Рассеянный склероз icon

Рассеянный склероз





НазваниеРассеянный склероз
страница1/6
Дата27.03.2013
Размер0.51 Mb.
ТипОбзор
  1   2   3   4   5   6

Рассеянный склероз




Патогенез и терапия с помощью внутривенных иммуноглобулинов


Обзор литературы





СОДЕРЖАНИЕ

Рассеянный склероз

Эпидемиология

3

Гипотезы патогенеза

3

Формы течения заболевания, клинические симптомы и прогноз

7

РС и беременность

9

Ремиелинизация и восстановительные механизмы

9

Терапевтические предпосылки ускорения ремиелинизации и уменьшения прогрессирования заболевания

10

Терапия рассеянного склероза

11

Терапия обострений

11

Профилактические мероприятия и долговременная терапия

12

Использование внутривенных иммуноглобулинов (ВВИГ)

13

Исследования по определению дозировки и долговременная терапия ВВИГ

14

Комбинированная терапия - ВВИГ и иммунодепрессанты

16

ВВИГ и воспалительная активность ЦНС

16

ВВИГ и беременность

17

Выводы

17

Клинические исследования - обзор

19

Основная задача: профилактика обострений, замедление прогрессирования заболевания. Монотерапия внутривенными иммуноглобулинами (ВВИГ)

19

Комбинированная терапия внутривенными иммуноглобулинами (ВВИГ) и кортикостероидами/цитостатиками

20

Основная задача: влияние на воспалительную активность ЦНС. Монотерапия внутривенными иммуноглобулинами (ВВИГ)

21

Основная задача: Профилактика обострений после беременности. Монотерапия ВВИГ

21

ВВИГ-терапия при особых формах рассеянного склероза и острых заболеваниях, подобных РС (ОДЭМ), неврите глазного нерва (НГН)

22

Сокращения

24

Литература

25


^ Рассеянный склероз


Рассеянный склероз (РС) – аутоиммунное заболевание центральной нервной системы (ЦНС). Оно характеризуется случайно распределенными очагами демиелинизации, так называемыми бляшками. Демиелинизация белого вещества является результатом многоочаговой воспалительной реакции и приводит к функциональным неврологическим расстройствам. Течение заболевания и клиническая симптоматика многообразны.

Эпидемиология

Рассеянный склероз относится к наиболее частым неврологическим заболеваниям. В центральной Европе частота новых случаев заболеваний составляет 3-7 человек в год, а частота заболевания - 60-100 человек на 100.000 жителей. В Германии в настоящее время проживает примерно 122.000 больных рассеянным склерозом. Частота заболеваемости составляет здесь 149 на 100.000 жителей.


Первое проявление неврологических симптомов в большинстве случаев наблюдается в возрасте от 20 до 40 лет. Рассеянный склероз у детей или людей в возрасте старше 60 лет возникает довольно редко (1)

^

Гипотезы патогенеза



В патогенезе рассеянного склероза значительную роль играет опосредованно вызванный Т-клетками ответ на миелин ЦНС. Однако специфический антиген, запускающий воспалительный ответ, не известен.


Исходят из того, что активированные Т-клетки взаимодействуют с другими иммунными клетками, такими как нейтрофилы и эозинофильные гранулоциты, моноциты, макрофаги и В-клетки. Возбудителями активации лейкоцитов в периферической крови могут быть вирусные или бактериальные агенты, суперантигены или реактивные продукты обмена веществ.


Взаимодействие иммунных клеток друг с другом происходит посредством контактов клетка-клетка после экспрессии соответствующего поверхностного рецептора и выброса цитокинов. Цитокины и хемокины активируют также эндотелий сосудов и таким образом позволяют прежде всего активированным Т-клеткам и макрофагам мигрировать из крови в нервную ткань. Пассаж гемато-энцефалического барьера поддерживается посредством продуцируемых в нервной ткани астроцитов и клетками микроглии цитокинов и хемокинов.


В ЦНС происходит клональная пролиферация Т-клеток и активация иммунных клеток. К потенциальным антигенам локальной активации Т-клеток относятся ПЛП (протеолипидный протеин), МОГ (миелин-олигодендроцитный-гликопротеин), МАГ (миелин-ассоциированный гликопротеин) и МИП (миелин-исходный протеин).


