С. А. Матвеев общая характеристика
|
|
Скачать 238.24 Kb.
|
|
На правах рукописи АСТАШЕВ Павел Евгеньевич РОЛЬ ДИСФУНКЦИИ ЭНДОТЕЛИЯ В ХИРУРГИИ ИНФЕКЦИОННОГО ЭНДОКАРДИТА Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук 14.01.26 - сердечно-сосудистая хирургия Москва 2011 Работа выполнена в ФГБУ «Национальный медико-хирургический Центр им. Н.И.Пирогова» Минздравсоцразвития России Научный руководитель: академик РАМН, доктор медицинских наук, профессор ^ Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор Таричко Юрий Васильевич, Российский университет Дружбы народов; доктор медицинских наук ^ , Научный Центр сердечно-сосудистой хирургии им. А.Н.Бакулева. Ведущая организация: ФБУ «Главный военный клинический госпиталь им. академика Н.Н. Бурденко» Министерства обороны России. Защита состоится « 16 » декабря 2011 года в 14.00 часов на заседании диссертационного совета Д 208.123.01 при ФГБУ «Национальный медико-хирургический Центр им. Н.И.Пирогова» Минздравсоцразвития России по адресу: 105203, г. Москва, ул. Нижняя Первомайская, д. 70. С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Института усовершенствования врачей ФГБУ «Национальный медико-хирургический Центр им. Н.И.Пирогова» Минздравсоцразвития России по адресу: 105203, г. Москва, ул. Нижняя Первомайская, д. 65. Автореферат разослан «15» ноября 2011 года Учёный секретарь совета по защите докторских и кандидатских диссертаций доктор медицинских наук, профессор С.А.Матвеев ^ Актуальность исследования. Несмотря на очевидный прогресс в изучении этиологии и патогенеза, большие достижения в диагностике и хирургическом лечении, инфекционный эндокардит (ИЭ) по-прежнему остается одним из самых прогрессирующих по частоте заболеваний с весьма сложным прогнозом и неопределенностью результатов лечения (Гуревич М.А., 1999; Шевченко Ю.Л., 2008; Prendergast B.D., 2006). Частота инфекционного поражения эндокарда весьма велика и имеет постоянную тенденцию к росту. Ежегодная заболеваемость ИЭ составляет 3,8 случая на 100 тыс. населения. При этом ИЭ поражает наиболее работоспособную часть населения, в 86% случаев он выявляется в возрасте от 21 до 50 лет (Демин А.А. и соавт., 2002; Шевченко Ю.Л., 2008; Tomos Н. et al., 2005). Более широкому распространению ИЭ способствуют: широкое повсеместное использование антибактериальных препаратов и развивающаяся в связи с этим резистентность возбудителей заболевания к большинству антибиотиков, применение разнообразных инвазивных методик для диагностики и лечения, а также изменение реактивности организма под влиянием различных факторов (Тюрин В.П., 2008; Шевченко Ю.Л. и соавт., 2009; Prendergast B.D., 2006). Несмотря на широкое применение антибиотиков после протезирования клапанов сердца, частота возникновения ИЭ протеза клапана в первые 2 месяца достигает 5-6% (Шевченко Ю.Л., 1995; Мироненко В.А., 2006; Vilacosta I. et al., 2002). Диагностика ИЭ остается трудной задачей в связи с полиморфизмом клинической картины и патоморфозом заболевания, особенно при его атипичном течении, отсутствии положительных результатов гемокультуры, наличии ложноположительных или отрицательных эхокардиографических признаков (Демин А.А. с соавт., 2003; Резник И.И., 2004; Таричко Ю.В. и соавт., 2007; Тюрин В.П., 2008; Kong S.Y., et al., 2000). Ранние попытки консервативной терапии ИЭ привели к крайне неудовлетворительным результатам с летальностью более 80%. В настоящее время практически неоспорима концепция раннего хирургического вмешательства при данной патологии (Шевченко Ю.Л., 1996; Буткевич О.М., Виноградова Т.Л., 2006; Dajani A.S. et al., 1997). Больные ИЭ отличаются от других пациентов с пороками сердца прежде всего сочетанием расстройств системного кровообращения, обусловленных нарушениями сердечной гемодинамики, с проявлениями инфекционного процесса, носящего, как правило, генерализованный характер (Сулаймонов Х.М., 2005; Шевченко Ю.Л. и соавт., 2009; Akowuah E.F.et al, 2002). Комбинация этих двух патологических процессов сопровождается возникновением комплекса весьма тяжелых патофизиологических изменений (Шевченко Ю.