«клинико-экспериментальное исследование и дифференцированная терапия геморрагического инсульта» 14. 00. 13 «Нервные болезни»
|
|
Скачать 339.68 Kb.
|
На правах рукописиЩукин Иван Александрович «КЛИНИКО-ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ И ДИФФЕРЕНЦИРОВАННАЯ ТЕРАПИЯ ГЕМОРРАГИЧЕСКОГО ИНСУЛЬТА» 14.00.13 – «Нервные болезни» Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Москва - 2007Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Российский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» ^ Доктор медицинских наук, профессор М.Ю. Мартынов Официальные оппоненты: Доктор медицинских наук, профессор С.А. Румянцева Доктор медицинских наук, профессор М.Ю. Максимова ^ Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф. Владимирского. Защита состоится «29» мая 2007 года в 14.00 часов на заседании диссертационного совета К 208.072.01 при Российском государственном медицинском университете (117997, г. Москва, ул. Островитянова, д.1). С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Российского государственного медицинского университета по адресу 117 997, г. Москва, ул. Островитянова, д.1 Автореферат разослан «19» апреля 2007 года. Учёный секретарь диссертационного совета Кандидат медицинских наук, доцент Л.В. Губский ^ Частота геморрагических инсультов (ГИ) составляет 15-25%, и смертность в течение первого года после заболевания достигает 50-55 % [Е.И. Гусев, В.И. Скворцова, 2001]. В каскаде событий, происходящих после выхода крови из разорвавшегося сосуда, большую роль играет превращение оксигемоглобина в деокси- и метгемоглобин и гемосидерин. Эти процессы активируют перекисное окисление липидов, приводят к гибели нейронов в культуре, способствуют развитию сосудистого спазма, запуску процессов апоптоза [Xi G, 2002]. Кроме этого, определенное значение в патофизиологическом каскаде при ГИ может иметь локальное снижение мозгового кровотока и перифокальная ишемия [Carhuapoma, 2000, Huang, 2002]. Также, в зоне, окружающей гематому, возможно развитие воспалительной реакции [Xi G, 2002]. Существует два подхода к лечению геморрагического инсульта – хирургический и консервативный [А.Н. Коновалов, Ф.А. Сербиненко, 1973, В.В. Крылов 1995, Broderick, 1999]. В последние годы в экспериментальных и клинических исследованиях при геморрагическом инсульте повышенное внимание уделяется изучению эффективности антиоксидантных и хелаторных препаратов. Показана эффективность этамзилата Na (дицинона), обладающего выраженной антиоксидантной активностью [Е.И. Гусев, 1993]. Большое внимание уделяется фактору VIIа, назначение которого обеспечивает локальный гемостаз [Hedner, 1998, Mayer, 2003]. В эксперименте установлено, что применение клометиазола и ганаксолона обеспечивает нейропротективный эффект при ГИ через их способность связываться с GABA рецепторами [Wahlgren, 2000, Nakamura, 2003]. Препаратом, уменьшающим выработку свободных радикалов, высвобождение цитохрома С и активацию каспазы, является тауроурсодеоксихолиевая кислота, введение которой при экспериментальном ГИ способствует более благоприятному течению заболевания [Lyden, 1999, Rodrigues, 2003]. Одним их эффективных природных препаратов, обладающим антиоксидантным и хелаторными свойствами, является отечественный препарат Гистохром, относящийся к хиноидным пигментам, содержащимся в панцирях и иглах морских ежей [Л.В. Богуславская, 1985]. Гистохром сдерживает образование продуктов перекисного окисления липидов, улучшает клинические и биохимические показатели при тромболитической коронарной реперфузии у больных острым инфарктом миокарда [Г.Б. Еляков, 1999]. Гистохром применяется при лечении заболеваний, связанных с кровоизлияниями в стекловидное тело и сетчатку. Его введение, особенно на ранних стадиях кровоизлияния, способствует более быстрому разжижению и разрыхлению сгустка крови [Е.А. Егоров, 1999, М.