиотиком нетилмицином (8-242 №009143 17.02.06) является перспективной задачей для применения в терапии инфекционных заболеваний желудочно-кишечного тракта, а так же в сочетании оксиметилурацила с мебеверином гидрохлоридом (НД 42-14715-07) - спазмолитиком для лечения заболеваний желудочно-кишечного тракта, а именно спазмов органов (в т.ч. обусловленных органическим заболеванием), кишечной колики, желчной колики и при синдроме раздраженного кишечника. Структурно-механические и технологические характеристики субстанций порошков, определяли с помощью общепринятых в фармацевтической практике методик. Форму и размер частиц определяли с помощью микроскопа МБИ-2б, сыпучесть, плотность порошков, определение внешней удельной поверхности проводили путем измерения воздухопроницаемости через слой спрессованного порошка при постоянном перепаде давления, определение остаточной влажности проводили ускоренным методом на влагомере термогравиметрическом инфракрасном МА 30 (Sartorius, Германия). При разработке методов количественного определения, однородности дозирования, посторонних примесей и теста «растворение» использовали методы: тонкослойная хроматография, УФ-спектрофотометрии, ВЭЖХ. Процесс высвобождения действующих веществ оксиметилурацила, нетилмицина и мебеверина гидрохлорида из разработанных лекарственных форм и препаратов сравнения изучали на приборах «Вращающаяся корзинка» и «Лопастная мешалка» производства фирмы «Еrveka». Исследования по определению микробиологической чистоты разработанных драже с оксиметилурацилом и нетилмицином проведены в лаборатории микробиологии Башгосмедуниверситета в соответствии с методикой, рекомендованной ГФ XII, «Микробиологическая чистота» (ОФС 42-0067-07). Драже с оксиметилурацилом 250 мг и нетилмицином 200 мг, а также драже с оксиметилурацилом 250 мг и мебеверина гидрохлоридом 200 мг получали методом наслаивания субстанций в сочетании со вспомогательными веществами на сахарную крупку (ГОСТ 7060-79). Необходимость разработки кишечнорастворимых драже с модифицированным высвобождением с использованием современных вспомогательных веществ послужила стимулом использования метода математического планирования эксперимента (Математическое планирование эксперимента в фармацевтической технологии: планы дисперсного анализа / Т.А. Грошевый, Е.В. Маркова, В.А. Головкин. - Киев: Вища школа, 1992. - 187 с.). С целью выбора оптимального состава и технологии получения лекарственных средств изучены технологические схемы дражирования. Оценку предложенных составов и технологии проводили по основным показателям качества драже согласно требованиям ГФ ХI. Количество высвободившегося активного компонента в отобранных пробах определяли методом УФ-спектрофотометрии. В качестве наполнителя и разрыхляющих веществ были использованы микрокристаллическая ацетилфталилцеллюлоза и модифицированный крахмал 1500. Таблица 6 - Состав драже ОМУ с нетилмицином Количество в граммах
Примечание: 1  ) Водный раствор коллидона 90F повидона – 3%^ Спирто-ацетоновый раствор АФЦ - 5% 2) Водный раствор коллидона 90F повидона – 3% - 2-3 слоя (увлажнитель 2) 3)Спирто-ацетоновый раствор АФЦ - 5% - 2-3 слоя (увлажнитель 3) 4  ) Сахарный сироп 64%Водный раствор коллидона 25 - 1% (5:1) (увлажнитель 4) С целью выбора оптимальных вспомогательных веществ на основании метода математического планирования установлено, что лучшим увлажняющим веществом является смесь ацетилфталилцеллюлоза 5%, коллидона F90 3% и крахмала картофельного 10%, а лучшим наполнителем - крахмал картофельный. ^
П  римечание: 1)Водный раствор крахмала картофельного–10%^ Водный раствор ССМА – 0,1% 2 ) Водный раствор коллидона 90F повидона – 3% (1:1) 2-3 слоя (увлажнитель 2)^ 3) Спирто-ацетоновый раствор АФЦ – 5% - 2-3 слоя (увлажнитель 3) 4 ) Сахарный сироп 64%Водный раствор коллидона 25 – 1% (5:1) (увлажнитель 4) Как видно из таблицы 7, в исследованиях по разработке состава драже оксиметилурацила 250 мг и мебеверина гидрохлорида 200 мг методом математического планирования эксперимента установлено, что лучшим увлажняющим веществом является смесь крахмального клейстера 10% и раствора ССМА 0,1%, а лучшим наполнителем - крахмал картофельный + молочный сахар 1:1. Определение высвобождения оксиметилурацила, нетилмицина и мебеверина гидрохлорида из драже осуществляли методом