Л., Матвеев С.А., 1996; Delahaye F и др., 2008). При этом развивается синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания, который в сочетании с эндотелиальной дисфункцией (ЭД) приводит к резким нарушениям микроциркуляции (Аль-Ганади А.А., 2006; Шевченко Ю.Л. и соавт., 2009; Ryoko Yamauchi., et. al., 2004; Yok-Ai Que., et al., 2005). В доступной литературе имеются лишь единичные работы посвященные исследованию ЭД у пациентов с ИЭ (Тюрин В.П., 2002; Николаевский Е.Н., и др., 2007; Mirzaie M., et. al., 2003; Yok-Ai Que., et al., 2005). Отсутствуют работы, в которых бы проводился сравнительный анализ ЭД у пациентов с ИЭ и пороками сердца неинфекционной этиологии, а также посвященных динамике маркеров ЭД у пациентов после операции, направленной на устранение очага инфекции и эндогенной интоксикации. Это и побудило подвергнуть специальному исследованию характер ЭД у больных ИЭ. ^ Улучшить результаты лечения больных инфекционным эндокардитом на основании изучения роли эндотелиальной дисфункции в патогенезе инфекционного эндокардита и оценки влияния хирургического лечения на функциональное состояние эндотелия. ^
^ Впервые выполнен сравнительный анализ ЭД у пациентов с клапанными пороками инфекционной и неинфекционной этиологии на основании комплексного исследования ЭД в дооперационном этапе. Впервые использовано исследование десквамированных эндотелиальных клеток (ДЭК) у пациентов с ИЭ для оценки ЭД, а также предложена система оценки функционального состояния эндотелия на основе многофакторного анализа маркеров ЭД у больных ангиогенным сепсисом. Впервые выполнено исследование маркеров ЭД у больных ИЭ в ранние и поздние сроки после санирующей операции. Продемонстрировано, что использование препаратов обладающих эндотелиопротективными свойствами у пациентов с ИЭ приводит к улучшению показателей центральной гемодинамики в раннем послеоперационном периоде. ^ Разработана система оценки функционального состояния эндотелия, с использованием биохимических маркеров и функциональных тестов оценки ЭД. Выявлено прогностическое значение исследования ЭД как одного из дополнительных маркеров наличия очага внутрисердечной инфекции. На основе анализа маркеров ЭД в послеоперационном периоде выявлено диагностическое значение ЭД, как маркера послеоперационных инфекционных осложнений. Разработана и внедрена система профилактики послеоперационных осложнений, направленная на нормализацию функции эндотелия. ^
^ Материалы диссертационного исследования доложены и обсуждены на конференциях: XIV Всероссийском съезде сердечно-сосудистых хирургов (Москва, 2008), XV Всероссийском съезде сердечно-сосудистых хирургов (Москва, 2009), XVI Всероссийском съезде сердечно-сосудистых хирургов (Москва, 2010); научно-практической конференции хирургов Центрального федерального округа РФ «Актуальные вопросы хирургии» (Орел, 2009), научной конференции, посвященной 70-летию кафедры (госпитальной хирургии) хирургических болезней № 1 Курского государственного Медицинского Университета (Курск, 2009), VI международной практической конференции «Дисфункция эндотелия» (Витебск, 2010) Публикации По теме диссертации опубликовано 10 научных работ, в том числе 3 в журналах, включенных в Перечень ведущих рецензируемых научных изданий, рекомендованных Высшей аттестационной комиссией для опубликования основных результатов диссертаций на соискание ученой степени кандидата наук. ^ Основные результаты работы внедрены в практику в Национальном центре грудной и сердечно-сосудистой хирургии им. Св. Георгия ФГБУ «Национальный медико-хирургический центр им. Н.И. Пирогова» Минздравсоцразвития РФ и используются в процессе обучения на кафедре грудной и сердечно-сосудистой хирургии с курсом рентгенэндоваскулярной хирургии Института усовершенствования врачей Национального медико-хирургического Центра им.Н.