Общая характеристика работы Актуальность проблемы icon

Общая характеристика работы Актуальность проблемы





Скачать 352.41 Kb.
Название Общая характеристика работы Актуальность проблемы
Дата 25.03.2013
Размер 352.41 Kb.
Тип Документы








Общая характеристика работы


Актуальность проблемы

Заболеваемость первичными опухолями центральной нервной системы в разных странах составляет около 11 случаев на 100 000 населения в год (Никифоров А.С., Коновалов А.Н., 2004). Опухоли головного мозга составляют 8,6% всех онкологических заболеваний (Раздольский И.Я.,1954; Kovelli V. et al., 1988). Глиомы больших полушарий различной степени злокачественности обнаруживаются у абсолютного большинства (40-62%) больных с первичными опухолями головного мозга (Корейша Л.А, Виноградова И.Н., 1959; Вихерт Т.М., Касумова С.Ю., 1983; Голанов А.В., 1999; Доброхотова Т.А., и соавт., 2006; Mahaley M.S., Dudka L., 1943). Глиомы височной доли составляют 21-35% всех глиом (Васин Н.Я.,1976; Савченко А.Ю.,1997; Mainio A., 2005).

Психические нарушения в структуре клинической картины опухолей головного мозга отмечаются у 15-100% больных (Раздольский И.Я., 1954; Касаткин В.Н., 1972; Абашев-Константиновский А.Л., 1973; Штернберг Э.Я., 1983; Дягилев В.В., 1986; Ромоданов А.П., 1995; Лошаков В.А. и Голанов А.В., 2004; Ураков С.В., Доброхотова Т.А., 2010; Elisevich K., 1999; Klein M., 2003). У 15-20% больных с глиальными опухолями они могут быть первым и единственным признаком заболевания (Голанов А.В., 1999; Лошаков В.А., 2004; Ураков С.В., Доброхотова Т.А., 2010). Недостаток знаний о зависимости психических нарушений от локальной патологии головного мозга приводит к тому, что 3-10% больных с внутримозговыми опухолями лечатся первоначально в психиатрических стационарах (Доброхотова Т.А., 2006; Agazarian M. et al., 2006; Mueller C. et al., 2006; Habermeyer B., 2008)

В отдельных работах описана структура психических нарушений при поражении той или иной доли головного мозга (Доброхотова Т.А. и др., 2006; Ураков С.В., Доброхотова Т.А, 2010). При опухолях височной доли отмечено наибольшее разнообразие психопатологической симптоматики по сравнению с картиной поражения других областей мозга (Шмарьян А.С., 1940; Вяземский Н.М., 1964; Доброхотова Т.А., 1974, 1999). При этом в литературе практически нет четких данных о частоте отдельных психических нарушений при поражении височных долей. Так, по данным разных авторов, психические расстройства при глиомах височных долей выявляются в структуре эпилептических припадков - у 27-78% больных, выражаются в афатических расстройствах (до 50,7%), различных аффективных нарушениях, обонятельных (18-29%), слуховых (4-7,8%) и зрительных (9%) галлюцинациях, нарушениях памяти, расстройствах восприятия. Это отражено в симптомах нарушенного сознания (Рапопорт М.Ю., 1940; Абашев-Константиновский А.Л., 1973; Васин Н.Я., 1976; Болдырев А.И. 1984; Penfield, 1949; Elisevich K., 1999). Различия психопатологии в зависимости от стороны поражения рассматриваются лишь в единичных публикациях (Доброхотова Т.А., 1974; Чебышева Л.Н., 1979; Ураков С.В., Доброхотова Т.А., 2010) и представлены без статистической обработки.

В литературе крайне мало данных о зависимости частоты выявляемости психических нарушений от степени злокачественности глиальных опухолей. Отмечается, что при глиомах низкой степени злокачественности психические расстройства составляют 15%, а при анапластических астроцитомах - более 20% (Лошаков В.А., Голанов А.В. и др., 2004; Ураков С.В., Доброхотова Т.А., 2010). Но нет подробного описания структуры расстройств при различной локализации опухоли с учетом гистологического диагноза. Подобные исследования к настоящему времени представлены данными без нозологической дифференцировки, либо единичными клиническими наблюдениями (Доброхотова Т.А., 2006; Levin Victor A., 1996; Rhawn J., 2000; Lishman W.A., 2009). Практически нет описаний динамики психических нарушений после удаления внутримозговых опухолей височных долей. По-прежнему продолжается дискуссия о влиянии профиля функциональной асимметрии на структуру психических нарушений (Брагина Н.Н., 1981; Тетеркина Т.И., 1993; Боголепов Н.Н. и др., 2004; Ураков С.В., Доброхотова Т.А., 2010).

Более чем у половины больных с глиальными опухолями (Ураков С.В., Доброхотова Т.А., 2010; Elisevich K., 1999) эпилептические припадки являются первым и единственным признаком заболевания. Эпилептический синдром, по данным разных авторов, чаще всего встречается при поражении височной доли. Например, при олигодендроглиомах височной доли он отмечается у 76% пациентов (Elisevich K., 1999). Психические нарушения в рамках эпилептических припадков при этой локализации встречаются наиболее часто (Белый Б.И., 1964; Вяземский Н.М., 1964; Смирнов В.Я., 1976; Соколова Л.В., 1999; Доброхотова Т.А., 2006; Sokolski K.N., 2003; Auzou P., 1997; De Ajuriaguerra J., 1954).


^ Цель исследования

Изучить и синдромологически оценить психические нарушения у больных с глиальными опухолями височных долей головного мозга в динамике (до- и после хирургического лечения).


^ Задачи исследования

  1. Описать и синдромологически оценить психические нарушения у больных с глиальными опухолями височных долей головного мозга.

  1. Сопоставить психические нарушения с гистологией новообразований.

  2. Установить зависимость структуры и выраженности психических нарушений от стороны поражения головного мозга и внутридолевой локализации опухоли.

  3. Оценить динамику психических нарушений после удаления опухоли.

  4. Описать и сравнить различия структуры психических нарушений у правшей и левшей.


^ Научная новизна исследования

Впервые психические нарушения у больных с глиальными опухолями височной доли рассмотрены на материале доступном для статистической обработки (представительной выборке) с учетом стороны поражения, локализации и гистологической структуры опухоли, в сопоставлении с индивидуальными особенностями больных.
Показана динамика психических нарушений и эпилептических припадков после хирургического лечения глиом в раннем и отдаленном послеоперационном периоде.