Р. Гусева, 2003]. Таким образом, исследования последних лет показывают, что при геморрагическом инсульте актуальным является дальнейшее изучение патофизиологических механизмов повреждения головного мозга и разработка новых методов дифференцированной консервативной терапии. ^ В экспериментальных и в клинических условиях изучить патофизиологические механизмы повреждения головного мозга при геморрагическом инсульте и разработать способы их дифференцированной коррекции. ^ 1. Изучить динамику перифокального отёка, состояние микроциркуляторного русла, выраженность перифокальной ишемии и воспалительной реакции при экспериментальном геморрагическом инсульте. 2. Изучить влияние препарата Гистохром на динамику перифокального отёка, состояние микроциркуляторного русла, выраженность перифокальной ишемии и воспалительной реакции при экспериментальном геморрагическом инсульте. 3. У больных с геморрагическим инсультом на разных временных этапах заболевания уточнить значение сочетанного анализа шкалы ком Глазго, Скандинавской шкалы инсульта, объема гематомы, отека и внутрижелудочкового кровоизлияния, выраженности смещения срединных структур головного мозга для прогнозирования исхода заболевания и степени функционального восстановления по шкале Бартель. 4. У больных с геморрагическим инсультом изучить состояние спонтанной и индуцированной на адреналин агрегации тромбоцитов, размеров агрегатов и скорости агрегации, а также уровень фибриногена. 5. У больных с геморрагическим инсультом изучить влияние препарата Гистохром на выраженность и динамику неврологических нарушений, оцениваемую по шкале ком Глазго и по Скандинавской шкале инсульта, на степень функционального восстановления по шкале Бартель и на показатели реологических свойств крови и сопоставить эти результаты с результатами, полученными в контрольной группе. ^ Впервые в нашей стране проведено моделирование геморрагического инсульта у лабораторных животных с последующей оценкой неврологических и поведенческих нарушений, проведением высокопольного МРТ и гистологического исследования на разных сроках экспериментального геморрагического инсульта. Показано, что при экспериментальном геморрагическом инсульте происходит ряд последовательных патофизиологических изменений, включающих развитие в перифокальной области гематомы отёка, микроциркуляторных нарушений, ишемии и воспалительной реакции. Впервые исследовано влияние антиоксидантного и хелаторного препарата Гистохром на течение экспериментального геморрагического инсульта и показано его положительное действие на регресс неврологических и поведенческих нарушений, на динамику перифокального отёка головного мозга, нарушений микроциркуляции, выраженность ишемических изменений и воспалительной реакции (по данным высокопольного МРТ и гистологического исследования). Показана важность сочетанной оценки в динамике таких клинических и нейровизуализационных параметров, как сумма баллов по шкале ком Глазго и по Скандинавской шкале инсульта, объёма гематомы, отека и внутрижелудочкового кровоизлияния и выраженности смещения срединных структур головного мозга для прогнозирования исхода заболевания и степени функционального восстановления. У больных с геморрагическим инсультом изучены спонтанная и индуцированная на адреналин агрегация тромбоцитов, скорость агрегации, размер тромбоцитарных агрегатов и уровень фибриногена. Установлено, что при геморрагическом инсульте имеются выраженные нарушения тромбоцитарного звена гемостаза: у большинства (≈⅔) больных отмечается повышение спонтанной и индуцированной агрегации тромбоцитов на адреналин, скорости агрегации и увеличения размеров тромбоцитарных агрегатов и уровня фибриногена. Впервые изучено влияние препарата Гистохром на течение геморрагического инсульта в клинических условиях и показано, что его назначение способствует более быстрому регрессу неврологической, в первую очередь общемозговой и менингеальной, симптоматики. Выявлено, что Гистохром снижает спонтанную и индуцированную на адреналин агрегацию тромбоцитов, размеры тромбоцитарных агрегатов и скорость агрегации, уровень фибриногена. ^ Моделирование геморрагического инсульта у лабораторных животных позволяет изучать различные этапы патофизиологического каскада при этом заболевании, а также эффективность и безопасность назначения лекарственных препаратов. У больных с геморрагическим инсультом сочетанный анализ в динамике тяжести состояния по шкале ком