И. Пирогова. ^ Работа изложена на 138 страницах машинописного текста и состоит из введения, 5 глав и списка литературы. Работа содержит 24 рисунка и 23 таблицы. Указатель литературы содержит 142 источника, из них 74 отечественных и 68 зарубежных авторов. ^ Общая характеристика больных и методов исследования Для решения поставленных задач были изучены результаты комплексного клинического обследования 69 пациентов с пороками сердца, находившихся на лечении в Национальном центре грудной и сердечно-сосудистой хирургии имени Святого Георгия НМХЦ имени Н.И. Пирогова в период с 2008 по 2010 годы. Мужчины составили 52,2% от всего количества пациентов. Возраст пациентов был в пределах от 23 до 68 лет и, в среднем, составил 47,7±11,2 лет. Большинство пациентов поступало в клинику в тяжелом состоянии с явлениями выраженной НК. К III-IV функциональным классам по NYHA было отнесено 86,9% больных. По нозологическим формам пациенты были разделены на основные группы: I (основная) группа (n=48) – пациенты с ИЭ; II (контрольная) группа (n=21) – пациенты с клапанными пороками неинфекционной этиологии. Для оценки состояния в предоперационном периоде использовали клинические методы: сбор анамнеза, осмотр, пальпация, перкуссия, аускультация, анализ медицинской документации: историй болезни, протоколов вскрытия. Инструментальные методы исследования включали стандартную электрокардиографию, эхокардиографию и чреспищеводную эхокардиографию, рентгенологическое исследование органов грудной клетки и компьютерную томографию, методы лабораторной диагностики. ^ Всем пациентам выполнялась ЭХОКГ как до, так и после операций, в большинстве случаев применяли чреспищеводную ЭХОКГ. Для исследований использовали аппарат TOSHIBA, модель POWER VISION 8000 датчик 5.0 МГц. ^ . Биохимические параметры, а также показатели электролитного обмена Na+, K+, Cl-, Ca2+ определялись на аппаратах “Technicon” (США), а также аппаратах Bayer Express Plus (Германия) и Thermo Electron Corporation (Финляндия). Показатели газообмена определялись на аппарате Bayer Rapid Lab 865 (Германия). Для оценки состояния свёртывающей системы исследовали показатели: время свёртывания крови, время рекальцификации плазмы, активность протромбина, концентрацию фибриногена, фибринолитическую активность крови. Показатели свертывающей системы определяли с помощью аппарата STA Compact Roche Diagnostica Stago (Франция). ^ Взятие исследуемого материала (клапанов сердца) производили у больных во время операции, а также у умерших больных при аутопсии. ^ Больным определяли показатели, отражающие функциональное состояние эндотелия сосудов: количество десквамированных эндотелиальных клеток в (ДЭК) в крови. Определение количества ДЭК в плазме проводилось по методу J. Hladovec (1973). Кровь, полученную путем пункции локтевой вены, в объеме 5 мл отбирали в пробирку и стабилизировали 3,8% раствором цитрата натрия в соотношении 9:1. Тромбоцитарную массу отделяли путем центрифугирования (1000 оборотов, 10 минут). Тромбоциты осаждали с помощью раствора АДФ из расчета 0,4 мл раствора на 1 мл супернатанта, перемешивания полученной смеси в течение 10 минут и последующего центрифугирования (1000 оборотов, 15 минут). Бестромбоцитарную плазму осторожно отделяли от тромбоцитов и центрифугировали (1000 оборотов, 20 минут). Надосадочную жидкость сливали. К осадку добавляли 0,1 мл 0,9% раствора хлорида натрия, а затем его осторожно отделяли стеклянной палочкой от стенок и дна пробирки. Подсчет числа ДЭК проводили под микроскопом в камере Горяева (не менее двух измерений). При значениях количества ДЭК от 6 до 10 клеток степень повреждения стенок сосудов расценивали как умеренную, от 11 до 25 - среднюю, а от 26 и выше - как выраженную. Также определяли концентрацию фактора Виллебранда методом иммуноферментного анализа с использованием моноклональных антител, уровень фибриногена плазмы крови гравиметрическим методом. С целью оценки функции эндотелия всем больным в утренние часы до очередного приема антиангинальных препаратов была выполнена проба с постокклюзионной вазодилатацией (ПОВД) плечевой артерии (ПА). В ходе проведения пробы каждому пациенту было выполнено 2 измерения диаметра ПА: исходно в покое, на пике реактивной гиперемии (РГ). По результатам измерений рассчитывали процент расширения ПА в ответ на РГ. Признаком умеренной ЭД считали расширение ПА менее 10%. Признаком выраженной ЭД считали сужение диаметра ПА. Проба с РГ проводилась по методике Celermajer D.S. (1992) в модификации О.