Практическая значимость

Полученные результаты могут быть использованы в психиатрической, нейрохирургической и неврологической практике для своевременной диагностики опухолей головного мозга, прогнозирования послеоперационных психических нарушений.


^ Основные положения, выносимые на защиту

  1. Гистология опухоли является ведущим фактором, определяющим динамику психических нарушений и эпилептических припадков.

  2. Структура психических нарушений и эпилептических приступов определяется стороной поражения головного мозга.

  3. Профиль функциональной асимметрии влияет на структуру психических нарушений и припадков.

  4. После хирургического лечения опухоли доля больных с психическими нарушениями остается прежней, в то время как эпилептический синдром редуцируется значительно.


^ Внедрение в практику

Результаты исследования внедрены в практику работы НИИ нейрохирургии им.акад.Н.Н.Бурденко РАМН.

По теме диссертации опубликовано 11 печатных работ: 3 - статьи в медицинских отечественных журналах, 8 – в виде тезисов и материалов отечественных и зарубежных конференций, съездов, симпозиумов.


^ Апробация работы

Основные положения диссертации были доложены и обсуждены на: конференции российского общества психиатров (Москва, 2007), итоговой конференции научно-исследовательских работ НИИ нейрохирургии им.акад.Н.Н.Бурденко РАМН (Москва, 2009), V съезде нейрохирургов России (Уфа, 2009).

Апробация состоялась 01.02.2011г. на расширенном заседании проблемной комиссии «Биология и комплексное лечение глиальных опухолей» НИИ нейрохирургии им.акад.Н.Н.Бурденко РАМН.


^ Объем и структура работы

Диссертация изложена на 116 страницах машинописного текста, состоит из введения, 5 глав, заключения и выводов, списка литературы (55 отечественных и 54 зарубежных источников), а также приложения, включающего список больных. Работа содержит 35 рисунков, 34 таблицы.


^ Содержание работы


Общая характеристика клинических наблюдений

Было изучено 140 пациентов старше 18 лет, первично оперированных по поводу глиомы височной доли в НИИ нейрохирургии им. Н.Н.Бурденко РАМН за период с 2005 по 2008 г.г.

Среди больных были 81 мужчина и 59 женщин, в возрасте от 18 до 80 лет (в среднем 42+2 года). Распределение больных в соответствии с возрастом показало преобладание больных молодого (18-29 лет) возраста - 45% наблюдений.

Преобладали правши - 59 (42%), признаки левшества (частичные левши) выявлены у 57 (41%), левшами были 13 (9%). У остальных 11 больных (8%) установить профиль асимметрии оказалось невозможным.

Поражение левой височной доли выявлено у 71 пациента (51%), правой - у 69 (49%).

При патоморфологической оценке опухолей использовалась гистологическая классификация ВОЗ (2000), согласно которой преобладали опухоли 4 степени злокачественности (глиобластомы) – у 62 больных (44%). На втором месте по частоте встречались глиомы второй степени злокачественности – у 43 больных (31%). Глиомы первой степени злокачественности были у 20 человек (14%). Анапластические глиомы - у 15 больных (11%). Глиомы первой степени злокачественности (ВОЗ Grade I) были представлены ксантоастроцитомами (в 5 случаях), пилоидными астроцитомами (в 5 случаях), а также ганглиоастроцитомами (в 3 случаях). Среди глиом второй степени злокачественности преобладали астроцитомы (в 31 наблюдении). Олигодендроглиомы и олигоастроцитомы выявлялись в 8 и 4 случаях соответственно. Анапластические глиомы (ВОЗ Grade III) в равной степени были представлены астроцитомами (7 наблюдений) и олигодендроглиомами (6 наблюдений). Олигоастроцитомы выявлены в 2 случаях. Глиомы 4 степени злокачественности во всех случаях были представлены глиобластомами.

Практически всем больным проводилось хирургическое вмешательство. Стереотаксическая биопсия опухоли выполнена 25 пациентам (18%), из них в дальнейшем прошли лучевую терапию 4 человека, 6 человек получили химиотерапию и 10 человек прошли комбинированное лечение. Удаление глиомы произведено 112 больным (80%), из них 18 человек прооперированы дважды за исследуемый период. Радиохирургическое лечение проведено 3 больным.

Локализация глиом височной доли определялась по данным МРТ. Оценивалось расположение опухоли в пределах височной доли и ее размер. Использовались классификации локализации глиом височных долей, предложенные Н.Я. Васиным (1976) и G. Yasargil (1992).

1) Глиомы с поражением лимбической и паралимбической системы – 96 больных (69%). В зависимости от распространения на соседние структуры различали:

а. глиомы медиобазальной локализации – у 34 больных (24%). При этом поражение медиобазальных структур виска без распространения за пределы височной доли - соответствовало типу 1 глиом лимбической и паралимбической системы по G. Yasargil



b. глиомы медиобазальной локализации с распространением на кору височной доли –30 больных (21%).


c. глиомы островка с распространением на кору височной доли (10 человек – 7%) - соответствует типу 3 глиом лимбической и паралимбической системы по G. Yasargil. Медиобазальные структуры височной доли опухолью не поражены.




d. глиомы медиобазальной локализации с распространением на островок и кору височной доли – соответствовало типу 5 глиом лимбической и паралимбической системы по G. Yasargil. Выявлены у 22 больных (16%).


2) Глиомы белового вещества височной доли и семиовального центра –7 больных (5%).




3) Глиомы коры височной доли (тип 1е классификации глиальных опухолей G. Yasargil ) – у 37 обследованных (26%). При оценке локализации опухоли на коре височной доли выделяли верхнюю, среднюю и нижнюю височные извилины; в пределах каждой извилины выделяли переднюю и заднюю половины.


При статистическом анализе симптоматики группы 1a и 1b были объединены, так как значимых различий между ними не было выявлено.

Общая летальность ко второму году после операции составила 18% (25 больных).

^ Методы исследования

Все пациенты были обследованы с применением современных методов нейровизуализации (КТ, МРТ), с неврологическим, нейроофтальмологическим и нейрофизиологическим исследованием.

Основным был клинико-психопатологический метод.

Для выявления психических нарушений и синдромологической оценки, уточнения степени выраженности расстройств осуществлялись осмотры больных до операции. Структура и динамика психопатологической симптоматики после удаления опухоли оценивались на 1-3 и 7-10 сутки после операции. Катамнестическое исследование (от 3-х месяцев до 2 лет) проводилось в условиях поликлинического отделения института.