Глазго, выраженности неврологических симптомов по Скандинавской шкале инсульта, объёма гематомы и внутрижелудочкового кровоизлияния и выраженности смещения срединных структур головного мозга позволяет прогнозировать исход заболевания и степень функционального восстановления и, соответственно, оптимизировать терапию и реабилитационные мероприятия. Лечение больных с геморрагическим инсультом должно включать назначение антиоксидантных и хелаторных препаратов, так как препараты этих групп, влияя на определенные этапы патофизиологического каскада, способствуют более быстрому регрессу общемозговой, менингеальной и очаговой неврологической симптоматики. Изучение спонтанной и индуцированной агрегации у больных с геморрагическим инсультом выявило выраженные нарушения тромбоцитарного звена гемостаза, в связи с чем при развитии геморрагического инсульта необходимо в динамике исследовать систему тромбоцитарного гемостаза и назначать препараты, влияющие на реологические свойства крови. ^
^ Основные положения диссертации представлены и обсуждены на совместной научно-практической конференции сотрудников кафедры неврологии и нейрохирургии лечебного факультета, лаборатории по изучению нарушений мозгового кровообращения Российского государственного университета, 12 и 13 неврологических отделений и 10 отделения реанимации и интенсивной терапии ГКБ № 1 им. Н.И. Пирогова от 20 июня 2006 года. Полученные данные внедрены в работу 12 и 13 неврологических отделений и 10 отделения реанимации и интенсивной терапии ГКБ № 1. Публикации. По теме диссертации опубликовано 5 печатных работ. ^ Диссертация изложена на 161 страницах машинописи, включает 5 глав: обзор литературы, описание материалов и методов, 3 главы, отражающие результаты собственных исследований, заключение, выводы, практические рекомендации и библиографический указатель, содержащий 266 источников (35 отечественных и 231 зарубежных). Диссертация содержит 2 диаграммы, 21 таблицу, 9 рисунков. ^ Экспериментальная часть исследования. Экспериментальная часть работы выполнена на 48 крысах – самцах линии Wistar в возрасте 3-6 месяцев. Все животные были разделены на две группы: основную, получавшую Гистохром, и контрольную. В каждой группе было выделено 8 подгрупп, в зависимости от времени последнего МРТ исследования и вывода животного из эксперимента. Животным моделировался геморрагический инсульт по методике Rosenberg, 1991 г. Общий объём гематомы в пересчёте на клинические условия составлял ≈ 40 - 50 мл, и по локализации они соответствовали кровоизлияниям, которые возникают при разрыве лентикуло-стриарных артерий. Гистохром вводился внутрибрюшинно в дозе 0,7 мг/кг. Первая доза вводилась через 30 минут после создания гематомы, далее с промежутком в 10-12 часов. Контрольной группе внутрибрюшинно вводился 0,9% раствор NaCl в эквивалентной дозе в те же временные интервалы. Всем животным дважды было выполнено МРТ исследование: сразу после создания гематомы и, в зависимости от группы, через 6, 12, 24, 48 и 72 часа, затем 7 суток, 14 суток и 21 сутки. МРТ исследование проведено на томографе для экспериментальных исследований «PharmaScan US 70/16» (Bruker, Германия) с магнитным полем 7,0 Тесла и частотой 300 MHz. Обнаружение Гистохрома в цереброспинальной жидкости (ЦСЖ) проводили методом высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) на хроматографе Agilent Technologies 1100 (Германия) с колонкой ZORBAX Eclipse XDB-C8 (США) при температуре 30º С. До и после операции производилась оценка неврологических изменений по шкале Menzes и поведенческих нарушений - латентного периода задержки животного в светлой камере (тест пассивного избегания). Оценка по шкале Menzes проводилась за сутки до операции и затем после операции через 6, 12, 24, 48 и 72 часа, на 7, 14 и 21 сутки. Латентный период задержки начинал оцениваться через 24 часа после создания гематомы.