В.Ивановой (1997). ПА лоцировали в продольном сечении на 2-5 см выше локтевого сгиба, изображение синхронизировали с зубцом R ЭКГ. Диаметр артерии измеряли в В-режиме от ближней до дальней границы кровь-стенка сосуда, что соответствует линии интима-медиа стенки артерии. После измерения диаметра ПА в покое проводили пробу с реактивной гиперемией. На плечо, выше места визуализации, накладывали манжету сфигмоманометра и создавали в ней давление, на 50 мм рт. ст. превышающее систолическое артериальное давление. Окклюзия артерии длилась 1,5 минуты. Через 30-60 секунд после декомпрессии манжеты на пике реактивной гиперемии измерение диаметра ПА повторяли. Всем пациентам проводилась оценка степени эндогенной интоксикации. В качестве тестов использовали ЛИИ Кальф-Калифа (1938). ^ проводилось как по общепринятой методике, так и с использованием строгой анаэробной техники. Статистическая обработка результатов. Для обработки полученных данных, графического оформления и печати использовался персональный компьютер. Для вычисления математических величин использовались пакет прикладных программ Windows ХР, MS Excell и пакет статистического анализа Statistica 6,0. Данные представлены в виде средних значений и стандартного отклонения (М±δ), а также в относительных величинах. Для установления достоверности различий в группах при распределении близком к нормальному использовали критерий Стьюдента (t), в иных случаях - критерий Вилкоксона. ^ Анализ функции эндотелия у больных в дооперационном периоде проводили по результатам исследования ее маркеров в венозной крови, а также исследования ПОВД. Полученные данные сравнивали с результатами контрольной группы. В таблице 1 представлены показатели ЭД и состояния свертывающей системы в зависимости от локализации инфекционного процесса в сердце. Таблица 1. ^
* p<0,05 В группе больных ИЭ выявили статистически значимое повышение количества ДЭК в крови вне зависимости от локализации инфекционного процесса. При статистическом анализе t-критерий составил 2.8, что подтверждает наличие достоверно значимой разницы в количестве ДЭК в пробах крови, полученных у больных исследуемой и контрольной групп (рис. 1).
При исследовании ПОВД выявлено, что в группе больных ИЭ преобладает вазоконстрикция, что, вероятно, является суммарным следствием угнетения синтеза NO в сосудистой стенке, приводящего к нарушениям регуляции сосудистого тонуса. Таким образом, полученные результаты свидетельствуют в пользу большей выраженности ЭД у пациентов ИЭ по сравнению с контрольной группой больных. Для оптимизации анализа и оценки выраженности ЭД мы разработали классификационную оценочную шкалу ЭД. Каждому из определяемых нами маркеров исследования присвоено определенное количество баллов в зависимости от клинической значимости и выраженности изменений этого показателя (табл. 2). Таблица 2. ^
Степень выраженности ЭД определяли путем суммирования количества баллов. В зависимости от полученного результата ранжировали показатели (табл. 3). Таблица 3 ^
Такое разделение позволило лучше оценивать состояние эндотелия. У пациентов с врожденными пороками, ревматической болезнью сердца отмечено развитие ЭД по данным ПОВД, однако использование данной шкалы позволило более точно дифференцировать степень ЭД. Полученные результаты свидетельствуют о большей степени выраженности ЭД у больных ИЭ по сравнению с контрольной группой. Лабораторными маркерами интоксикации считали такие показатели как количество лейкоцитов в периферической крови, концентрация общего белка, уровень мочевины и креатинина. Всем пациентам за сутки до операции рассчитывался лейкоцитарной индекс интоксикации (ЛИИ), лимфоцитарный индекс (ЛИ), и индекс ядерного сдвига (ИЯС). Результаты предоставлены в таблице 4. Таблица 4 Индексы интоксикации у больных ИЭ до операции