Практически всем больным определялся профиль функциональных асимметрий (Доброхотова Т.А., Брагина Н.Н., 1994). У части больных асимметрия слуха определялась с помощью дихотического прослушивания (Кок Е.П. и соавт., 1971). Определялись моторные (ведущая рука и нога) и сенсорные (зрение и слух) признаки, семейное левшество. Правшами считались больные, не имеющие семейного левшества и у которых все 4 исследуемых признака были правыми. В эту же группу вошли больные с одним из левых моторных признаков (например, левый тип при переплетении пальцев или в пробе Наполеона). В группу с наличием отдельных признаков левшества (частичные левши) вошли пациенты с 2 признаками левшества или с 1 признаком в сочетании с семейным левшеством. Для группы левшей было характерно наличие более 2-х левых признаков и левши в семье.

Для оценки общего состояния (до операции и в послеоперационном периоде при выписке) применялась шкала Карновского (Karnofsky D.A., Burchenal J.H., 1949). Так же использовалась шкала «Социальные типы исходов» (Т.А. Доброхотова и соавт., 1994).

В работе использовалась классификация психических и поведенческих расстройств МКБ-10, рубрики F05 – F07.

Идентификация эпилептических припадков проводилась в соответствии с международной классификацией эпилепсии и эпилептических синдромов (1989) и международной классификацией эпилептических припадков и эпилепсии (г.Киото, 1981). Для оценки исходов лечения использовалась шкала исходов хирургического лечения эпилепсии (Engel J., 1990).

При статистической обработке данных использовались непараметрические методы: критерий Колмогорова, критерий хи-квадрат; расчеты проводились с использованием программы STATISTICA 6.0 для Windows XP.


^ Результаты исследования

Первым проявлением заболевания у большинства обследованных были эпилептические припадки (66%), психические нарушения - у 10% больных. При дооперационном обследовании психические расстройства выявлялись уже у 74% больных, эпилептические припадки - у 80% обследованных.

В ходе исследования выявлены следующие психопатологические симптомы (таблица №1):


Таблица №1. Структура психических нарушений при поражении височных долей

Психические расстройства

Число больных

Астенический синдром

101 (97%)

Эмоциональные нарушения (F06.3; F06.4; F06.6)

30 (29%)

Личностные нарушения (F07.0)

39 (38%)

Интеллектуально-мнестические нарушения (F04; F06.7; F06.8)

77 (74%)

Продуктивная психотическая симптоматика (F06.0; F06.2)

4 (4%)

Нарушение сознания (F05.0; F05.8)

9 (9%)

Всего больных с психическими расстройствами

104 (100%)

Примечание: у одного больного в большинстве случаев отмечалось

сочетание нескольких симптомов


^ Астенический синдром отмечался у 97% больных. Поначалу его присваивали другим неспецифическим причинам. На ранних стадиях он наблюдался практически у всех пациентов в разной степени выраженности: от легкой утомляемости до грубой истощаемости при самых незначительных усилиях. Впоследствии у многих больных астеническая симптоматика становилась постоянным фоном для других психических нарушений, и самостоятельного диагностического значения не имела.

^ Эмоциональные нарушения проявлялись депрессивной симптоматикой (10%); у двух человек (2%) отмечалось состояние эйфории: приподнятое настроение с беспечностью, в сочетании с замедленностью мышления и снижением его продуктивности. У одного пациента (1%) наблюдалось гипоманиакальное состояние: приподнятое настроение, сопровождающееся ускорением речи и мышления, повышенной двигательной активностью с малой продуктивностью, переоценкой своих психических и физических возможностей. Тревожные состояния выявлялись у 13%. Тревога, как правило, не имела конкретной внешней причины, часто сопровождалась двигательным беспокойством, фиксацией на своих переживаниях и ощущениях, и определяла поведение больного. У некоторых пациентов симптомы могли прогрессировать вплоть до панических состояний. Астеническая эмоциональная лабильность с плаксивостью, обидчивостью отмечена у 8% больных.

Из личностных нарушений отмечалось снижение критики к своему состоянию (16%), эмоциональная лабильность по эксплозивному типу с раздражительностью, дисфоричностью, вспыльчивостью (21%). Снижение произвольной активности вплоть до уровня аспонтанности отмечалось у 2% обследованных: пациенты не вступали в контакт по собственной инициативе, не обращались с просьбами, ничем не интересовались, однако при длительном настойчивом обращении могли выполнить инструкции и односложно отвечали на вопросы. Эпилептоидные изменения личности (вязкость в общении, с обстоятельностью, педантичностью и ригидностью) были выявлены у 12%.

Интеллектуально-мнестические нарушения выявлялись у 74% пациентов. У 67 человек (64%) они были легкими и умеренными. У 6 больных по мере роста опухоли и нарастания общемозговой симптоматики нарушения памяти достигли степени амнестического (Корсаковского) синдрома. У 28 больных отмечались речевые нарушения по сенсорному типу (27%) которые встречались только при левостороннем поражении. У них были отмечены идеаторные расстройства, которые напрямую коррелировали со степенью выраженности речевых нарушений, т.е. были наиболее заметны при грубых формах сенсорной афазии (сочетались с алексией, акалькулией, аграфией): больные не могли не только понимать обращенную речь, но и формулировать свои мысли.

^ Нарушение сознания (9%) отмечалось по типу делириозного (2 человека) и онейроидного (1 пациент). Кроме того, у 6 пациентов с Корсаковским синдромом в вечерне-ночное время наблюдалась конфабуляторная спутанность с дезориентировкой, конфабуляциями, ложными узнаваниями, двигательным беспокойством.

^ Продуктивная психотическая (галлюцинаторная, бредовая) симптоматика была выявлена у 4 пациентов. У трех из них наблюдалась бредовая симптоматика на фоне речевых нарушений с расстройством мышления. Это был бред паранойяльного характера, с подозрительностью, идеями отношения, преследования, отравления и ущерба. Данные состояния сопровождались психомоторным возбуждением разной степени выраженности. Нарушение сознания по типу онейроидного состояния с продуктивной симптоматикой в виде зрительных галлюцинаций было отмечено у одной пациентки.

Следует отметить, что часто у пациентов отмечалось сочетание нескольких симптомов.

^ Эпилептические приступы отмечались у 80% больных. При анализе структуры симптоматики выявлено, что преобладали простые парциальные припадки (31%) без сочетания с другими видами приступов. При этом у 82 из 112 пациентов с эписиндромом отмечались так называемые «психические припадки», в основном в виде дисмнестических (таблица №2).