После последнего МРТ исследования подопытное животное усыплялось хлороформом с последующим введением параформальдегида (4% раствор). Зафиксированный головной мозг разрезался вдоль канала, по которому вводилась кровь. Анализировались образцы ткани из пораженного и здорового полушарий. На срезах толщиной 5 мкм, окрашенных толлуидиновым синим по Нисслю и гемотоксилин-эозином, оценивали структуру гематомы, отек, изменения нейронов и глиальных клеток, нейтрофильную, лимфоцитарную и макрофагальную реакции. Степень выраженности признака оценивалась по балльной шкале («-» - отсутствие признака, «++++» - максимальная степень). ^ Клиническая часть исследования включала 64 пациента, у которых было диагностирован геморрагический инсульт, подтвержденный КТ. У всех больных причиной кровоизлияния была артериальная гипертензия. Тридцать больных составили основную группу, получавшую в составе основной терапии препарат Гистохром, и 34 - контрольную. Неврологическое обследование проводилось на 1, 2, 3, 7, 14, 21 дни заболевания и перед выпиской больного из стационара. Изучение тяжести состояния больных и прогнозирование исхода заболевания проводилось на основании шкалы ком Глазго (ШКГ) на 1 и 3 сутки заболевания. Все пациенты, в зависимости от количества баллов по ШКГ, были разделены на 3 группы: 1 группа – 3-6 баллов, 2 – 7-12 баллов, 3 – 13-15 баллов. Выраженность неврологической симптоматики оценивалась по Скандинавской шкале инсульта (СШИ) 4 раза: на 1, 3, 7 и 30 сутки заболевания. По Скандинавской шкале инсульта все пациенты были разделены на три группы: меньше 34 баллов, 35-44 балла и 45-58 баллов. Степень функционального исхода определялась по шкале Бартель на 30 сутки заболевания. Все пациенты были разделены на две группы: группа с благоприятным исходом (шкала Бартель - 61-100 баллов) и группа с неблагоприятным исходом (шкала Бартель < 60 баллов и летальные исходы). Исследование реологических свойств крови проводилось на агрегометре «Биола» Россия. Изучались спонтанная и индуцированная адреналином агрегация, размер тромбоцитарных агрегатов и скорость агрегации. Определялся также уровень фибриногена (весовой метод Рутберга). Исследование всех вышеуказанных параметров проводилось перед первым введением Гистохрома в основной группе или физиологического раствора в контрольной группе и через один час после окончания введения. Обнаружение Гистохрома в ЦСЖ у больных проводили также как в экспериментальном разделе исследования. Компьютерная томография выполнялась на томографе ”HiSpeed CT/e Dual” фирмы General Electric, США. При проведении КТ толщина среза и шаг томографа составляли 5 - 10 мм. Объём гематомы, объём отёка и внутрижелудочкового кровоизлияния (ВЖК) вычисляли по специальной программе, поставляемой с компьютерным томографом. Также измерялось смещение срединных структур головного мозга на уровне тела III желудочка. Всем больным с геморрагическим инсультом проводилась терапия, включавшая назначение противоотёчных, сосудистых, антибактериальных и симптоматических препаратов. Проводилась коррекция дыхательных, гемодинамических и водно-электролитных нарушений. Кроме этого, в основной группе ежедневно на протяжении 5-ти дней назначался препарат Гистохром. Введение препарата осуществлялось согласно схеме, разработанной Российским научно-производственным кардиологическим комплексом МЗ и СР РФ, по 5,0 мл 1% раствора внутривенно на 100,0 мл физиологического раствора. Первое введение проводилось струйно медленно, последующие – капельно, с частотой 60 капель в минуту. В контрольной группе ежедневно на протяжении 5 дней на фоне основной терапии внутривенно вводился физиологический раствор 0,9% - 100,0 мл. Анализ результатов проводился методом компьютерной обработки с использованием пакета статистических программ STATISTICA 6.0, SPSS 6,1. Динамику объёма гематомы и перифокального отёка рассчитывали при помощи программного обеспечения томографа ParaVision 3.0.1. Сравнение распределения исследуемого признака между группами проводилось с применением таблиц 2×2, 2×n и расчетом χ2, корректированного по Йетсу. Описательная статистика применялась для вычисления среднего значения исследуемых показателей и их среднеквадратичных отклонений. Различия между показателями считались достоверными при вероятности ошибки менее 5%. ^ . Экспериментальная часть. При проведении ВЭЖХ цереброспинальной жидкости, взятой у животных 6 и 12 часовых групп, был обнаружен гистохром. Его идентифицировали по времени удерживания (11,12 минуты), совпадающем со временем удерживания стандартного образца, а также по присутствию на хроматограмме пика со временем удерживания 6,64 минуты, характерного для продукта окисления гистохрома (рисунок 1).  