В результате контакта с антиген представляющими клетками (астроцитами, клетками микроглии, макрофагами, В-клетками) происходит экспрессия молекул адгезии, выброс воспалительных медиаторов и производство антител. (2-6)


В изменениях в ЦНС в значительной степени задействована локальная система комплемента. Отложившиеся на миелиновой оболочке активированные факторы комплемента (C3b) и мембранолитические комплексы (С5-С9) привлекают активированные макрофаги. Следствием этого является выброс протеолитических ферментов и разрушение миелинового слоя.


Мембранолитические комплексы также участвуют в повреждении олигодендроцитов и, тем самым, ухудшают восстановление миелинового слоя (ремиелинизацию). (7-10) Продукты разрушения миелинового слоя (например, МОГ, ПЛП, МИП, MAГ) в свою очередь запускают процесс активации иммунных клеток, локальные каскады комплемента и производство антимиелиновых антител. (11,12)


Вследствие аутокринного регуляторного механизма обратной связи происходит повышенное высвобождение хемокинов и усиленная экспрессия их рецепторов почти на всех локализированных в ЦНС иммуннокомпетентных клетках. (13)


Считают, что в острой фазе заболевания происходит постоянное производство цитокинов, при котором высвобождается больше провоспалительных (например, IL-1, TNFα, IFNγ, LTα), чем противовоспалительных цитокинов (например, TGFβ, IL-6, IL-10) или антагонистов рецепторов цитокинов (IL-1ra). (14-16)

Предполагают, что TNFα играет в случае РС совершенно особую роль. Он индуцирует (частично вместе с IFNγ) синтез других цитокинов, метаболитов арахидоновой кислоты, кислородных радикалов и моноокиси азота (NO). Следствием этого является активация клеток эндотелия и повышение миграции лейкоцитов. Моноокись азота также принимает участие в разрушении олигодендроцитов при опосредованном содействии клеток микроглии. Кроме этого, TNFα поддерживает апоптоз олигодендроцитов и Т-клеток. (6,17)


IFNγ и TNFα вызывают транскрипцию индуцированной синтетазы моноокиси азота (iNOS), являющуюся катализатором синтеза NO в астроцитах, клетках микроглии и макрофагах. Они считаются эффективными медиаторами воспалительной реакции.


Острые воспаления затрагивают не только миелиновую оболочку нервных клеток, но и сами аксоны. При разрушении аксонов происходит накопление иммунореактивного протеина – предшественника амилоида (АПП). Накопление этого протеина служит в качестве гистологического маркера заболевания, так как оно встречается только при нарушении транспорта через мемебрану аксона. Особенно много АПП-положительных аксонов и активированных макрофагов наблюдается в очагах острых поражений и краевых областях активных хронических поражений. (18,19)



Структура и состав бляшек различаются в зависимости от продолжительности и прогрессирования заболевания. Острые поражения на ранних стадиях РС характеризуются концентрацией лимфоцитов и макрофагов вблизи кровеносных сосудов. В этот период наблюдается незначительное количество плазматических клеток, продуцирующих антитела. Миелиновая оболочка частично разрушена и высвобождающийся миелин подвергается фагоцитозу проникающими в эту область макрофагами и клетками микроглии. Аксоны еще не слишком повреждены и количество астроцитов и олигодендроцитов, продуцирующих миелин, находится в норме. Считают, что параллельно с разрушением миелинового слоя запускаются и механизмы регенерации.


Только на поздних стадиях развития процесса происходит значительная потеря олигодендроцитов или же сокращение их клеток-предшественников, из-за чего ремиелинизация замедляется и ограничивается в основном краями бляшек. Типичным для этого момента является повышенная активность лимфоцитов, макрофагов и астроцитов (презентация антигена, выброс цитокинов). Особенно в центральной области бляшек наблюдаются признаки возрастающей необратимой потери аксона и начинающийся склероз. (20,21)


Механизмы, лежащие в основе демиелинизации, и локализация очагов поражения различаются в зависимости от стадии РС. Это проявляется также в иммунопатологическом профиле поражений. (22)


Повышенная воспалительная активность затрагивает также и сами аксоны. Во время воспалительной демиелинизирующей фазы болезни происходит прямая иммунологическая атака уже затронутых процессом разрушения участков аксона высвобожденными в воспаленной ткани цитокинами и хемокинами. К тому же внеклеточное давление на нервную ткань, вызванное воспалительным отеком, приводит дегенерации аксона.