Таблица №2. Распределение больных по типам психических припадков

^ Тип припадка

Число больных (%)

Дисфазические

25 (30%)

Дисмнестические

33 (40%)

Аффективные

15 (18%)

Когнитивные

13 (16%)

Галлюцинации

29 (35%)

Иллюзии

13 (16%)

^ Всего больных с психическими припадками

82 (100%)

Примечание: у одного больного могло быть сочетание нескольких типов припадков


Дисмнестические приступы (40%) выражались в ощущениях «уже виденного» или «никогда не виденного», «уже пережитого», ощущениях «предвидения», некоего «предчувствия» событий. В рамках этих приступов состояние «уже виденного» (déjà vu) отмечено у 28 (52%) больных. Данный феномен характеризуется нарушением восприятия окружающей действительности, при котором незнакомые предметы, новая обстановка или ее отдельные детали, люди, впервые увиденные, их жесты и мимика, воспринимаются как уже знакомые, некогда увиденные. Человек чувствует, что уже когда-то был в этой ситуации. Больные испытывали ощущение, что все это они «уже видели», «уже слышали», «уже пережили» в прошлом; либо считали увиденное «уже снившимся». Данное состояние могло быть мгновенным и в большинстве случаев сочеталось с другими пароксизмальными эпилептическими проявлениями.

^ Галлюцинаторные приступы встречались у 29 человек (35%). Указанный тип припадков выступал чаще в рамках простого парциального приступа. Больные отдавали себе отчет в происходящем и определяли испытываемые обманы восприятия как проявление болезни.

^ Обонятельные и вкусовые галлюцинации отмечены у 18 больных (22%). Иногда они сочетались с простыми сенсорными припадками. Как правило, мнимые запахи переживались как тягостные, мучительные, неприятные. Больные испытывали трудности в их описании. Сравнивали запахи с «химическим», «металлическим», гнилым» и т.п. В редких наблюдениях (2 больных) мнимые запахи были приятными, и больные хотели продлить их. При припадках обычно отмечалось ощущение одного и того же запаха. Появлению этих галлюцинаций часто предшествовала повышенная чувствительность к запахам (обонятельная гиперестезия). Больные говорили об «обострении» восприятия запахов. То же самое касалось и вкусовых обманов.

^ Слуховые галлюцинации выявлены у 5 больных (6%). При правосторонних поражениях (2 человека) они выражались в невербальных мнимых звуках - музыкальных, ритмических. На приступы не возникало амнезии. Больные были способны передать характер музыки: грустная, веселая. Эти галлюцинации редко составляли самостоятельный приступ, чаще выступали как его слагаемое. При левосторонних опухолях (3 человека) галлюцинации имели вербальный характер. Больные слышали слова и фразы, иногда повторяющиеся «как в магнитофоне». Они сочетались с тревогой, преходящими нарушениями речи, вербальной памяти.

^ Зрительные галлюцинации наблюдались в 6 наблюдениях (7%). Больные видели в момент приступа «лица, гримасы», «посторонних людей», иногда - сюжеты устрашающего характера. У 4 из этих больных отмечалась гемианопсия.

При развитии иллюзорных припадков (16%) больные описывали измененность окружающего мира: его непривычность, нереальность, иногда чуждость и обездвиженность. В рамках приступа отмечены как макропсии и микропсии (увеличение или уменьшение видимых сейчас больным предметов, обстановки), так и метаморфопсии (при которых внешние объекты колебались, искажались их формы). После выхода из приступа больные, как правило, затруднялись в описании своего состояния.

^ Аффективные приступы отмечены у 15 больных (18%). Как самостоятельные пароксизмы они выявлялись лишь у одного больного. Как правило, эти припадки сочетались с вегетативными проявлениями, а так же сопровождали другие психосенсорные приступы. Аффективные пароксизмы были с оттенком страдания. Пациенты испытывали немотивированную тревогу, страх, ужас, внешне выглядели напуганными.

^ Дисфазические приступы наблюдались у 25 больных (30%), у всех опухоль располагалась в левой височной доле. Дисфазические приступы составляли как самостоятельный приступ, так и сочетались с простыми моторными и сенсорными припадками. Расстройства речи могли отмечаться как до, так и после генерализованного судорожного припадка. В этом состоянии больные вдруг переставали понимать обращенную к ним речь, не могли уловить смысл слов; из-за непонимания вопросов ответы больных выглядели случайными, спутанными. Иногда это сочеталось с нарушением собственной речи, когда больные не могли «подобрать нужно слово», отвечали «невпопад». В период таких приступов выявлялись также акалькулия, аграфия.

^ Когнитивные приступы (16%) проявлялись в виде наплывов мыслей, насильственных мыслях, изменения темпа и характера мышления. Больные ощущали внезапное появление в сознании мыслей, не связанных по содержанию с текущей мыслительной деятельностью. Описывали их как неожиданные, непроизвольные, насильственные мысли, фразы или вопросы. Называли эти состояния - «не контролируемостью мыслей», «отключением», «отстранением» или «остановкой» мысли, «навязчивыми» мыслями, «наплывами мыслей, образов», иногда знакомых больному. Переживались эти состояния с оттенком тягостности, насильственности, непроизвольности – невозможности освободиться от мыслей до тех пор, пока не закончится приступ. После выхода из него пациенты, как правило, не могли точно объяснить содержание мыслей во время припадка. В отдельных наблюдениях такие идеаторные феномены сочетались с дисфазическими припадками (3 больных).

Часто в рамках психических припадков отмечались сочетания явлений деперсонализации, обонятельные и вкусовые обманы, вегетативные проявления.

Больные, как правило, не придавали значения приступам с явлениями деперсонализации, «уже виденного», обонятельным и вкусовым обманам, пока не развивались судорожные припадки, либо выраженные неврологические нарушения. Только тогда больные начинали обследоваться и, ретроспективно анализируя свое состояние, упоминали эти явления в своих жалобах.


^ Факторы, влияющие на психические нарушения и эпилептические припадки

Внутридолевая локализация опухоли.

При анализе симптоматики в сопоставлении с внутридолевым расположением опухоли были выявлены следующие отличия для правой и левой височной доли.

При правостороннем расположении опухоли с поражением лимбической системы достоверно (р<0,05) преобладала эпилептическая пароксизмальная симптоматика (86%) в сравнении с психопатологической (61%). При этом опухоль чаще локализовалась в области коры без распространения на медиобазальные структуры височной доли (типы 0 и 3 по Yasargil). Психопатологическая симптоматика в равной степени выявлялась как при корковой, так и медиобазальной локализации.