Рисунок 1. ВЭЖХ цереброспинальной жидкости крысы № 2 (1,5 часа после введения второй дозы Гистохрома) При анализе неврологической симптоматики через 6 и 12 часов после развития гематомы у животных обеих групп отмечались одинаково выраженные нарушения: крысы были адинамичны, более чем у 25% из них наблюдалась тенденция к спонтанному вращению в противоположную сторону (4 балла по шкале Menzes). В 50,0% наблюдений в основной группе и в 44,5% наблюдений в контрольной группе отмечалось движение в противоположную очагу сторону при удержании крысы за хвост (3 балла). При осмотре через 24 часа в основной группе отмечено дальнейшее уменьшение симптомов, в то время как у контрольных животных неврологические нарушения были прежними. Сумма баллов в группе с Гистохромом составила 1,61±0,51, а в контрольной - 1,99±0,49 (t=2,29, p=0,003). Аналогичная динамика симптомов отмечена и через 48 часов. При следующем осмотре (через 72 часа) в основной группе симптомы были представлены тонической флексией передней противоположной лапы при подъёме за хвост (1 балл). В контрольной группе неврологические нарушения стали достоверно меньше, чем через 48 часов (t=3,56, p=0,004), однако различия между группами сохранялись (t=3,72, p=0,001). Эти различия продолжали сохраняться и через неделю после заболевания (t=2,8, p=0,013). В дальнейшем, в обеих группах неврологические симптомы продолжали уменьшаться и к 14-м суткам исчезли. Латентный период начинали анализировать через 24 часа после заболевания, и задержка у животных контрольной группы в этой временной точке составила более 1 минуты (69±8 сек), в то время как в группе с Гистохромом задержка была меньше - 61±6 сек (t=3,51, p=0,001). При обследовании через 48 часов после операции в обеих группах выявлено уменьшение латентного периода по сравнению с осмотром через 24 часа (р<0,007), однако различия между группами сохранялись (t=2,46, p=0,02). Через 72 часа у животных основной и контрольной групп отмечено дальнейшее укорочение латентного периода (р<0,015), при этом различия между группами исчезли. К 7 и 14 суткам латентный период существенно сократился, приблизившись к норме. При проведении МРТ и морфологического исследования в первые часы после кровоизлияния в узкой зоне (0,2-0,5 мм), окружающей гематому, выявлялся околоклеточный и периваскулярный отек (рисунок 2). Через 12-24 часа явления отека продолжали нарастать, распространяясь на расстояние до 1-2 мм от геморрагического очага. Отек мозга сопровождался рядом последовательных морфологических изменений со стороны сосудистой стенки и микроциркуляторного русла (таблица 1). Первоначально отмечался спазм артериол с эффектом запустевших сосудов. На 2-3 дни после кровоизлияния это состояние сменялось паретическим расширением капилляров, артериол и венул. В просвете сосудов в этот период выявлялись скопления форменных элементов крови, а перикапиллярные пространства были расширены. В областях, перифокальных от кровоизлияния, наблюдались реактивные изменения эндотелия и экссудация жидкой части крови через некротизированные стенки сосуда. На этой стадии часто можно было наблюдать краевое стояние лейкоцитов, формирующих под Рисунок 2 МРТ через 6 часов после развития геморрагического инсульта.  эндотелием длинные ряды. Расширенные периваскулярные пространства, заполненные плазмой, свидетельствовали о значительно повышенной проницаемости сосудистой стенки. Вследствие повышенной проницаемости стенок сосудов в окружающих их пространствах часто наблюдались вторичные диапедезные кровоизлияния. Одновременно с отеком с первых часов заболевания обнаруживались дистрофические изменения нейронов и глиальных клеток (таблица 1), достигавшие максимального значения на узких участках, окружавших геморрагический очаг. В этих областях наблюдались зоны обширного Таблица 1. Динамика морфологических изменений в головном мозге крыс.