* p<0,05 Сравнительный анализ индексов интоксикации и маркеров ЭД выявил достоверную зависимость (r=0,04) между нарушением функции эндотелия и уровнем интоксикации, что связано с прямым повреждающим воздействием эндотоксинов на внутренний слой сосудистой стенки. При проведении в подгруппе пациентов с повышенным ЛИИ статистического непараметрического анализа критерий Вилкоксона для данных выборок составил 0,017, что свидетельствует о статистически значимом повышении маркеров ЭД в подгруппе пациентов с повышенным ЛИИ (р<0,05). В раннем (3-5 сутки) послеоперационном периоде отмечено повышение всех маркеров ЭД (Фибриноген 4.50,7 г/л; ПОВД -5,93,3; ДЭК 1,970,37х10 5; p<0,05). В исследуемой группе Критерий Вилкоксона составил P=0,033, что свидетельствует о статистически значимом ухудшении функции эндотелия. В контрольной группе также отмечено нарастание маркеров ЭД в послеоперационном периоде, вероятно, связанное с повреждающим воздействием на эндотелий во время ИК. В исследуемой группе маркеры ЭД были выборочно (n=22) исследованы в более отдаленные сроки (12-15 сутки после операции). В эти сроки функциональное состояние эндотелия значительно улучшается (фибриноген 3,50,8 г/л; ПОВД -2,13,8; ДЭК 4,61,1x104; p<0,05) У больных ИЭ наблюдалось стойкое нарушение функции эндотелия. В первые сутки после операции отмечено усиление ЭД, по-видимому, связанное с повреждением эндотелия во время кардиохирургической операции, ИК и связано с системным воспалительным ответом – неспецифической реакцией развивающейся в ответ на повреждающие факторы. Однако уже к 12-15 суткам после операции функциональное состояние эндотелия у больных ИЭ значительно улучшается, хотя и не достигает нормального состояния. Десквамированные эндотелиоциты являются наиболее специфичным маркером ЭД и могут, таким образом, служить показателем эффективности санирующей операции. Динамика изменения функции эндотелия представлена на рис. 2, 3.   Рис. 2. Динамика изменения ДЭК  Рис. 3. Динамика изменения ПОВД Динамика интегральной оценки ЭД с использованием предложенной в исследовании шкале также имела аналогичный характер изменений в течение всего послеоперационного периода (рис. 4).  Рис. 4. Динамика изменения ЭД после операции. Выявлен ряд факторов риска кардиохирургических операций. Наибольшее влияние на исход операции и течение раннего послеоперационного периода оказывают: сахарный диабет, заболевания органов дыхания, снижение фракции выброса менее 40%, высокий класс недостаточности кровообращения. Три из четырех вышеперечисленных факторов оказывают патологическое влияние на функцию эндотелия. Выбор объема хирургической операции и предоперационной подготовки зависит от функционального состояния органов и систем пациента. Дисфункция эндотелия, принимающего участие в регуляции гемостаза, тонуса сосудов, иммунитета и воспаления, оказывает влияние на выбор тактики хирургического лечения, предоперационной подготовки, и лечения после операции. Методы коррекции ЭД разделили на несколько категорий: 1) нефармакологические вмешательства (диета, физические нагрузки, отказ от курения), направленные на коррекцию ЭД. 2) хирургические вмешательства. Данные, полученные в исследовании, показывают что адекватно выполненная санирующая операция, при наличие внутрисердечного очага инфекции является методом коррекции ЭД у пациентов с ИЭ, при катетер-ассоциированном АС, инфицированный катетер также удаляют в первую очередь. Также необходимо придерживаться тактики уменьшающей интраоперационное повреждение эндотелия, и таким образом предупреждать усиление нарушения функции эндотелия в раннем послеоперационном периоде. По возможности сокращать время экстракорпорального кровообращения, выбирать адекватный метод кардиоплегии. При протезировании клапанов необходимо использовать