При поражении левой височной доли достоверно преобладала психопатологическая симптоматика (р<0,05), что, по всей видимости, объясняется доминантностью полушария. Эпилептические приступы чаще выявлялись при поражении медиобазальных структур левой височной доли (типы 1,5 по Yasargil).

При сопоставлении эпилептической и психопатологической симптоматики с внутридолевой и корковой локализацией глиом височной доли выявлено, что при правостороннем поражении без вовлечения лимбической системы достоверно (р<0,05) преобладали эпилептические приступы при расположении опухоли в области семиовального центра и задних отделов височной доли. При корковом расположении опухоли левой височной доли достоверно (р<0,05) преобладала психопатологическая симптоматика. Эпилептические припадки доминировали лишь при расположении опухоли в области семиовального центра.

При сопоставлении частоты отдельных психопатологических симптомов психопатологии с внутридолевой локализацией опухоли достоверных различий не найдено.

^ Сторона поражения.

При анализе психопатологический симптоматики в сопоставлении со стороной поражения были выявлены следующие различия (таблица №3):


Таблица №3. Психические нарушения при поражении правой и левой височных долей

^ Психические расстройства

Сторона поражения

правая

n=69

левая

n=71

Эмоциональные нарушения (F06.3; 06.4; 06.6)

16 (23%)

14 (20%)

Личностные нарушения (F07.0)

14 (20%)

25 (35%)*

Интеллектуально-мнестические нарушения (F04; 06.7; 06.8)

26 (38%)

51 (72%)*

Продуктивная психотическая симптоматика (F06.0; 06.2; 06.8)

1 (1%)

3 (4%)

Нарушение сознания (F05.0; 05.8;)

6 (9%)

3 (3%)

Всего больных с психическими расстройствами

41 (59%)

63 (89%)*

Примечание: у одного больного могло быть сочетание нескольких симптомов

*- р<0,001

Психические нарушения встречались достоверно чаще (p<0,001) при левосторонних опухолях (89%). В структуре интеллектуально-мнестических нарушений при левостороннем поражении снижение памяти (69%) встречалось чаще (р<0,001), чем при поражении правой височной доли (38%), поскольку при этой локализации опухоли страдала так же вербальная память (сюда же можно отнести и амнестическую афазию). Однако такое грубое нарушение памяти как амнестический синдром отмечалось только при правостороннем поражении (7%). Речевые нарушения (28 больных) встречались лишь при поражении левой височной доли. В структуре личностных изменений только при поражении левой височной области отмечалась аспонтанность (8%), что вероятно объясняется связями очага поражения с левой лобной долей. Пациенты не вступали в контакт по собственной инициативе, не обращались с просьбами, ничем не интересовались, были безразличны к окружающему. Однако при длительном настойчивом обращении могли выполнить инструкции и односложно отвечали на вопросы. В структуре эмоциональных расстройств были выявлены следующие различия: при левостороннем поражении депрессия (8%) была с ажитацией, подозрительностью, тревогой и двигательным возбуждением, а для больных с правосторонним поражением была характерна апатическая, тоскливая депрессия (8%) с желанием «замкнуться в себе», двигательной заторможенностью, снижением аппетита, отсутствием желаний и стремлений к любому занятию. Только при поражении правой височной доли отмечалось состояние гипомании (1%), проявлявшееся в приподнятом настроении, сопровождающееся ускорением речи и мышления, повышенной двигательной активностью с малой продуктивностью, переоценкой своих психических и физических возможностей, и состояние эйфории (3%) - приподнятое настроение с беспечным довольством, в сочетании с замедленностью мышления и снижением его продуктивности.

При сопоставлении эпилептической симптоматики со стороной поражения выявлено, что иллюзорные приступы (в структуре психических) достоверно чаще (р<0,05) встречались при правостороннем поражении, а галлюцинаторные слуховые приступы - при левостороннем (р<0,01). Последние отличались тем, что носили вербальный характер: «голос, говорящий фразы», «неясные слова», «искажение звуков», тогда как при правостороннем поражении слуховые галлюцинации выражались в невербальных мнимых звуках - музыкальных, ритмических, что соответствует наблюдениям Т.А. Доброхотовой и Н.Н. Брагиной (1977). Часто эти приступы предшествовали вторично-генерализованным припадкам. Дисфазические пароксизмы отмечались только при поражении левой височной доли.


^ Гистология опухоли.

При анализе психических нарушений в зависимости от степени злокачественности опухоли до операции наибольшее количество изменений обнаружилось при глиобластомах (79%). Преобладали интеллектуально-мнестические и личностные нарушения (таблица №4).


Таблица №4. Психические нарушения в сопоставлении со степенью

злокачественности опухоли

^ Психические нарушения

Степень злокачественности

(n- кол-во больных в группе)

I

n=20

II

n=43

III

n=15

IV

n=62

Эмоциональные нарушения

3

6

5

16

Личностные нарушения

9

7

6

21

Интеллектуально-мнестические нарушения

7

22

9

39

Продуктивная психотическая симптоматика

-

1

-

3

Нарушение сознания

-

1

-

8

^ Всего больных с психическими нарушениями

13

(65%)

31 (72%)

11 (73%)

49 (79%)

Примечание: у одного больного могло быть сочетание нескольких симптомов


Стоит отметить, что при опухолях IV степени злокачественности отмечался весь спектр психических нарушений - от астении до нарушенного сознания. Среди эмоциональных нарушений только при глиобластомах выявлялись такие симптомы как гипомания и эйфория, а в структуре личностных изменений - аспонтанность. Речевые нарушения отмечались чаще (р<0,01), чем в группах более доброкачественных опухолей (Grade I, II). Грубые нарушения памяти, такие как амнестический (Корсаковский) синдром, отмечались только при глиобластомах. Это совпадает с данными литературы о том, что развитие амнестического синдрома свидетельствует о стремительно нарастающем тяжелом поражения головного мозга. Из четырех больных с продуктивной психотической симптоматикой трое были с глиобластомами. У них наблюдалась бредовая симптоматика на фоне речевых нарушений с расстройством мышления, сопровождавшаяся психомоторным возбуждением (которого не было ни в одной другой гистологической группе).

Из особенностей в других гистологических группах можно отметить, что при глиомах I степени злокачественности процент больных с эпилептоидными изменениями был наибольшим (p<0,05), что можно объяснить давностью (до 16 лет) и относительной доброкачественностью течения болезни при этой гистологии.

