Комплексные Исследования с целью создания лекарственных форм для лечения раневых и воспалительных процессов на основе местноанестезирующего средства 15. 00. 01 Технология лекарств и организация фармацевтического дела
|
|
Скачать 1.07 Mb.
|
|
На правах рукописи АЛЕКСЕЕВА ИРИНА ВЛАДИМИРОВНА комплексные Исследования с целью создания лекарственных форм для лечения раневых и воспалительных процессов на основе местноанестезирующего средства 15.00.01 – Технология лекарств и организация фармацевтического дела автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора фармацевтических наук Пермь – 2009 Диссертационная работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Пермская государственная фармацевтическая академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»
Защита состоится «____» _____________ 2009 г в 13 час. на заседании Диссертационного совета Д 208.068.01 при ГОУ ВПО «Пермская государственная фармацевтическая академия Росздрава» по адресу: 614990, г. Пермь, ул. Ленина, 48. С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Пермской государственной фармацевтической академии. Автореферат разослан «____» _______________ 2009 г. Ученый секретарь Диссертационного совета Д 208.068.01 кандидат фармацевтических наук, доцент Липатникова И.А. ^ Актуальность темы. Основная задача фармацевтической промышленности Российской Федерации - обеспечение населения страны не только недорогими и качественными препаратами для лечения особо значимых заболеваний, но и инновационными лекарственными средствами, разработанными и произведенными в России в соответствии с самыми высокими международными стандартами (Г. Барышникова, 2004, И. Власова, 2004). Несмотря на обилие имеющихся на фармацевтическом рынке медикаментозных средств для местного лечения раневых и воспалительных процессов приходится констатировать, что желаемая степень терапевтического эффекта до сих пор не достигнута. Рациональное лечение ран - одна из наиболее острых и сложных проблем современной медицинской практики. На сегодняшний день ни один из методов лечения ран с использованием лекарственных средств не является универсальным, надежным, в полной мере удовлетворяющим клиницистов. Этиология и патогенез раневого процесса делают необходимым дифференцировать подход к созданию лекарственных форм для местного лечения раневой патологии. Принцип подбора лекарственных средств, эффективных в той или иной фазе раневого процесса, практически отработан и не пересматривался в течение длительного времени. Лекарственные средства, применяемые в фазе воспаления, должны оказывать антимикробный, обезболивающий, дегидратирующий и некролитический эффекты. Препараты, используемые в фазах регенерации и реорганизации рубца с эпителизацией, должны обладать иными свойствами: стимулировать регенеративные процессы, способствуя росту грануляций и ускорению эпителизации, защищать грануляционную ткань от вторичной инфекции и подавлять рост вегетирующей в ране микрофлоры. Как свидетельствует практика, создание лекарственных форм, обладающих подобными свойствами, является актуальной проблемой. В комплексном подходе к решению этой проблемы одно из главных мест занимает местное лечение с использованием мазей, суппозиториев, плёночных покрытий, аэрозолей и т.д. В настоящее время появилась возможность более успешно лечить раневые и воспалительные процессы, используя в составах лекарственных форм высокоэффективный отечественный местный анестетик анилокаин, синтез которого осуществлен в Пермской государственной фармацевтической академии. Как лекарственное средство анилокаин зарегистрирован (рег. номер 97/292/2) приказом министра здравоохранения РФ № 292 от 3.10.1997 года и внесен в Государственный реестр лекарственных средств России. Ценным свойством анилокаина является выраженное поверхностноанестезирующее действие, а также наличие противовоспалительной и умеренной антимикробной активности, чем он выгодно отличается от применяемых в медицинской практике других местных анестетиков (Панцуркин В.И., 1993). ^ Целью настоящей работы является создание на основе комплекса технологических, биофармацевтических, физико-химических, химических, микробиологических и фармакологических исследований эффективных и стабильных лекарственных форм анилокаина для наружного применения, обладающие полифакторным воздействием на раневые и воспалительные процессы. Для реализации указанной цели поставлены следующие задачи:
^ . Проведен комплекс технологических, физико-химических, биофармацевтических и фармакологических исследований для обоснования разработки лекарственных форм анилокаина для наружного применения, которые проявляют анестезирующий, противовоспалительный и антимикробный эффект. Разработан состав и технология эффективной мази «Анилкам» для местного лечения ран различной этиологии в медицинской и ветеринарной практике, обладающей при малом компонентном составе и низкой токсичности многонаправленным действием на гнойно-воспалительные процессы. На основании скрининга антимикробных средств по отношению к основным возбудителям раневой инфекции в качестве компонента мази «Анилкам» выбран диоксидин, установлена его оптимальная концентрация в лекарственной форме. Доклиническими исследованиями установлена выраженная анестезирующая, ранозаживляющая и противовоспалительная активность мази наряду с отсутствием местно-раздражающего действия. Гистологические исследования показали, что мазь способствует более раннему формированию зрелой грануляционной ткани и полному закрытию раневого дефекта. Разработан и научно обоснован состав и технология обезболивающего геля «Анилогель» для применения при диагностических и лечебных манипуляциях в урологии. В качестве антимикробного компонента, позволяющего избежать нежелательной инфекции, предложено ввести хлоргексидина биглюконат. Установлена оптимальная вязкость геля, обеспечивающая оптимальные смазывающие свойства инструментария и не влияющая на оптическую картину при эндоскопическом исследовании. На основе физико-химических, структурно-механических, технологических и биофармацевтических исследований разработаны составы и технология суппозиториев анилокаина, предназначенные для промышленного производства и экстемпорального изготовления. С использованием математической модели планирования эксперимента проведен выбор основообразующих веществ: для суппозиториев промышленного производства рекомендована гидрофильная основа (полиэтиленоксидная); для суппозиториев экстемпорального изготовления гидрофобная основа (сплав твердого жира с ПАВ). Установлены сроки хранения, которые составили для лекарственной формы на гидрофильной основе 2 года, на гидрофобной основе - 10 дней. Обоснован состав плёночной матрицы-носителя и технология лекарственных пленок анилокаина. Методом математического планирования эксперимента выбраны композиции на основах, содержащих натрий карбоксиметилцеллюлозу, натрия альгинат и Натросол 250G-Pharm. Установлено, что высокая скорость высвобождения анилокаина наблюдается из плёночной матрицы на основе Натросол 250G-Pharm, а композиции на основе натрий карбоксиметилцеллюлозы и натрия альгината можно отнести к пролонгированным системам. В качестве антимикробных компонентов в составе пленок предложено использовать хлоргексидина биглюконат и диоксидин, обладающие широким спектром антибактериальной активности. На основе технологических, физико-химических и химических исследований разработана экспериментальная аэрозольная лекарственная форма анилокаина для лечения ран животных. Разработаны унифицированные методики оценки качества действующих веществ, входящих в состав разработанных лекарственных форм. Для определения биодоступности и кинетики высвобождения анилокаина из лекарственных форм разработана методика кондуктометрического анализа. ^ Результаты, полученные в ходе экспериментальных исследований, свидетельствуют о возможности и перспективности использования предложенных лекарственных форм для лечения раневых и воспалительных процессов на основе местноанестезирующего средства По результатам исследований разработаны и внедрены:
Результаты исследований включены в проекты: ФСП «Мазь «Аникол» и «Инструкцию по применению мази «Аникол», которые находятся на рассмотрении в ФГУ НЦЭСМП Росздравнадзора (письмо № 270-ИД от 20.02.07 г.); технические условия на «Мазь «Аникол» (ТУ 9337-001-01963410-2009) и «Инструкцию по применению мази «Аникол» в качестве обезболивающего и ранозаживляющего средства у собак и кошек», представленные В ФГУ ВГНКИ Россельхознадзора Составлен проект опытно-промышленного регламента; проведены опытно-промышленные наработки лекарственного препарата «Аникол» на базе фармацевтического предприятия ОАО «Пермфармация» (г. Пермь). Получено свидетельство на рационализаторское предложение «Способ лечения гнойных ран в челюстно-лицевой области у детей» (удостоверение ПГМА № 2166 от 13.02.01 г.).