растворения. В качестве среды для определения кинетики высвобождения использовали воду очищенную с добавлением NaOH 0,1Н (модель щелочной среды кишечника), общим объемом 200 мл. Температуру среды поддерживали при помощи термостата в пределах 37 ± 1ºС. Скорость вращения корзинки составила 100 об/мин. Пробы диализата в объеме 5 мл отбирали через 15, 30, 45, 60 минут от начала эксперимента с восполнением диализной среды. Количественное содержание высвободившихся действующих веществ из растворенных драже: оксиметилурацила, нетилмицина и мебеверина гидрохлорида в диализную среду определяют методом УФ – спектрофотометрии при длине волны для оксиметилурацила 278 нм, для нетилмицина 251 нм, для мебеверина гидрохлорида 269 нм, в кювете с толщиной рабочего слоя 10 мм. Полное растворение драже «Иммурег-нетилмицин» с оксиметилурацилом и нетилмицином наблюдалось через 2 часа после приема, при постепенном растворении в течение одного часа лекарственная форма контролируемо высвобождает действующие вещества оксиметилурацил и нетилмицин, более высокое высвобождение нетилмицина из драже обусловлено хорошей растворимостью его в воде, рисунок 8. При растворении «Иммурег-мебеверин» с оксиметилурацилом и мебеверина гидрохлоридом – драже постепенно растворяются в течение одного часа и контролируемо высвобождают действующие вещества оксиметилурацил и мебеверина гидрохлорид. Высокий уровень высвобождения оксиметилурацила достигается оптимальным сочетанием вспомогательных веществ коллидона 25, коллидона F90, в результате чего труднорастворимое вещество оксиметилурацил высвобождается к 60 минуте на 97%, рисунок 9.  ^ К  ак видно из рисунка 8, драже обладают контролируемым высвобождением, так как растворяются через 2 часа после приема, действующие вещества оксиметилурацил и нетилмицин высвобождаются в течение часа с эффектом пролонгации, продвигаясь по тонкому кишечнику, что имеет значение в терапии инфекционных кишечных заболеваний, оказывая при лечении противовоспалительный, иммуномодулирующий, антиоксидантный, антибактериальный эффект. ^ гидрохлорида из драже Из рисунка 9 следует, что через час после растворения драже оксиметилурацила найдено в диализате 95%, высокие значения и эффект пролонгации обусловлены введением композиционного состава сополимера стирола с малеиновым ангидридом, коллидона F90 и метилцеллюлозы, а мебеверина гидрохлорида найдено 97%, что объясняется хорошей растворимостью в воде. ^
Состав драже, содержащих оксиметилурацил и мебеверина гидрохлорид, обладает контролируемым высвобождением, что так же объясняется растворимостью через 2 часа после приема лекарственной формы. Результаты исследований показателей качества драже «Иммурег-нетилмицин» (1) и «Иммурег-мебеверин» (2) представлены в таблице 11. Как видно из таблицы 10, изготовленные драже «Иммурег-нетилмицин» и «Иммурег-мебеверин» по показателям качества удовлетворяют требованиям, необходимых для используемых в диагностике и лечения заболеваний кишечника. Рекомендовано для лечения спазмов органов желудочно-кишечного тракта, в том числе обусловленных органическим заболеванием, кишечной колике, желчной колике, синдроме раздраженного кишечника (симптоматическом лечении боли и спазмов, а также кишечных расстройств и дискомфорта), драже оказывают при лечении локально спазмолитический противовоспалительный, иммуномодулирующий, антиоксидантный, эффект. ^
^
Елова Елена Владимировна ^ КОМПЛЕКСНЫХ СРЕДСТВ ДЛЯ РЕНТГЕНОДИАГНОСТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ КИШЕЧНИКА Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата фармацевтических наук Издательская лицензия № 06788 от 01.11.2001 г. ООО «Издательство «Здравоохранение Башкортостана» 450000, РБ, г. Уфа, а/я 1293, тел. (347) 250-81-20, тел./факс (347) 250-13-82. Подписано в печать …………2011 г. Формат 60×84/16. Гарнитура Times New Roman. Бумага офсетная. Отпечатано на ризографе. Усл. печ. л. 1,4. Уч.-изд. л. 1,0. Тираж 100. Заказ № …..    |
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Ваша оценка этого документа будет первой.
Ваша оценка:
Похожие:
База данных защищена авторским правом ©MedZnate 2000-2016
allo, dekanat, ansya, kenam
обратиться к администрации | правообладателям | пользователям
allo, dekanat, ansya, kenam
обратиться к администрации | правообладателям | пользователям