Где: 1 – основная группа, 2 – контрольная группа аутолиза, представленные бесструктурной, слабо-базофильной тканью, содержащей лишь единичные глиальные элементы. Кроме этих изменений, в областях, расположенных перифокально от гематомы, выявлялось значительное количество нейронов с признаками ишемического повреждения - пикноз и вакуолизация цитоплазмы. В отдельных случаях ишемические изменения наблюдались на значительном удалении от кровоизлияния - в коре, гиппокампе, структурах среднего мозга. Эти изменения, однако, носили временный характер и не приводили к гибели клеток. В астроцитах и олигодендроцитах в течение первых трех суток обнаруживались явления дегенеративного характера, а, начиная с 7 дня, в глиальных клетках активизировались процессы пролиферации (таблица 1). Впоследствии восстановительные процессы с участием глиальных клеток приводили к формированию капсулы вокруг очага кровоизлияния. С момента кровоизлияния в периферических участках гематомы формировались очаговые скопления лейкоцитов с преобладанием среди них сегментоядерных клеток (таблица 1). К 48-72 часам нейтрофильная инфильтрация достигала максимальной степени выраженности. Очаговые скопления нейтрофилов располагались в виде ограничительного вала по краю гематомы и были наиболее выражены в ишемизированных областях. Лимфоцитарная инфильтрация начинала развиваться через 3-4 дня после кровоизлияния и достигала максимальных значений к 7-10 дням. При анализе влияния Гистохрома на выраженность отека при геморрагическом инсульте отмечена разная динамика его изменения между группами (p=0,049). После 48 часов перифокальный отек более быстро (р=0,0021 для тенденции) уменьшался в основной группе и практически полностью исчезал к 7 суткам. У животных, получавших Гистохром, были более ярко выражены признаки воспалительной реакции с развитием нейтрофильной инфильтрации (таблица 1). В тоже время, ее выраженность не достигала той степени интенсивности, которая отмечалась в контрольной группе. В этот же период времени аналогичные изменения отмечались со стороны микроциркуляторного русла (таблица 1). Затем, начиная с 24-48 часов и вплоть до конца наблюдения, на фоне более активных восстановительных процессов заметно быстрее протекали явления стабилизации микроциркуляторных нарушений, и уменьшение выраженности изменений со стороны артериол значительно опережало контрольную группу (таблица 1). Это сопровождалось менее выраженным повреждением нейрональных и глиальных элементов, ускорением процессов организации очага, особенно со 2-го дня заболевания (таблица 1). Таким образом, экспериментальное исследование показало, что геморрагический инсульт - это сложный каскад патофизиологических реакций с определённой временной последовательностью, включающий развитие отека, нарушений микроциркуляции, ишемических и дегенеративных изменений нейронов и глии и воспалительной реакции. Гистохром проникает через ГЭБ и обнаруживается в ЦСЖ уже через 1,5 часа после внутрибрюшинного введения. По данным МРТ и гистологического исследования введение Гистохрома сопровождается более быстрым уменьшением перифокального отёка и нарушений микроциркуляции, меньшим повреждением нейронов и глиальных элементов, что проявляется опережающим по сравнению с контрольной группой уменьшением очаговых симптомов и поведенческих нарушений. ^ Среди обследованных мужчин было 36 (56,2%), женщин - 28 (43,8%). Средний возраст составил 60,1±10,3 лет (женщины - 58,9±11,1, мужчины - 61,1±9,7). В основной группе средний возраст был 58,1±11,6 лет (мужчины - 57,4±9,4, женщины - 60,3±10,7). В контрольной группе - 61,7±8,9 лет (мужчины - 61,7±11,1, женщины - 59,8±10,7). Среди всех обследованных превалировали наблюдения с полушарной локализацией кровоизлияний – 96,9%. В правом полушарии ГИ локализовался в 40,6% случаев (26 больных), в левом – в 54,5% (35 наблюдений), в одном случае гематомы были в обоих полушариях. Прорыв крови в желудочки мозга отмечался в 42,2% наблюдений (27 больных). Локализация гематом между группами не различалась. Ранее было показано, что важным фактором, позволяющим достоверно прогнозировать исход мозгового инсульта, является тяжесть состояния больного, оцененная в первые сутки заболевания по шкале ком Глазго [Flemming, 1999, Phan, 2000]. В настоящем исследовании установлено, что оценка тяжести состояния по шкале ком Глазго в более поздние сроки заболевания также является важной для прогнозирования исхода заболевания и степени инвалидизации. Различия между группами с удовлетворительным и неудовлетворительным восстановлением по шкале Бартель, оцененные по шкале ком Глазго на 3 сутки заболевания, были достоверны (р=0,000). Кроме этого, в выполненном исследовании также показана важность оценки выраженности неврологических симптомов по Скандинавской шкале инсульта на протяжении всей 1-ой недели заболевания. В основной и контрольной группах установлена обратная корреляция между суммой баллов по СШИ на 1, 3 и 7 сутки болезни и степенью инвалидизации по шкале Бартель (r>0,83, р<0,001). При анализе нейровизуализационных данных установлено, что наиболее значимыми факторами, влияющими на исход заболевания, были объём гематомы, перифокального отёка и внутрижелудочкового кровоизлияния (ВЖК), а также выраженность смещения срединных структур головного мозга (таблица 2). В основной и контрольной группах отмечена высокая достоверность различий в объемах кровоизлияний между больными с хорошим и с неудовлетворительным восстановлением (р=0,000). В основной группе у больных с хорошим восстановлением объём гематомы составлял 16,7±12,8 см³, а у пациентов с выраженной инвалидизацией - 40,5±14,1 см³. Объем гематомы в обеих группах был прямо связан с вероятностью неблагоприятного исхода заболевания (r>0,81, p=0,000), а также с суммой баллов по ШКГ в 1 и 3 сутки (r>0,75, р<0,000) и по СШИ в 1, 3, 7 и 30 сутки заболевания (r>0,83, р<0,001). Таблица 2 Факторы, влияющие на исход заболевания.