Клинические исследования мази «Аникол» проведены в 15 медицинских учреждениях гг. Москвы, Санкт-Петербурга, Перми, Ижевска, Тольятти, Уфы, а также медицинских пунктах и поликлиниках предприятий Пермского края. Получены положительные отзывы о клинических исследованиях мази «Аникол» в ветеринарной практике: Военно-ветеринарного факультета при МГАВМиБ им. К.И. Скрябина (г. Москва), кинологического центра г. Тольятти, городской ветеринарной клиники г. Перми, зонального центра кинологической службы Главного управления внутренних дел по Свердловской области (г. Екатеринбург), свинокомплекса «Пермский» (пос. Майский Краснокамского р-на Пермского края). ^ на раневой процесс у животных проведены на базе кафедры общей и частной хирургии, лечебно-консультативном центре при Казанской государственной академии ветеринарной медицины им. Н.Э.Баумана; ^ суппозиториев анилокаина экстемпорального изготовления с положительными отзывами проведена в 3-х медицинских учреждениях гг. Москвы и Перми. ^ плёнок лекарственных проведено на базе кафедры стоматологии ФПК и ППС, стоматологического отделения № 1 стоматологической клиники, клиники кафедры хирургической стоматологии ГОУ ВПО «ПГМА им. ак. Е.А. Вагнера Росздрава»; МУЗ «ГСП № 2» и ЛПО № 1 (г. Пермь). ^ . Основные положения диссертационной работы представлены на Международных конференциях: Международной научно-практической конференции «Достижения и перспективы в стоматологии» (Москва, 1999); III, IV Международном конгрессе молодых ученых и специалистов «Науки о человеке» (Томск, 2002, 2003); Международной научно-практической конференции «Образовательно-методическая система службы медицины катастроф» (Пермь, 2002); 3-ей Международной научно-практической конференции молодых ученых «Санкт-Петербургский научный Форум – 2003» (Санкт-Петербург, 2003); Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2003, 2006, 2007); 6-й Всероссийской конференции с международным участием «Раны и раневая инфекция. Новые технологии в диагностике и лечении хирургической инфекции на основе доказательной медицины» (Москва, 2003); 3-ей Международной научной конференции молодых ученых «Актуальные вопросы спортивной медицины, лечебной физкультуры, физиотерапии и курортологии» (Москва, 2004); Международной научно-практической конференции «Выпускник фармацевтического ВУЗа (факультета) в прошлом, настоящем и будущем», посвященной 85-летию академии (Санкт-Петербург, 2004); научной конференции с международным участием «Актуальные проблемы колопроктологии» (Москва, 2005); I Международном форуме «Актуальные проблемы современной науки» (Самара, 2005); конференции Российского фонда фундаментальных технологий с международным участием «Фундаментальная наука в интересах развития критических технологий» (Владимир, 2005); Международной научной конференции по биомедицине (Херсон, 2007), а также на 19 российских, республиканских и региональных форумах, съездах и научно-практических конференциях. ^ Основная часть исследований (85% общего объема) выполнена лично автором диссертационной работы. Фармакологические исследования проведены на кафедре физиологии и патологии ГОУ ВПО ПГФА Росздрава под рук. зав. кафедрой д-ра мед. наук, проф. Сыропятова Б.Я. и на кафедре фармакологии, клинической фармакологии ГОУ ВПО ПГФА Росздрава под рук. зав. кафедрой, д-ра мед. наук, проф. Юшкова В.В. Микробиологические исследования проводили на кафедре микробиологии ГОУ ВПО ПГФА Росздрава под руководством зав. каф. д-ром фармац. наук, проф. Одеговой Т.Ф. Гистологические исследования проведены зав. отделом морфологических и патофизиологических исследований ЦНИЛ ГОУ ВПО ПГМА им. ак. Е.А. Вагнера Росздрава, к.м.н. П.В. Косаревой. Публикации. Основное содержание диссертации представлено в 65 публикациях, из них 1 монография, 1 удостоверение на рационализаторское предложение, 11 статьях в изданиях списка ВАК. Всего по теме диссертации опубликовано 140 научных работ. ^ . Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом научно-исследовательских работ Пермской государственной фармацевтической академии (№ государственной регистрации 01.9.50 007426). ^ результаты теоретических и экспериментальных (технологических, биофармацевтических, физико-химических, химических, микробиологических, фармакологических) исследований по обоснованию и разработке составов, технологии, способов стандартизации стабильных и эффективных лекарственных форм для лечения раневых и воспалительных процессов отечественного местного анестетика анилокаина. ^ . Диссертационная работа содержит введение, обзор литературы, 8 глав экспериментальных исследований, общие выводы, список литературы и приложение, в котором представлены документы, подтверждающие практическую значимость полученных результатов. Диссертация изложена на 314 страницах машинописного текста, иллюстрирована 75 таблицами, 67 рисунками. Библиографический список включает 257 источников отечественных и зарубежных авторов. основное Содержание работы Объекты и методы исследования В процессе исследований и разработки оптимальных составов лекарственных форм использовали лекарственные и вспомогательные вещества, разрешенные к медицинскому применению и отвечающие требованиям действующей нормативной документации. Для достижения поставленной цели и решения задач использовали физические, физико-химические, технологические, микробиологические и фармакологические методы. Для количественного определения действующих веществ, входящих в состав разработанных лекарственных форм, модифицированы известные методики. В количественном анализе анилокаина использовали экстракционно-титриметрический метод, диоксидина и хлоргексидина биглюконата - спектрофотометрический метод. Для определения возможных продуктов разложения или взаимодействия лекарственных веществ в мазях использовали метод тонкослойной хроматографии. Для определения продуктов разложения лекарственных веществ в геле после стерилизации, а также с целью их дальнейшего использования в качественном и количественном анализе разработаны условия разделения действующих компонентов методом высокоэффективной жидкостной хроматографии. Структурно-механические показатели измеряли на ротационном вискозиметре «Реотест-2» (тип RV, Германия). Работу осуществляли на экспериментально подобранном устройстве Н. Осмотическую активность мази определяли гравиметрическим методом Определение потери в массе при высушивании и средней массы плёнок лекарственных проводили по методикам ГФ ХI изд. Определение механической прочности плёнок лекарственных проводили по разработанной на кафедре физиологии ПГФА методике (С.М. Горбунов, 1979) тензиометрическим методом. Определение средней массы, времени полной деформации, температуры плавления и времени растворения суппозиториев проводили по методикам ГФ ХI изд. Определение кислотного и йодного числа гидрофобных суппозиторных основ проводили по методикам ГФ XI изд. Определение перекисного числа проводили согласно ГОСТ 8285-91 «Жиры животные топленые» йодометрическим методом. Испытание аэрозольной упаковки проводили по методикам ГФ XI изд. Определение рН водного раствора лекарственных форм проводили потенциометрическим методом на иономере универсальном ЭВ-74 по методике ГФ ХI изд. Биофармацевтические исследования проводили методом равновесного диализа через полупроницаемую мембрану и кондуктометрическим методом. Специфическую фармакологическую активность лекарственных форм исследовали на моделях полнослойных кожных ран и термических ожогов у крыс. Местноанестезирующее действие изучали методом Ренье на роговице глаза кролика. Для изучения противовоспалительной активности мази использовали каррагениновую модель экссудативного асептического воспаления. Острую токсичность изучали при внутрижелудочном пути введения. Антимикробную активность определяли методом диффузии в агар (мази, плёнки лекарственные) или методом серийных разведений (плёнки лекарственные, аэрозоль) по методикам ГФ ХI изд. Испытание на микробиологическую чистоту проводили двухслойным методом в соответствии со статьей ГФ ХI изд., раздел «Методы микробиологического контроля лекарственных средств» и Изменением к ней № 3 от 25.06.2003 года. При постановке и проведении экспериментов применяли методы математико-статистического планирования эксперимента. Статистическую обработку результатов проводили по общепринятым методикам ГФ ХI изд. с использованием стандартных компьютерных программ EXCEL. ^ лекарственных форм для лечения раневых и воспалительных процессов на основе местноанестезирующего средства Конструирование лекарственных препаратов включает ряд последовательных разделов, а именно: формулировку проблемы в медико-социальном