профилактику инфицирования протеза, например, использовать протезы с манжетой прошитой серебряной нитью; 3) фармакологические методы лечения и профилактики ЭД. Вне зависимости от необходимости хирургического лечения все пациенты ангиогенным сепсисом должны получать препараты направленные на восстановление функции эндотелия. Было проведено дополнительное исследование у 32 больных, перенесших оперативное вмешательство по поводу ИЭ. Больные были распределены на две группы. В группу I (16 больных) вошли больные, которым проводили стандартную послеоперационную терапию, во II группу (16 больных) отнесены пациенты у которых для коррекции синдрома системного воспаления и ЭД применяли дексаметазон в дозе 2 мг/кг и N-ацетилцистеин в дозе 100 мг/кг. В результате исследования установлено, что у больных II группы сердечная деятельность после выполнения основного этапа операции была лучше. Это нашло выражение в более частом спонтанном восстановлении сердечной деятельности (I группа – у 25% больных, II группа – 87% пациентов) и в снижении частоты тяжелых нарушений ритма (I группа – у 62% больных, II группа – у 12% больных) и снижалась потребность в комбинации допамина с другими инотропными средствами.
Также у больных II-й группы сократилась длительность проведения ИВЛ, инотропной терапии. Для обоснования методики коррекции синдрома системной воспалительной реакции и ЭД нами произведено сравнительное исследование окислительной устойчивости плазмы. В процессе исследования обнаружено, что у больных I группы достоверное увеличение содержания малонового диальдегида (МДА) происходило на этапе операции до ИК, после ИК и в первые сутки после операции. Уровень МДА у больных I группы был достоверно выше, чем у больных II группы как во время постперфузионного периода операции, так и в ближайший период после операции. При этом содержание МДА у больных I группы до ИК составило 122,3±3,5 нмоль/мл. Среди больных II группы уровень МДА до ИК составил 97,4±4,5 нмоль/мл. Отличий в сравниваемых показателях не было установлено. После ИК и операции проявилась тенденция к снижению концентрации МДА (т.е. увеличению окислительной устойчивости плазмы) у больных II группы. Наиболее значимые различия в динамике МДА между сравниваемыми группами больных выявлены на этапе операции после ИК. В первые сутки после операции уровень МДА у больных I группы был достоверно выше, чем у больных II группы (I группа – 145,7±3,5 нмоль/мл, II группа – 78,2±4,0 нмоль/мл, р<0,05). Выявленную зависимость необходимо объяснить антиоксидантными и противовоспалительными эффектами N-ацетилцистеина.
Больные ИЭ должны рассматриваться как пациенты с ангиогенным сепсисом, на фоне которого развиваются острые нарушения внутрисердечной гемодинамики. Системная воспалительная реакция определяется гиперметаболизмом, в связи с чем потребность в кислороде и субстратах окисления повышается. При этом общее потребление кислорода может быть ограничено снижением транспорта кислорода и нарушением его утилизации периферическими тканями. Запускаемые патогенетические механизмы ангиогенного сепсиса приводят к повышению количества активных форм кислорода, и, как следствие, к ЭД и повреждению эндотелия. Поэтому, назначение N-ацетилцистеина в комплексе интенсивной терапии препаратов с эндотелиопротективными свойствами целесообразно и патогенетически обусловлено. ВЫВОДЫ
^
^
Список сокращений: ДЭК – десквамированная эндотелиальная клетка ИК - искусственное кровообращение ИЭ – инфекционный эндокардит МДА – малоновый диальдегид НК - недостаточность кровообращения ПОВД - постокклюзионная вазодилатация ЭД – дисфункция эндотелия ЭКГ - электрокардиография, электрокардиограмма ЭхоКГ – эхокардиография |
Ваша оценка этого документа будет первой.
Ваша оценка:
Похожие:
База данных защищена авторским правом ©MedZnate 2000-2016
allo, dekanat, ansya, kenam
обратиться к администрации | правообладателям | пользователям
allo, dekanat, ansya, kenam
обратиться к администрации | правообладателям | пользователям