При анализе вероятности возникновения эпилептических припадков в зависимости от гистологии новообразования выяснилось, что чаще приступы отмечались при опухолях I и II степени злокачественности (статистически значимые различия, р<0,001; r=0,31). Глиобластомы значимо реже проявлялись эпилептическими припадками (р<0,001; r=-0,42), что совпадает с данными литературы. При анализе структуры приступов значимых различий в гистологических группах найдено не было.

^ Индивидуальные особенности.

У левшей психические нарушения до операции встречались чаще (80%) чем у правшей (61%) (р<0,05). В структуре симптоматики можно отметить высокую частоту речевых нарушений у правшей (38%) по сравнению с левшами (18%). Из особенностей можно отметить, что у левшей были такие редко встречаемые симптомы, как амузия. При анализе влияния возраста больных на психопатологию (частота и структура) четких закономерностей не было выявлено.

При сопоставлении эпилептических пароксизмов с возрастом больных выявлено, что они коррелировали с возрастом (r =-0,44): у пациентов моложе 40 лет приступы встречались значимо чаще. Приступы с нарушением речи и сложные парциальные (психомоторные) приступы достоверно чаще отмечались у левшей (р<0,05). Так же в группе левшей преобладали так называемые «психосенсорные» приступы: дисмнестические, когнитивные, иллюзорные и галлюцинаторные. По сравнению с правшами такие припадки у левшей отмечались чаще (р<0,05), что совпадает с данными литературы. Примечательно, что большая часть психосенсорных приступов у левшей отмечалась при левостороннем поражении (р<0,05), что не было характерно для правшей. Структура приступов у левшей часто не зависела от стороны поражения.


Таким образом, установлено, что частота и структура психических нарушений и эпилептических припадков в клинической картине глиом височных долей зависит от: 1) гистологии новообразования, 2) стороны поражения, 3) внутридолевого расположения опухоли, 4) профиля функциональной асимметрии.


^ Динамика психических нарушений и эпилептических припадков в послеоперационном периоде


Психические нарушения (без учета приступов) до нейрохирургического лечения отмечались у 74% больных. В раннем послеоперационном периоде их процент увеличился до 87%, прежде всего за счет за счет нарастания продуктивной симптоматики, а так же астенических расстройств (таблица №5).


Таблица №5. Структура психических нарушений до и после операции (до 7 дней)

Симптомы

До лечения

(74%)

^ После лечения

(87%)

Астенический синдром

101 (97%)

119 (98%)

Эмоциональные нарушения

30 (29%)

36 (30%)

Личностные нарушения

39 (38%)

26 (21%)

Интеллектуально-мнестические нарушения

77 (74%)

76 (62%)

Продуктивная психотическая симптоматика

4 (4%)

13 (11%)*

Нарушение сознания

9 (7%)

8 (7%)

^ Всего б-х с психич. расстройствами

104 (100%)

122 (100%)

Примечание: у одного больного могло быть сочетание нескольких симптомов

* - р<0,05


Кроме оценки структуры психических нарушений, при выписке общее состояние больных оценивалось по шкале Карновского. В результате выявлено, что половина больных (50%) выписалась с умеренными симптомами и необходимостью усилий для выполнения нормальной деятельности (80 баллов по шкале Карновского). До операции этому баллу соответствовал 51% пациентов. Увеличилось количество больных с оценкой 90 баллов по шкале (с 31 до 36%). Вероятно, это связано с тем, что за время лечения состояние больных компенсировалось, не смотря на то, что большинство пациентов были с глиобластомами. При оценке исхода лечения по шкале «Социальные типы исходов» обнаружено, что при выписке у 2/3 пациентов сохранялся прежний или сниженный объем работы по специальности с утомляемостью и снижением круга общения (2 и 3 дефиниция по шкале) как и до операции.

Однако после выписки общее количество больных с психическими нарушениями возрастало, достигнув наибольшего значения (91%) в период от 6 до 12 месяцев (рисунок № 1). Это можно объяснить прогрессивным характером роста глиальных опухолей и большим количеством больных с глиобластомами в данном исследовании, у которых средняя продолжительность жизни составляет 12 месяцев (Никифоров А.С., Коновалов А.Н., 2004).


^ Рисунок №1. Общая доля пациентов с психическими нарушениями

до и после операции (без эпилептических приступов)



При оценке выраженности психических нарушений в динамике так же обнаружено, что наибольший процент ухудшений психического состояния и появление новых симптомов были в период от 6 до 12 месяцев после оперативного лечения. Процент больных с улучшением психического состояния или отсутствием нарушений на всех этапах был примерно одинаковым.

^ Эмоциональные нарушения.

В динамике они различались по структуре в зависимости от латерализации поражения. До 12 месяцев после операции эти симптомы преобладали при правостороннем поражении, в основном за счет большего процента больных с депрессией (до 23%) и эмоциональной лабильностью (до 8%). При левостороннем поражении на всем протяжении исследования процент тревожной симптоматики был больше.

После 12 месяцев при левосторонней локализации сохранялись все симптомы (депрессия, тревога, эмоциональная лабильность), а при поражении правой височной доли выявлялись только тревога и депрессия, в то время как гипомания и эйфория редуцировались.

При сопоставлении динамики эмоциональных нарушений с гистологией опухоли выявлено, что в раннем периоде после операции нарушения наросли в группе Grade I, в основном за счет депрессивной симптоматики. Возможно, это связано и с тем, что в этой группе не было явного снижения критики и пациенты могли более адекватно оценивать свое состояние. В остальных группах отмечалось некоторое уменьшение процента эмоциональных нарушений. Однако ко 2-му году после операции данный показатель возрос во всех гистологических группах по сравнению с дооперационным уровнем, наибольшим он был в группе глиобластом (43%). Выявлено, что количество симптомов эмоциональных нарушений возрастало по мере увеличения степени злокачественности опухоли. Весь спектр эмоциональных расстройств после операции отмечался только при глиобластомах. Вероятно, это объясняется агрессивным ростом опухоли и наиболее выраженными общемозговыми симптомами.

^ Личностные нарушения.

В раннем послеоперационном периоде процент личностных нарушений уменьшился как при обеих локализациях поражения в основном за счет снижения эмоциональной лабильности. При левостороннем поражении в раннем послеоперационном периоде отмечалось снижение критики к своему состоянию (7 человек) и снижение произвольной активности вплоть до аспонтанности (1 человек), которое впоследствии выявлялось у разных больных на протяжении всего катамнестического исследования. Отмечалась эмоциональная лабильность (4 человека) с раздражительностью, дисфорией, негативизмом к окружающим. Через год после лечения у больных с левосторонним поражением в структуре личностных нарушений этот симптом был наиболее частым.