аспекте, определение направления, целей и задач исследований на основе изучения фармацевтического рынка, патентного поиска и анализа специальной литературы, разработку составов лекарственных препаратов в соответствие с современными требованиями, оптимизацию технологических процессов и параметров качества готового продукта, составление, согласование и утверждение нормативной документации. Для реализации поставленных целей в области разработки рациональных лекарственных препаратов необходимо теоретическое научно-методологическое обоснование и создание алгоритма действий. Методологический подход базируется на выполнении комплекса теоретических, технологических, биофармацевтических, химических, физико-химических и фармакологических исследований, обеспечивающих получение современных, качественных, эффективных и безопасных лекарственных средств. Обобщённая схема этапов разработки лекарственных средств, приведенная на рис. 1, включает три блока, каждый из которых завершается получением промежуточного продукта, обеспечивающего постановку задач для каждого последующего этапа. Задачей первого блока является выявление современных подходов к лечению и профилактики раневых и воспалительных процессов различной этиологии, анализ рынка лекарственных препаратов, применяющихся для этих целей. Блок включает проведение поиска литературных данных, маркетинговых и патентных исследований. Полученные данные позволяют оценить состояние и перспективы создания лекарственных форм для лечения раневых и воспалительных процессов, выбрать уникальные свойства и стратегию по их разработке. ^ включает основные этапы исследований: - выбор оптимальных носителей для лекарственных форм; - обоснование действующих компонентов и их концентраций в составе лекарственных форм; - проведение биофармацевтических и структурно-механических исследований, являющихся объективными показателями эффективности и качества при производстве, хранении и применении лекарственных форм; - разработка технологии производства препаратов; - стандартизация и исследование стабильности разработанных лекарственных форм; - проведение фармакологических и клинико-экспериментальных исследований. Результатом данного блока является создание эффективных и стабильных лекарственных форм. ^ посвящен разработке нормативной документации и представление ее на утверждение в соответствующие инстанции.                   Рис. 1. Обобщённая схема этапов разработки лекарственных средств создание комбинированной МАЗи АНИЛКАМ Раннее оперативное закрытие раны невозможно без этапа медикаментозного лечения раны с учетом фазы раневого процесса. В подобных ситуациях важен подбор препарата, высокоактивного в отношении основного возбудителя (как аэробного, так и анаэробного компонента гнойного процесса), обладающего обезболивающим действием, длительной осмотической активностью или, наоборот, свойствами, направленными на предупреждение высыхания раневой поверхности, на стимуляцию роста грануляций, способствующими формированию эпителия. При разработке состава и технологии мази исходили из современных требований комплексного (обезболивающего, противовоспалительного, ранозаживляющего, антимикробного) воздействия на рану при малокомпонентном составе. С целью выбора рациональной концентрации анилокаина проведены исследования поверхностноанестезирующей активности его водных растворов по методу Ренье-Валетта, которые показали, что оптимальной является 5% концентрация анестетика. Оптимальный носитель для мазей должен обеспечивать нетравматичность нанесения на поврежденные участки, равномерность распределения, проявлять длительную и сильную осмотическую активность в I фазе раневого процесса, создавать благоприятные условия для регенерации раны во II фазе, и, главное, высокую биологическую доступность ЛВ. При выборе основообразующего компонента учитывали известные преимущества гидрофильных основ перед гидрофобными. С этой целью изучено 15 композиций гидрофильного характера (табл. 1), составы которых известны из литературы. Таблица 1 ^
|
Ваша оценка этого документа будет первой.
Ваша оценка:
Похожие:
База данных защищена авторским правом ©MedZnate 2000-2016
allo, dekanat, ansya, kenam
обратиться к администрации | правообладателям | пользователям
allo, dekanat, ansya, kenam
обратиться к администрации | правообладателям | пользователям