При хроническом прогредиентном течении болезни без значительной воспалительной активности недостаток или отсутствие ремиелинизации ведет к разрушению аксонов нервной ткани. Нейротрофные сигналы, миелин-продуцирующих клеток, необходимые для сохранения аксона, часто отсутствуют (19)


Роль аутоантител в течении РС до настоящего времени выяснена не полностью.


О том, что все-таки аутоантитела задействованы в патогенезе, свидетельствует повышенная доля аутореактивных IgG-антител в очагах поражения, отложение IgG на демиелинизированных участках и антитело- опосредованные эффекторные механизмы.(23)


У пациентов с РС количество циркулирующих аутоантител против различных аутоантигенов значительно выше, чем у здоровых людей. Так, помимо антимиелиновых антител наблюдаются также антитела против гладкой мускулатуры. У пациентов с РС наблюдаются антинуклеарные (АНА), антинейтрофильные цитоплазматические (АНЦП) и антитироидные антитела, а также антитела против цитокинов IFNγ, TNF, IL-4 и IL-10. Их значение в механизме патологического процесса , по-видимому, невелико, однако, их появление является отражением происходящего в результате заболевания смещения иммунологического равновесия в сторону развития аутоиммунитета,. (24-26)


^ Формы течения заболевания, клинические симптомы и прогноз


Возникающие в процессе воспаления бляшки наблюдаются вблизи больших вен и могут сливаться, образуя значительные очаги. Преимущественно бывают затронуты зрительные нервы, мозолистое тело, ствол мозга, пирамидный путь, основание IV желудочка и заднего канатика спинного мозга. В зависимости от локализации и масштаба очагов поражений развиваются различные клинические симптомы. (1, 27, 28)


^ Типичными симптомами РС являются зрительные нарушения (неврит глазного нерва), поражение глазодвигательного нерва, двигательные нарушения, выраженные в проявляющихся с различной силой центральных парезах и измененных рефлексах, общий упадок сил и быстрая утомляемость. Позже наблюдаются нарушения чувствительности, такие как потеря чувствительности или формикация в конечностях, пароксизмальные симптомы (атаксия, ложный сустав, невралгия тройничного нерва), автономные симптомы (функциональные расстройства мочевого пузыря и кишечника), психические изменения с эмоциональными и когнитивными нарушениями, а также боли различной локализации и выраженности.


Различают прогредиентное и хроническое течение рассеянного склероза (см. график стр. 8). Почти у 80% пациентов первично наблюдается ремиттирующее течение с обострениями (Р-РС) и у 20% наблюдается первично хроническое протекание заболевания (ПП-РС). (1,29)


Ремиттирующий тип РС характеризуется полной или частичной ремиссией неврологических симптомов, проявляющихся остро или подостро. Интервалы между двумя обострениями различны по величине. У 25-40% пациентов второе обострение начинается в течение первого года заболевания и у 60% в течение 3 лет. Одно обострение длится в большинстве случаев более 24-48 часов.


Возможной причиной обострений является бактериальная или вирусная инфекция, приводящая к циркуляции в крови суперантигенов (например, эндо- и экзотоксинов) и способная вызвать активацию локализированных в ЦНС лимфоцитов, макрофагов, клеток микроглии и астроцитов. (30-32)


При первичном (ПП-РС) или вторично-прогредиентном типе (ВП-РС) заболевания могут наблюдаться фазы без прогрессирования и возможного улучшения. Возможно также наступление обострений с ремиссией или без нее (ПР-РС).