При правостороннем поражении не было пациентов с аспонтанностью, но часто встречались эпилептоидные изменения личности. В большей степени по сравнению с левосторонним поражением выявлялась критика больных к своему состоянию, что вероятно объясняется отсутствием у этой группы пациентов каких-либо речевых нарушений, т.е. большей доступностью продуктивному контакту. Хотя процент личностных нарушений уменьшился в раннем послеоперационном периоде, к 24 месяцам он стал выше дооперационного уровня.

При анализе симптомов в зависимости от типов опухоли статистически значимых различий не выявлено. Можно лишь отметить, что после операции аспонтанность встречалась только в группе больных с глиобластомами, а эмоциональная лабильность по эксплозивному типу в большей степени присутствовала в у больных в группе опухолей Grade I.

^ Интеллектуально-мнестические нарушения.

В раннем послеоперационном периоде и до 3-х месяцев после операции отмечалось незначительное снижение интеллектуально-мнестических нарушений при правостороннем поражении. Это произошло вследствие снижения общемозговых симптомов. При этом количество пациентов с КС увеличилось (8 человек). В дальнейшем процент нарушений нарастал, в основном за счет мнестических симптомов. У двоих пациентов КС длился более 12 месяцев после операции. При левостороннем поражении на протяжении всего срока наблюдения интеллектуально-мнестические нарушения отмечались чаще, чем при правостороннем поражении. Это обусловлено увеличением количества речевых нарушений в данной группе в раннем послеоперационном периоде (до 25%), а так же снижением памяти, преимущественно вербальной.

При сопоставлении динамики интеллектуально-мнестических нарушений со степенью злокачественности опухоли выявлено, что к 3 месяцам после операции процент этих нарушений возрос во всех группах по сравнению с дооперационным уровнем. Все виды интеллектуально-мнестических нарушений (снижение памяти, речевые нарушения, КС) отмечались только в группе опухолей IV степени злокачественности.

^ Продуктивные психотические симптомы.

В раннем послеоперационном периоде продуктивная психотическая симптоматика значимо возросла (р<0,05). Преобладали изменения при поражении правой височной области (13%). Это были в основном зрительные иллюзорно-галлюцинаторные нарушения - 9 человек, у 7 из них была левосторонняя гомонимная гемианопсия, 5 из них отмечали зрительные обманы преимущественно в левом поле зрения, что совпадает с данными литературы и по классификации М.Ю. Рапопорта относится к гемианоптическим галлюцинациям. В основном больные видели элементарные фигуры - «звездочки, полоски, паутинка, кружева», которые могли двигаться, а так же конкретные предметы: «цветы», «пакеты с мусором», «доски». Некоторые больные описывали «людей» на периферии поля зрения, совершающих некие действия, «какие-то фигуры», «лица». Сохранялось критическое отношение пациентов к этим проявлениям. У всех пациентов зрительные обманы восприятия регрессировали в течение 7-10 дней после операции. При левостороннем поражении тоже отмечались зрительные расстройства (2 человека), но они носили только элементарный характер («круги, звездочки»). Кроме того, в 2 случаях возникли бредовые нарушения, которые выражались в обрывочных идеях отношения и ощущении опасности для кого-то из близких. Галлюцинаторные и бредовые проявления при левостороннем поражении возникали в течение года после операции, что может быть связано с продолженным ростом опухоли.

Продуктивные симптомы участились в раннем послеоперационном периоде в группе опухолей II степени злокачественности и при глиобластомах, причем при глиобластомах - со статистической значимостью чаще (р<0,05), за счет появления вышеописанных иллюзорно-галлюцинаторных нарушений. В течение 12 месяцев после операции продуктивные симптомы (бредовые) сохранялись только при глиобластомах.

^ Профиль функциональной асимметрии.

В раннем послеоперационном периоде доля больных с психическими нарушениями среди левшей (90%) была больше, чем у правшей (73%). Однако уже к 3 месяцам после операции процентное соотношение психических нарушений практически сравнялось. Далее правши преобладали. Структура нарушений в динамике достоверно не различалась.

Для оценки динамики эпилептических припадков после удаления опухоли использовалась шкала исходов хирургического лечения эпилепсии Engel (1990). Данная шкала была применима лишь для учета больных с предоперационными эпилептическими припадками (таблица №6).


Таблица №6. Классы исходов хирургического лечения эпилепсии по Engel (1990)

^ Классы исходов

Число больных (%)

Число больных (%)

через 12 мес

через 24 мес

I – отсутствие приступов

33 (49%)

16 (37%)

II – редкие приступы (до 5 раз в год)

7 (10%)

8 (19%)

III, IV – снижение приступов на 50-80%

20 (30%)

12 (28%)

V - отсутствие улучшений

7 (10%)

7 (16%)

Всего

67 (100%)

43 (100%)


После операции отсутствие приступов в течение периода не менее года у больных с известным катамнезом отмечено почти у половины больных (49%); явная положительная динамика (II-III классы исходов) - у 40%; отсутствие изменений – у 10%. Через 2 года после операции отсутствие приступов отмечалось у 37% обследованных больных, имевших в анамнезе припадки; положительная динамика у 47%; отсутствие изменений - у 16% больных.

При анализе припадков после операции в сопоставлении со стороной поражения прослеживается статистически значимое уменьшение доли больных с приступами в раннем послеоперационном периоде при обеих локализациях (р<0,001). К трем месяцам после операции отмечалось увеличение данного показателя у исследуемых групп больных (статистически значимое, р<0,001 для правого виска; р<0,05 для левого), с его приростом в дальнейшем. Однако и через 2 года после нейрохирургического лечения процент приступов не достиг дооперационного уровня.

При анализе динамики приступов в зависимости от стороны поражения значимых различий не выявлено. При сопоставлении динамики припадков с гистологией опухоли выявлено, что во всех группах частота встречаемости припадков значимо уменьшилась в раннем послеоперационном периоде по сравнению с дооперационным уровнем (р<0,001). При глиомах II-III степени злокачественности она постепенно наросла ко 2-му году после оперативного лечения. При глиомах I степени пик послеоперационного учащения пароксизмальной симптоматики пришелся на 6 месяцев, а при глиобластомах – на 12 месяцев после операции. На протяжении всего периода исследования частота приступов в группе IV степени злокачественности была наименьшей.