Объём перифокального отёка также прямо коррелировал с тяжестью состояния по шкале ком Глазго на 1 и 3 сутки заболевания (r>0,49, р<0,01) и с выраженностью неврологической симптоматики по СШИ в 1, 3 и 7 сутки (r>0,53, р<0,01). Также установлена связь между объемом отека и степенью инвалидизации по шкале Бартель (r=0,54, р<0,01). Важным прогностическим фактором было смещение срединных структур головного мозга. В основной группе смещение срединных структур у пациентов с неудовлетворительным восстановлением отмечено в 10 наблюдениях, а у пациентов с хорошим восстановлением - в 3 наблюдениях (χ2=13,1, р=0,000). Аналогичные результаты получены в контрольной группе: 12 и 4 пациента соответственно (χ2=11,76, р=0,000). Кроме того, в обеих группах у больных с неудовлетворительным восстановлением достоверно чаще наблюдался прорыв крови в желудочки мозга (χ2>6,99, р<0,004). Объём внутрижелудочкового кровоизлияния был важным прогностическим фактором. В обеих группах отмечена высокая достоверность различий (р<0,003) в объемах ВЖК между больными с хорошим и с неудовлетворительным восстановлением (таблица 2). Выявлена прямая корреляция между объёмом ВЖК и степенью инвалидизации по шкале Бартель (r=0,65, р=0,000). В обеих группах установлена прямая корреляция между объёмом ВЖК и тяжестью состояния по ШКГ на 1 и 3 сутки заболевания (r>0,62, р=0,000). Кроме того, у больных с большими по объёму ВЖК выявлена корреляция с суммой баллов по СШИ на 1, 3, 7 и 30 сутки (r>0,46, р=0,000). При анализе летальных исходов было отмечено, что все умершие больные поступили в крайне тяжелом состоянии. Объем гематом составлял 35-65 см3, объём отёка достигал 80 см³. У всех отмечался прорыв крови в желудочки мозга и объём ВЖК достигал 30 см³. Сумма баллов по шкале ком Глазго была меньше 8. Аналогичные результаты были получены Broderick J.P., 1993: летальность в группе пациентов с объемом гематомы больше 60 мл в сочетании с суммой баллов по шкале ком Глазго меньше 8 достигала 91%. При исследовании реологических свойств крови у больных обеих групп отмечены разнонаправленные изменения спонтанной и индуцированной на адреналин агрегации тромбоцитов, скорости агрегации и размеров агрегатов (таблица 3). Спонтанная агрегация превышала нормативные значения у 12,8% больных, а значения индуцированной агрегации на адреналин были повышены у 51,6% пациентов и снижены у 8,2% обследованных. Наиболее значительные изменения отмечались в подгруппе больных, поступавших в крайне тяжелом состоянии (спонтанная агрегация - 0,32±0,27, индуцированная агрегация - 67,08±28,92, скорость агрегации - 68,85±31,17, размер агрегатов - 8,7±1,7). У больных этой подгруппы интенсивность агрегации тромбоцитов на адреналин коррелировала с объемом отёка и ВЖК (r>0,22, р<0,081). Также отмечена корреляция между выраженностью неврологических симптомов по СШИ на 1 и 3 сутки заболевания и индуцированной агрегацией тромбоцитов (r>0,26, р<0,03). Таблица 3 Показатели агрегации тромбоцитов и уровень фибриногена у больных с геморрагическим инсультом
Таким образом, для прогнозирования исхода геморрагического инсульта и степени функциональной инвалидизации по шкале Бартель целесообразно сочетано анализировать тяжесть состояния больных по шкале ком Глазго не только на 1, но и на 3 сутки заболевания и выраженность неврологических симптомов по Скандинавской шкале инсульта на 1, 3 и 7 сутки заболевания. Изучение реологических свойств крови показывает, что при геморрагическом инсульте более чем у ½ больных отмечается активация тромбоцитарного звена гемостаза с повышением индуцированной на адреналин агрегации тромбоцитов, скорости агрегации и размеров тромбоцитарных агрегатов, в то время как спонтанная агрегация в большинстве наблюдений остается в пределах нормы. Выраженность нарушений агрегации в определенной степени