^ В качестве маркера воспалительной активности при прогрессирующем РС в периферической крови и в спинномозговой жидкости (СМЖ) встречаются циркулирующие молекулы адгезии (sE-селектин, sICАM-1 и sVCAM), а также растворимые рецепторы (sTNF-R). Существует корреляция между титрами циркулирующих маркеров активности, степенью инвалидизации и определяемыми с помощью магнитно-резонасной томографии (МРТ) видимыми очагами поражений ЦНС. Это в равной степени действительно как для первично- прогредиентного, так и для вторично-прогредиентного типов заболевания. (33-35)




Для диагностики РС применяют исследования ликвора (определение титра белка в СМЖ), электрофизиологические методы (контроль вызванных потенциалов) и методы, позволяющие получить изображение (МРТ). Диагноз считается клинически достоверным, если наблюдались, по крайней мере, два обострения, которые могут быть объяснены множественными очагами повреждений в ЦНС, или если многоочаговая симптоматика в течение 1 год имела хронически прогрессирующее течение. (1,36)


Для оценки тяжести функциональных расстройств сегодня принят расширенный показатель уровня инвалидизации по Куртцке (показатель EDSS). (37)


В одном клиническом исследовании с помощью MРТ смогли показать, что между уровнем инвалидизации (EDSS) и степенью разрушения аксонов существует корреляция. При этом не отмечено различий в отношении прогредиентного и вторично - прогредиентного типов РС. (38)


Нарастание функциональных нарушений зависит от того, происходит ли после обострения заболевания полное или частичное исчезновение симптомов и насколько болезнь прогрессирует в целом. У 50% пациентов с РС в течение 10 лет происходит переход к хронической вторично-прогрессирующей форме болезни (ВП-РС).


Тяжелый острый тип РС (Марбургский тип), протекающий с быстро прогрессирующим процессом демиелинизации и потерей аксонов часто сопровождается экстенсивным неврологическим дефицитом. Он может привести к смерти пациента в течение одного года.


Почти у 75% пациентов с РС в процесс вторично вовлекается спинной мозг. Степень локальной демиелинизации и потери аксонов коррелирует со степенью атрофии спинного мозга и неврологическим дефицитом или показателем EDSS. (39,40)


Кроме того, существуют некоторые особые формы РС или же протекающие с демиелинизацией заболевания ЦНС, подобные РС, к которым принадлежат энцефалит мостовой и мозжечковый, острый дмиелонизирующий энцефаломиелит (ОДЭМ), нейромиелит зрительного нерва и концентрический склероз.


Болезнь практически не сокращает ожидаемую продолжительность жизни. Треть пациентов в течение длительного промежутка времени (10-15 лет) не имеют инвалидизации, а треть пациентов имеют лишь легкую степень инвалидизации (доброкачественное течение заболевания). Спустя 20 лет после постановки диагноза доля таких пациентов заметно уменьшается. К сожалению, не представляется возможность сделать индивидуальный прогноз в начале заболевания. (1)

  1   2   3   4   5   6

хорошо
  1
Ваша оценка:

Похожие:

Рассеянный склероз iconРассеянный склероз

Рассеянный склероз iconРассеянный склероз — проблема социальная

Рассеянный склероз iconОтчет о заседании Рассеянный склероз и вакцины против гепатита В?

Рассеянный склероз iconНаучно-практическая конференция «рассеянный склероз и другие аутоиммунные заболевания нервной системы»

Рассеянный склероз iconНаучно-практическая конференция «рассеянный склероз и другие аутоиммунные заболевания нервной системы»

Рассеянный склероз iconМетодика исследования зрачков и зрачковых рефлексов. Симптом Аргайла-Робертсона. Рассеянный склероз

Рассеянный склероз iconКомментарии к проекту протокола ведения больных «Рассеянный склероз» от Директора российского отделения

Рассеянный склероз iconРассеянный склероз в Амурской области 35-летнее проспективное исследование (эпидемиология, клиническое
Работа выполнена в гоу впо «Амурская государственная медицинская академия Министерства здравоохранения...
Рассеянный склероз iconКлинический диагноз: Рассеяный склероз цереброспинальная форма

Рассеянный склероз iconАтопический дерматит, рассеянный нейродермит, эндогенная экзема, конституциональная экзема

Разместите кнопку на своём сайте:
Медицина


База данных защищена авторским правом ©MedZnate 2000-2019
обратиться к администрации | правообладателям | пользователям
Документы