Выводы

  1. Психические нарушения у больных с глиальными опухолям височных долей выявляются у 74% пациентов. При глиобластомах они встречаются чаще (79%), чем при опухолях более низкой степени злокачественности (65-72%).

  2. Доля больных с эпилептическими приступами достоверно выше при глиомах низкой степени злокачественности (Grade I-II), и наименьшая - при высокой.

  3. Сторона поражения определяет структуру психических припадков правшей: а) для поражения правой височной доли характерны иллюзорные приступы и изолированные генерализованные судорожные припадки; б) для левой - приступы, протекающие с нарушенным сознанием (психомоторные приступы, амбулаторные автоматизмы), дисфазические припадки.

  4. Психопатологические симптомы достоверно чаще выявляются при левосторонней локализации опухоли, преимущественно при ее корковом расположении.

  5. У больных с признаками левшества психические нарушения выявляются достоверно чаще (90%), чем у правшей. В структуре симптоматики достоверно реже наблюдаются речевые нарушения. Характерно более частое развитие психосенсорных приступов, а также полиморфизм припадков.

  6. После удаления опухоли височной доли процент психических нарушений (при катамнезе 2 года) меняется незначительно, в то время как эпилептические приступы на фоне адекватной противосудорожной терапии редуцируются существенно: полное прекращение приступов после операции отмечается в 37% наблюдений, уменьшение частоты - в 47%.


^ Практические рекомендации

Психические нарушения, возникающие в сочетании с неврологической симптоматикой или без нее, могут быть первым симптомом опухоли головного мозга, в связи с чем, целесообразно проведение КТ или МРТ таким больным для исключения органического поражения головного мозга.

Эпилептические приступы, в том числе психосенсорные припадки (состояния «дежа вю», деперсонализации, когнитивные приступы, обонятельные, слуховые и зрительные галлюцинации) не редко являются первым и единственным симптомом заболевания, но часто игнорируются больными. Их выявление (активный расспрос больного в сочетании с данными ЭЭГ и МРТ) помогает диагностировать опухоль на ранних этапах, что в свою очередь позволяет своевременно начать лечение.

Учитывая частоту припадков и психических нарушения после хирургического лечения, большинство пациентов в послеоперационном периоде нуждаются в наблюдении психиатра.

Список работ по теме диссертации


1. Epileptic syndrome in patients with brain gliomas. // Abstract Book of 27 International Epilepsy Congress – Singapore – 8-12.07. 2007. p.69. S.Urakov, V.Loshakov, G.Kobiakov, A.Solokha.

2. «Психические нарушения у больных с глиобластомами больших полушарий головного мозга». Конференция Российского общества психиатров «Взаимодействие науки и практики в современной психиатрии». 9-11 октября 2007. М-лы съезда, с.167. Ураков С.В., Лошаков В.А., Солоха А.А.

3. Epileptic syndrome in patients with brain gliomas. //Abstract Book of Black Sea Neurosurgical Congress – 1-3.10.2007. – p.66. S.Urakov, V.Loshakov, G.Kobiakov, A.Solokha.

4. «Психические нарушения при глиомах височных долей головного мозга». Конференция Российского общества психиатров «Взаимодействие науки и практики в современной психиатрии». 9-11 октября 2007. М-лы съезда, с.165. Солоха А.А., Ураков С.В.

5. «Психические нарушения при глиальных опухолях височных долей головного мозга». V съезд нейрохирургов России, г.Уфа, 22-25.07.2009г. М-лы съезда, с.303-304. Солоха А.А., Ураков С.В., Лошаков В.А.

6. «Психические нарушения и эпилептический синдром при глиомах височных долей головного мозга». Общероссийская конференция «Взаимодействие специалистов в оказании помощи при психических расстройствах». Москва, 27-30 октября, 2009г. М-лы съезда, с.109. Солоха А.А., Ураков С.В.

7. «Диагностическое значение феномена дежа вю в клинике глиальных опухолей головного мозга». Жур. Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. 2009, №3-4, с. 36-40. Власов П.Н., Червяков А.В., Ураков С.В., Солоха А.А.

8. «Сравнительный анализ характеристик феномена «дежа вю» у здоровых людей и у пациентов с глиальными опухолями головного мозга». Конгресс с международным участием, посвященный 100-летию Российской противоэпилептической лиги: «Российская эпилептология в современном мире», 17-19 февраля, 2010г. М-лы съезда, с.19. Власов П.Н., Червяков А.В., Ураков С.В., Солоха А.А.

9. «Психические нарушения при глиомах височных долей». Жур. Вопросы нейрохирургии им. Н.Н. Бурденко, 2010, №3. с.25. Лукшина А.А., Ураков С.В., Лошаков В.А.

10. «Психические нарушения и эпилептический синдром при глиомах височных долей головного мозга». ХV съезд психиатров России 9-12 ноября 2010г. М-лы съезда, с.284. Лукшина А.А., Ураков С.В.

11. «Психические нарушения при внутримозговых опухолях височных долей». Жур. неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова, 2011. №6. Лукшина А.А., Ураков С.В., Лошаков В.А.


Список сокращений


ВОЗ - всемирная организация здравоохранения

КТ – компьютерная томография

КС – Корсаковский синдром

МКБ – международная классификация болезней

МРТ - магнитно-резонансная томография

ЭЭГ - электро-энцефалография


Ваша оценка этого документа будет первой.
Ваша оценка:

Похожие:

Общая характеристика работы Актуальность проблемы icon Общая характеристика работы актуальность проблемы

Общая характеристика работы Актуальность проблемы icon Общая характеристика работы Актуальность проблемы

Общая характеристика работы Актуальность проблемы icon 29 общая характеристика работы актуальность проблемы

Общая характеристика работы Актуальность проблемы icon Общая характеристика работы актуальность проблемы

Общая характеристика работы Актуальность проблемы icon Общая характеристика работы актуальность проблемы

Общая характеристика работы Актуальность проблемы icon Общая характеристика работы. Актуальность проблемы

Общая характеристика работы Актуальность проблемы icon Общая характеристика работы актуальность проблемы

Общая характеристика работы Актуальность проблемы icon Общая характеристика работы актуальность проблемы

Общая характеристика работы Актуальность проблемы icon Общая характеристика работы актуальность проблемы

Общая характеристика работы Актуальность проблемы icon Сазонов андрей Борисович общая характеристика работы актуальность проблемы

Разместите кнопку на своём сайте:
Медицина


База данных защищена авторским правом ©MedZnate 2000-2016
allo, dekanat, ansya, kenam
обратиться к администрации | правообладателям | пользователям
Документы