связана с объемом кровоизлияния и наличием крови в желудочках, а также с тяжестью состояния больного. Все пациенты основной группы получали Гистохром. Во время лечения побочных эффектов не было. Для установления факта проникновения Гистохрома через ГЭБ у одного больного двукратно методом ВЭЖХ было исследовано содержание препарата в ЦСЖ. Гистохром в концентрации 0,0085 и 0,0065 мкг/мл и его метаболиты были обнаружены в обоих образцах. До введения препарата достоверной разницы по данным клинического и нейровизуализационного обследования и состоянию реологических свойств крови между пациентами основной и контрольной группы отмечено не было. На фоне введения Гистохрома отмечалась более быстрая динамика уменьшения неврологических симптомов, оцениваемых по СШИ. Уже к третьим суткам в основной группе этот показатель был достоверно выше - 2,7 баллов, чем в контроле - 0,8 баллов (р=0,000) (рисунок 3). К 7 суткам прирост суммарного клинического балла в основной группе пациентов также был достоверно боль- Р   исунок 3 Рисунок 43 7 30 3 7 30 ше по сравнению с контрольной группой (5,9 и 4,1 баллов, соответственно, р=0,000). Наибольшие различия в динамике прироста суммы баллов по СШИ были у больных, поступивших в тяжелом состоянии (рисунок 4). Это связано с тем, что в основной группе (в подгруппе больных, поступавших в тяжелом состоянии) к 3 и 7 суткам значительно уменьшилось количество больных с общемозговой и менингеальной симптоматикой. У больных в состоянии средней тяжести достоверных различий между группами в динамике прироста суммарного клинического балла не было. Отсутствие различий было связано с тем, что все пациенты поступали в сознании, общемозговая и менингеальная симптоматика была выражена незначительно. Таблица 4 Агрегация тромбоцитов и уровень фибриногена до и после введения Гистохрома.
При изучении влияния Гистохрома на реологические свойства крови установлено, что после однократного внутривенного введения препарата отмечено достоверное снижение спонтанной и индуцированной агрегации тромбоцитов и уровня фибриногена (таблица 4). При анализе с учетом тяжести больных установлено, что в подгруппе больных, поступавших в крайне тяжелом состоянии, после введения Гистохрома отмечено достоверное снижение спонтанной агрегации, индуцированной агрегации тромбоцитов на адреналин и размеров агрегатов. Показатели спонтанной агрегации, количества тромбоцитов и фибриногена достоверно не изменились. У больных в тяжелом состоянии и в состоянии средней тяжести после введения препарата отмечено достоверное снижение спонтанной и индуцированной агрегации тромбоцитов. Кроме этого, в отличие от больных, поступавших в крайне тяжелом состоянии, в этих подгруппах отмечалось уменьшение скорости агрегации. Также, у больных средней тяжести после введения Гистохрома отмечено достоверное снижение уровня фибриногена. Таким образом, клиническая часть исследования показывает, что особенностью течения геморрагического инсульта при назначении Гистохрома является более быстрая по сравнению с контрольной группой динамика уменьшения общемозговых и менингеальных симптомов. Эти различия наиболее выражены у тяжелых больных. Назначение Гистохрома приводит к достоверному снижению спонтанной и индуцированной на адреналин агрегации тромбоцитов, скорости агрегации и размера агрегатов, уровня фибриногена и наиболее выражено у больных, поступающих в состоянии средней тяжести и в тяжелом состоянии. Выводы
^
^
</60> |
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Ваша оценка этого документа будет первой.
Ваша оценка:
Похожие:
База данных защищена авторским правом ©MedZnate 2000-2016
allo, dekanat, ansya, kenam
обратиться к администрации | правообладателям | пользователям
allo, dekanat, ansya, kenam
обратиться к администрации | правообладателям | пользователям